1 morbus crohn 2005 hubertus h. nietsch martin-luther universität halle- wittenberg
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1
Morbus Crohn 2005
Hubertus H. NietschMartin-Luther Universität
Halle-Wittenberg
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2
Übersicht
1. Einleitung, Definition der Therapieziele, Kasuistik
2. Therapie des luminalen Crohn3. Medikamentöse Therapie der Fisteln4. Neues Therapiekonzept: Top-down versus
Step-up und Time-bound treatment5. Ausblick auf neue Substanzen6. Ein paar Worte zur Colitis ulzerosa: ACT 1+2
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First Steps
• M. Crohn Diagnose: Anamnese, klinische Untersuchung, Stuhluntersuchung, Labor
• Ausdehnung und Lokalisation– ÖGD, Koloskopie, MR Sellink, Kapselendoskopie etc
• Aktivität: CDAI, Stuhlfrequenz, CRP• Therapieansprechen
– Verwendetes Medikament– Dosierung– Dauer der Behandlung
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4
Gollop JH et al, Gut 1988
Natürlicher Verlauf des Morbus Crohn
Geheilt
~10%
Chronisch
rezidivierend
~75%
Ohne
Remission
~15%
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5
Langzeitverlauf
Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244
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6
Langzeit-Behandlungsstadien
Silverstein MD et al. Gastroenterology 1999;117:49
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Morbus Crohn - Patienten haben eine hohe Krankheitsbelastung
– 70-80% der Patienten benötigen eine Operation 1
– 15-20% gelten aufgrund ihrer Erkrankung innerhalb von 5 Jahren als behindert 2
– Jährliche Mortalitätsrate bei Morbus Crohn = 0,93 – 1,4 % 3,4,5
1 Chang, Current Surgery 20012 Binder, Gut 1985
3 Persson, Gastroenterol 1998; 110: 1339-454 Ekbom, Gastroenterol 1992; 103:954-9605Loftus, Gastroenterol 1998; 114: 1161-68
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8
Gesundheitspolitische AspekteLebensqualität – vor Therapiebeginn
0
2
4
6
8
10
12
15
.4
23
.6
31
.8
40
.0
48
.2
56
.4
64
.6
72
.8
81
.0
89
.2
97
.4
Körperliche Komponente SF-36
% P
atie
nte
n
ACCENT I – Responder (baseline)
US Normalbevölkerung, n= 2474
Feagan B.G. et al. Am J Gastroenterol, 2003; 98: 2232-38
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9
Gesundheitspolitische AspekteBeschäftigungsstatus – MC Patienten*
Feagan B.G. et al. Gastroenterology. 2002;122:A603. Abstract W1292.
Ohne Arbeit
39%
13%
48%
% P
atie
nte
n
Vollzeit Teilzeit
50
40
30
10
20
*Kohorte: ACCENT I – mittelschwer – schwerer MC
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Therapieziele
• das klinische Erscheinungsbild des MC ist heterogen
• die Therapie muss dieser Heterogenität Rechnung tragen
• dies erfordert individuelles Behandlungskonzept
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Therapieziele
• Schnell einsetzende(s) und anhaltende(s) klinisches Ansprechen und Remission
• Verringerung von Langzeitkomplikationen
• Positives Nutzen-Risiko-Verhältnis
• Verringerung der Hospitalisierungen und operativen Eingriffe (u.a. Kosteneinsparung)
• Verbesserung der Lebensqualität (Möglichst wie vor der Erkrankung)
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Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 1
• 2001: Patient 43 Jahre, 63 kg, 174 cm, weiblich
• Anamnese– Symptomatik seit 1993
– ED 1995Koloskopie: Ileitis terminalis
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13
Kasuistik 1
• Anamnese– schwere Rezidive mit massiven blutigen
Stühlen• Hochdosierte Steroidtherapie,
langsame Besserung• Steroidreduktion führte jeweils zu
einer Aktivitätszunahme– Begleitende Therapie mit Budenosid und 5-
ASA ohne wesentlichen Einfluss
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Kasuistik 1
Kasuistik 1
Krankheitsaktivität und Steroiddosis
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Kasuistik 1
• Vorstellung 2001:
– Cushingoide Facies und Steroidakne durch langjährige Steroidtherapie
– Therapie: Steroide (12 – 25 mg/d) Azathioprin seit 05/2001 (2,5 mg/kg)
– Deutliche Entzündungszeichen (Labor, Endoskopie, Radiologie)
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Kasuistik 1
• Vorstellung 2001:
– 8 weiche Stühle pro Tag, Blutbeimengungen
– CDAI-Wert: 280 Punkte
– mäßige – starke abdominelle Beschwerden im Unterbauch
– Beträchtliche Einschränkung der Lebensqualität der berufstätigen Patientin
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Die konventionelle Therapiepyramide
5-ASA
Steroide
AZA
Infliximab
OP
Nicht Evidenz-basiert!
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Therapie des Morbus Crohn:5- ASA
• DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)
– Leicht – mäßig akuter Schub 3-4 g/d– Keinen Stellenwert bei chronisch aktivem MC– Kein Remissionserhalt: Nicht wirksam bei
medikamentös induzierter Remission
• 5-ASA wird in Deutschland dennoch bei schweren Verlaufsformen und zur Erhaltungstherapie sehr häufig verwendet
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0 60 120 180 240 300 360 420
Zeitraum bis zum Rezidiv (days)
0
20
40
60
80
100
% P
atie
nte
n o
hn
e B
ehan
dlu
ng
sver
sag
en
Therapie des Morbus Crohn:5- ASA
Modigliani R et al. Gastroenterology. 1996;110:688
5-ASA (n=65)
Placebo (n=64)
P=0.144
Prednison 1 mg/kg für 3–7 Wochen5-ASA: 4 g zusätzlich nach Remissionsinduktion während Steroidreduktion
Placebo: 19% steroidabhängig5-ASA: 6% steroidabhängig
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20
Therapie des Morbus Crohn:Steroide
•DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)
– leicht – mäßig akuter Schub 30-60 mg/d oder 1 mg/kg/d
– schwerer Schub 60 mg/d
– systemische/topische Steroide sollten nur in der Schubsituation und nicht zur Rezidivprophylaxe eingesetzt werden
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21
Therapie des Morbus Crohn:Steroide
•DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)
– Weiterbehandlung bis zum Wirkungseintritt der remissionserhaltenden Therapie (10 mg/d)
– Fehlende Wirksamkeit in der Remissions-erhaltung
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22
Ergebnisse der Steroidtherapie*
KeinKeinAnsprechenAnsprechen
20%20%
RemissionRemission54%54%
RezidivRezidiv46%46%
VerbesserungVerbesserung57%57%
RezidivRezidiv43%43%
RemissionRemission
48%48%Teilweise Teilweise
VerbesserungVerbesserung
32%32%
Ergebnisse nach 1 Monat
(n=109)
Ergebnisse1 Monat nach
Behandlungsende(n=87)
ErgebnisseZusammenfassung
(n=109)
Steroidabhängig36%
(n=39)
Langanhaltendes Ansprechen nach
Induktion44%
(n=48)
Munkholm P et al. Gut.1994;35:360
Steroidrefraktär20%
(n=22)
*Prednison 1 mg/kg für 1 Monat, anschl. 10-15 mg für 3-5 Monate
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23
Therapie des Morbus Crohn:Steroide
•36% der Patienten sind steroidabhängig und 22% steroidrefraktär nach 1 Jahr1
•Kein Remissionserhalt
•Nebenwirkungen
•Nicht geeignet für eine Langzeittherapie
1 Munkholm P et al. Gut.1994;35:360
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24
Therapie des Morbus Crohn:Steroide
• Nebenwirkungen:
– Cushing Syndrom– Osteoporose – Psychosen– Hüftkopfnekrose– Katarakt – Wachstumsstörungen bei Kindern– Entzugssymptomatik
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25
47%47%
30%30%27%27%
15%15%17%17%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
Vollmondgesicht
AkneInfektion
Ekchymosen
Hypertonie
Hirsutismus
Petechien
Striae
47%
30%27%
17% 15%
7% 6% 6%
Singleton et al. Gastroenterology 1979; 870-882.
P < 0.05
Nebenwirkungen: Prednison (17 Wochen)
Therapie des Morbus Crohn:Steroide
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26
Budesonide zur Therapie des aktiven M. Crohn
• Besser als Plazebo (2 Studien) NNT=4• Besser als 5-ASA (1 Studie) NNT=4• Nebenwirkungen geringer als mit konventionellen
Steroiden NNH=5• Kein Remissionserhalt außer in Steroid- abhängigen
Patienten• Geringerer Knochenabbau im Vergleich zu Prednison
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27
Therapie des Morbus Crohn:Azathioprin, 6-MP
•DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41)
– chronisch aktiver MC AZA: 2,5 mg/kg KG6-MP: 1,5 mg/kg KGeinschleichende Gabe langfristige Therapie (mindestens 4
Jahre)
– schwere Schübe ( > 2 / Jahr) als begleitende Therapie zu Steroiden
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Therapie des Morbus Crohn:Azathioprin Monitoring
•während der ersten 8 Wochen– 1x wöchentlich Gesamtblutbild
•danach – 1x monatlich Gesamtblutbild
•bei Patienten mit Leberfunktionsstörung– regelmäßige Leberfunktionskontrolle
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Therapie des Morbus Crohn:Azathioprin, 6-MP
•Steroideinsparung/-elimination möglich
•Wirkeintritt nach ca. 3 Monaten
•engmaschiges Monitoring
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Remissionsinduktion durch AZA und 6-MP bei Morbus Crohn
Pearson DC et al. Ann Intern Med. 1995;122:132-142
TherapiePlacebo
odds ratioStudie Jahr n Dosis (mg/kg/Tag)
Rhodes 1971 12 AZA 4,0/2,0
Klein 1974 26 AZA 3,0
Candy Part 1 1994 63 AZA 2,5
NCCDS 1979 136 AZA 2,5Group 1/Phase 1
Ewe 1993 42 AZA 2,5
Present 1980 72 6-MP 1,5
Willoughby 1971 12 AZA 4,0Group 1zusammengefasste odds ratio 3.67
0,10,2 0,5 1 2 5 10 100
Steroid sparender Effekt NNT=3
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31
Erhalt der steroidinduzierten Remission durch Azathioprin bei Morbus Crohn
100
0
20
40
60
80
0 1 3 5 7 9 11 13 15
Studiendauer (Monate)
Azathioprin
Placebo
% R
emis
sio
n
Candy S. et al. Gut 1995, 37:674-8
• 63 Patienten mit aktiver Erkrankung
• Prednison Ausschleichung (1 mg/kg–0/12 Wochen)
• Randomisierung 2.5 mg/kg AZA vs Placebo
• Remissionraten: 42% AZA vs 7% Placebo (0.001)
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32
Feagan B et al. N Engl J Med 2000;342:1627-32.
MTX
n = 40
Placebo n = 36
P = 0.04
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Weeks
% R
emis
sio
nErhalt der MTX-induzierten Remission
• Remission nach 16-24 Wochen MTX (25 mg/ Woche i.m.)
• Randomisierung (MTX vs Placebo)
• Auswertung des Rückfall-Risikos
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33
Therapie des Morbus Crohn:Methotrexat
– kein Stellenwert zur Initialtherapie des akuten Schubs
– keine Zulassung für Behandlung des MC
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34
Methotrexat Nebenwirkungen
• Störung der Blutbildung • Schädigung der intestinalen Mukosa• teratogene Schäden• Nierenschäden• Lungenerkrankungen• Leberschäden• Blasenentzündung • Stoffwechselstörungen
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35
Methotrexat Vorsichtsmaßnahmen
• Blutbild• Leberenzyme• Bilirubin• Serumalbumin• Nierenfunktionsproben• Hepatitis-Serologie• obligate Kontrazeption (auch für Männer)• ggf. Tuberkulose-Ausschluss• ggf. Thorax-Röntgen
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36
Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 1Fortsetzung• Vorstellung 2001:
– 8 weiche Stühle pro Tag, Blutbeimengungen
– CDAI-Wert: 280 Punkte
– mäßige – starke abdominelle Beschwerden im Unterbauch
– Beträchtliche Einschränkung der Lebensqualität der berufstätigen Patientin
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37
Kasuistik 1 - Fortsetzung
• September 2001 Therapie mit Infliximab:– 5 mg/kg KG Infliximab
• Oktober 2001: Klinische Remission– abdominelle Beschwerden verschwanden
völlig– Stuhlfrequenz 1-2/d ohne Blutbeimengung– Gewichtszunahme: 3 kg / 6 Wochen– Sonographie: normaler Darmbefund– Labor: ohne Befund– CDAI-Wert: 110 Punkte
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38
Kasuistik 1 - Fortsetzung
• Woche 13, Dezember 2001:– Erhöhung der Stuhlfrequenz– Zunahme der abdominellen Beschwerden
• Seit Dezember 2001:– regelmäßige Infliximab-Infusionen, 5 mg/kg – CDAI maximal 80 Punkte– Steroide vollständig abgesetzt– Comedikation mit AZA– Mukosaheilung– Laborkontrolle: stabile Blutwerte bei
negativen Entzündungsparametern
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Therapie des Morbus Crohn:Anti-TNF Therapie mit InfliximabEinsatz von Infliximab:
• Behandlung eines schwergradigen, aktiven MC bei Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Kortikosteroid und einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder medizinische Gegenanzeige für solche Therapien haben.
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40
Proinflammatorische Zytokinebei Morbus Crohn
Sands BE. Inflammatory Bowel Diseases. 1997; 3:95-113
Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350
Entzündung und Entzündung und Gewebszerstörung Gewebszerstörung der intestinalen der intestinalen SubmucosaSubmucosa
IL-8IL-8
B-ZelleB-Zelle
Plasma-ZellePlasma-Zelle
Humorale Humorale Immun-Immun-antwortantwort
IL-6IL-6
GM-CSFGM-CSF
Leukotriene, Leukotriene, Superoxide, Superoxide, Stickoxide und Stickoxide und ProstaglandineProstaglandine
Akivierung Akivierung von T-Zellenvon T-Zellen
IL-1IL-1
Antigen-Antigen-präsentierende präsentierende ZelleZelle
AntigenAntigen
Adhäsion der Adhäsion der Entzündungs-Entzündungs-zellenzellen
TNFTNF
![Page 41: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/41.jpg)
Chronische Entzündung: Ungleichgewicht zwischen den Mediatoren
IL-10
entzündungsförderndentzündungshemmend
IL-8IL-12 IL-4/IL-13
IL-1RaTGF
IFN
IL-1TNF
![Page 42: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/42.jpg)
42
Schlüsselfunktionen von TNF
Makrophagen
Endothel
Fibroblasten
Epithel
TNFAdhäsionsmoleküle
Zunahme der Entzündung
Akutphase-Reaktion
Metalloproteinase-Synthese Kollagen-Produktion
Ionentransport, Permeabilität
Zunahme der Zellinfiltration
CRP-Anstieg im Serum
Gewebsumbau
gestörte Schranken-
funktion
Monozyten
EntzündungsförderndeZytokine, Chemokine
Dendritische Z.
Differenzierung
Migration in lymphat. Org.
Zunahme der
dendrit. Z.
Zunahme der Antigen-
präsentation
![Page 43: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/43.jpg)
43
Aufbau von Infliximab
• monoklonaler chimärer IgG1-Antikörper
• bindet mit hoher Affinität und Spezifität an TNF
Knight JM, et al. Molecular Immunology. 1993; 16:1443-53
Humane konstante Regionen
Murine variable Regionen(Bindung an TNF)
![Page 44: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/44.jpg)
44
Makrophage oder aktivierte T-Zelle
TNF
Zielzelle
TNF Rezeptor
Signalinduktion
Wirkung von TNF
![Page 45: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/45.jpg)
45
Neutralisation von membranständigem
und löslichem TNF durch Infliximab
Makrophage oder aktivierte T-Zelle
Zielzelle
TNF Rezeptor
TNF
Infliximab
![Page 46: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/46.jpg)
46
Therapie des Morbus Crohn:Anti-TNF Therapie mit Infliximab
Einmalgabe Infliximab 5 mg/kg KG, Woche 41:• 81% Klinisches Ansprechen• 48% Remission
Infliximab Therapie über 1 Jahr2: • 63% Klinisches Ansprechen• 41% Remission
1 Targan et al., NEJM 1997, 337:1029-10352 Rutgeerts et al, Gastroenterology 2004; 126: 402-13
![Page 47: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/47.jpg)
47
ACCENT I - Studiendesign
* ab Woche 14 war eine Bedarfsbehandlung in einer höheren Dosierung (plus 5 mg/kg) erlaubt, wenn bis Woche 14 ein klinisches Ansprechen vorlag.
Alle Patienten, n = 573
Remicade® 5mg/kg
Responder zu Woche 2 n = 335 (58 %)
Non-Responder zu Woche 2 n = 238 (42 %)
Einmalgabe Placebo
n = 188
3 malige Induktionsdosis5 mg/kg
n = 1925 mg/kg
n = 193
Behandlung* bei Bedarf
Behandlung* bei Bedarf
10 mg/kg
Behandlung* bei Bedarf
EvaluationEvaluation
Infusion
Woche 0
Woche 2
Woche 6
Woche 14*
Woche 22
Woche 30
Woche 38
Woche 46
Woche 54
![Page 48: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/48.jpg)
48
Klinisches Ansprechen zu Woche 54Einmalgabe vs. Erhaltungstherapie
16,4%
38,8%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Einmalgabe/Placebo Infliximab 5mg/kg q 8 wks
% P
atie
nte
n m
it k
lin
isch
em A
nsp
rech
en
N = 110 N = 113
p < 0.001
Responder zu Woche 2
Klin. Ansprechen:
CDAI Reduktion um min. 70 Punkte und 25% im Vergleich zum Einschlussbefund
![Page 49: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/49.jpg)
49
Remission zu Woche 54Einmalgabe vs. Erhaltungstherapie
13,6%
28,3%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Einmalgabe/Placebo Infliximab 5mg/kg q 8 wks
% P
atie
nte
n i
n k
lin
isc
her
Rem
issi
on
(C
DA
I <
150
)
n = 110 n = 113
P = 0.007
Responder zu Woche 2
![Page 50: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/50.jpg)
50
Einmalgabe bzw Behandlung bei Bedarf (n=89)Infliximab 5 mg/kg q 8 Wks bzw. Behandlung bei Bedarf (n=95)Infliximab 10 mg/kg q 8 Wks bzw. Behandlung bei Bedarf (n=95)
0
5
10
15
20
0 6 10 14 22 30 38 46 54
Wochen
Med
ian
e S
tero
idd
osi
s
2 4
Reduktion der täglichen Steroiddosis
Patienten, die mit Steroiden bei Studieneinschluss behandelt wurden
![Page 51: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/51.jpg)
51
Lebensqualität ACCENT I zu Woche 54
22,18,90
5
10
15
20
25
Einmalgabe/Placebo Infliximab 5 mg/kg
Än
der
un
g z
ur
Bas
elin
e
n=108 n=111
Responder zu Woche 2
p < 0,05
Feagan B.G. et al. Am J Gastroenterol, 2003; 98: 2232-38
![Page 52: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/52.jpg)
52
Regelmäßige Infliximab-Infusionen verringern Hospitalisierungen
Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413
23
38
Ho
spit
alis
ieru
ng
en /
100
Pat
ien
ten
Episodische Therapie
n = 188
Regelmäßige Therapie 5 mg/kg
n = 193
50
40
30
10
20
Kohorte: ACCENT I
p = 0,047
![Page 53: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/53.jpg)
53
Regelmäßige Infliximab-Infusionen verringern MC-bedingte Operationen
Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413
2,6 %
7,4 %
Pat
ien
ten
mit
Op
erat
ion
en
Episodische Therapie
14 / 188
Regelmäßige Therapie 5 mg/kg
5 / 193
8
6
2
4
Kohorte: ACCENT I
p = 0,04
![Page 54: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/54.jpg)
54
ACCENT I Mukosaheilung
Endoskopie vor der Therapie
3. Mai 2002 3. Mai 2002
![Page 55: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/55.jpg)
55
Mit freundlicher Genehmigung von P. Rutgeerts
ACCENT I MukosaheilungMukosaheilung
Endoskopie nach 7 Wochen
21. Juni 2002 21. Juni 2002
![Page 56: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/56.jpg)
56
ACCENT I Mukosaheilung nach 1 Jahr
Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413
![Page 57: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/57.jpg)
57
Hospitalisierung, Intensivstation und Operationen in Relation zur Mukosaheilung
0
50
100
150
200Hospitalisierungen/100 Patienten
Intensivstat. Tage/ 100 Patienten
Operationen / 100 Patienten
Keine
Mukosaheilung
(n=74)
Mukosaheilung
bei 1 Visite*
Mukosaheilung
an beiden Visiten*
(n=16) (n=9)
*ACCENT I Woche 10, 54
186
468 25 31 0 0 00
![Page 58: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/58.jpg)
58
Anti-TNF Therapie mit Infliximab
Mukosaheilung
• Verhindert bzw. verringert intraluminale Narbenbildung
• Mindert transmurale Entzündungsreaktion
• Mindert Rezidivrisiko
• Mindert Hospitalisierungen und chirurgische Eingriffe
![Page 59: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/59.jpg)
59
ACCENT I Fazit
• 30% 1-Jahres Remission unter IFX Erhaltungstherapie• 25% in Remission ohne GCS• Mukosaheilung in 29% nach 10 Wochen und 44%
nach 1 Jahr• Erhaltungstherapie effektiver als episodische
Behandlung• Reduzierung der Hospitalisierungen und OPs• Verbesserung der Lebensqualität
![Page 60: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/60.jpg)
60
![Page 61: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/61.jpg)
61
Therapie des Morbus Crohn mit Fistelbildung:• DGVS – Leitlinie (Dez. 2001; Z Gastroenterol 2003; 41)
– Interdisziplinäre Betreuung– Perianale Fisteln:
Metronidazol (20 mg/kg)nur unkontrollierte Studienproblematisch bei Dauerbehandlung
Ciprofloxacin (1,5 – 2 g / d)Studien mit geringen Patientenzahlen
Azathioprin, 6-MPInfliximab
![Page 62: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/62.jpg)
62
Azathioprin / 6-MP bei Fisteln
54%
21%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Placebo Aza / 6-MP
% P
atie
nte
n -
An
sp
rech
en
22/416/29
Pearson DC et al. Ann Intern Med. 1995;123:132.
Meta-Analyse: 5 Studien
Complete healing or decreased discharge
Sekundärer Endpunkt: Fistel-Ansprechen
(Heilung / verminderte Sekretion)
![Page 63: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/63.jpg)
63
Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 2Patient mit Fisteln
• Patient, männlich, 19 Jahre, in gutem AZ und schlechtem EZ
• Vorstellung (5/1998):– blutige Durchfälle, Bauchkrämpfe, Fieber und
Gewichtsabnahme.– Diagnose: erster Schub einer Ileo-Colitis Crohn– schnelles Therapieansprechen auf
Steroide (50 mg initial) und 5-ASA (Pentasa, 3 g)
![Page 64: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/64.jpg)
64
Kasuistik 2
• Vorstellung (10/1998):
- erneute Durchfälle, Fieber und Bauchkrämpfe
- weitere Diagnostik: MDP: langstreckige Stenose des term. Ileums
Gastroskopie + Histologie: ohne Befund
- Erneute Therapie mit systemischen Steroiden + Ciprofloxacin (bei Fieber)
Rasches Ansprechen auf die Therapie
![Page 65: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/65.jpg)
65
Kasuistik 2
• Vorstellung (3/1999):
- 2 perianale Fisteln und Abszesse
- Therapie: Ciprofloxacin und Metronidazol Nur kurzfrisitge Besserung
![Page 66: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/66.jpg)
66
Kasuistik 2
• Stationäre Einweisung (4/1999):– Fisteldrainage– erneut hohe Steroid-Dosis – insgesamt 6 Wochen stationäre Behandlung
• Vorstellung (6/1999): – 8 Stühle, die Fistel sezerniert stark.
![Page 67: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/67.jpg)
67
Kasuistik 2
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Hüppe
![Page 68: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/68.jpg)
68
Kasuistik 2
• 6/1999: Erste Infliximab-Infusion (5 mg/kg/KG) im Rahmen einer Studie
• nach 2 Wochen: Fistelverschluss geformter Stuhl
gute Lebensqualität• 2. und 3. Infliximab-Infusion • keine Nebenwirkungen• Ausschleichen der Steroide• Steroid-Akne, Mondgesicht
![Page 69: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/69.jpg)
69
Kasuistik 2
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Hüppe
Trockene Fistel nach 3 Infliximab-Infusionen
![Page 70: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/70.jpg)
70
Kasuistik 2
• 9/1999: Fistel trocken, granuliert, 1 Stuhl,
• Dauertherapie mit 3 g 5-ASA (Pentasa)und Budesonid 9 mg
![Page 71: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/71.jpg)
71
Kasuistik 2
• 11/1999: wieder Durchfälle, Schmerzen im Gesäß, Fisteln
sezernieren • Therapie:
– 4. Infliximab-Infusion– Einleitung einer Azathioprinbehandlung– rasches Therapieansprechen– erneuter Fistelverschluss
![Page 72: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/72.jpg)
72
Kasuistik 2
• 3/2000 - 11/2003:- rezidivierende Fistel-Aktivitäten
- weitere 14 Infliximab-Infusionen,
- zeitweilige Antibiotika-Therapie,
- 2 kurze stationäre Aufenthalte zur erneuten Fistel-Revision und Drainage,
- rez. Erythema nodosum
![Page 73: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/73.jpg)
73
Kasuistik 2
• Bewertung:– Hochaktiver Verlauf einer Ileo-Colitis Crohn
mit perianalem Fistelleiden und extraintestinalen Manifestationen
– systemische Steroide und Antibiotikanur kurzfristig wirksam
– Budesonid, 5-ASA und Azathioprin eingeschränkt wirksam
– mit Infliximab kann eine Remission erzielt werden (bis max. 10 Wochen pro Infusion)
![Page 74: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/74.jpg)
74
Anti-TNF Therapie mit Infliximab- Morbus Crohn mit Fistelbildung
Induktionsdosis (Woche 0, 2 und 6)1:• 68% Ansprechrate• 55% Kompletter Fistelverschluss
(keine sezernierende Fistel)
Erhaltungstherapie alle 8 Wochen über 1 Jahr 2:• 46% Ansprechen• 36% Kompletter Fistelverschluss
(keine sezernierende Fistel)
1 Present et al., NEJM 1999, 340:1398-1405
2 Sands et al., NEJM 2004, 350: 876 -85
![Page 75: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/75.jpg)
75
ACCENT II - Studiendesign
Alle Patienten, n = 306Infusion
Woche 0 Infliximab 5 mg/kgWoche 2Woche 6
Woche 14 Responder n = 195 (69%)
Nonrespondern = 87 (31%)
Woche 22
Placeboalle 8 Wochen
n = 99
Infliximab 5 mg/kgalle 8 Wochen
n = 96
Prim Endpunkt Analyse, n=195 Evaluation in Woche 54 Sicherheitsanalyse, n=282
Infliximab5 mg/kg
alle 8 Wochenn = 50
Infliximab10 mg/kg
alle 8 Wochenn = 28
Woche 30
Woche 38
Woche 46
24 Patienten; Abbruch
Placebo alle 8 Wochen n = 44
Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen
n = 43
Infliximab5 mg/kg
alle 8 Wochenn = 10
Infliximab10 mg/kg
alle 8 Wochenn = 7
![Page 76: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/76.jpg)
76
Fistel - Ansprechen in Woche 54Responder
19 %
Komplettes Fistel-Ansprechen
% P
atie
nte
n
Fistel -Ansprechen: Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln 50% vom Ausgangswert
Komplettes Ansprechen: Fehlen aller sezernierenden Fisteln
36 %
19/98 33/91
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w
p = 0,009
0%
20%
40%
60%
80%
Fistel - Ansprechen
24 %
23/98
46 %
42/91
p = 0,001
![Page 77: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/77.jpg)
77
p < 0,001
Dauer des Fistel-AnprechensResponder
14 Wochen
2 6 14 22 30 38 46 540
> 40 Wochen
Randomisierung
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w
Zeit
![Page 78: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/78.jpg)
78
Erneutes Fistel-Ansprechen unter höherer Dosierung
0%
20%
40%
60%
80%
Placebo – 5 mg/kg
q8w
61 %
25/41
57 %
12/21
% P
atie
nte
n
Ab Woche 22 war ein Wechsel
auf eine höhere Dosis möglich
5 mg/kg – 10 mg/kg
q8w
![Page 79: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/79.jpg)
79
Fallbeispiel einer abdominalen FistelFallbeispiel einer abdominalen Fistel
Vor
Behandlung
nach
2 Wochen
nach
10 Wochen
nach
18 Wochen
Present D, et al. NEJM. 1999; 340:1398-405
Anti-TNF Therapie mit Infliximab
![Page 80: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/80.jpg)
80
Fallbeispiel einer perianalen FistelFallbeispiel einer perianalen Fistel
Vor
Behandlung
nach
2 Wochen
nach
10 Wochen
nach
18 Wochen
Present D, et al. NEJM. 1999; 340:1398-405
Anti-TNF Therapie mit Infliximab
![Page 81: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/81.jpg)
81
Infliximab Therapie verringert Hospitalisierungen bei MC mit Fisteln
Van Deventer S.J. et al. UEGW 2003;Wed-G-178
8,6 %
18,9 %
Pat
ien
ten
mit
Ho
spit
alis
ieru
ng
en
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w*
20
15
5
10
Kohorte: ACCENT II
p = 0,013
Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w*
*ab Woche 22 war ein Wechsel auf eine höhere Dosis möglich: Placebo – 5 mg/kg q8w5 mg/kg q8w – 10 mg/kg q8w
n = 143 n = 139
![Page 82: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/82.jpg)
82
Infliximab Therapie verringert OPs bei MC mit Fisteln
Lichtenstein G et al. Gastroenterology 2005;128:862-869
![Page 83: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/83.jpg)
83
Anti-TNF Therapie mit Infliximab: ACCENT II Studie
Regelmäßige Therapie mit Infliximab:
• Schnelles und anhaltendes klinisches Ansprechen
• Schneller und anhaltender Fistelverschluss (Fehlen sezernierender Fisteln)
• Verbesserung der Lebensqualität
• Vermeidung von Hospitalisierungen und OPs
![Page 84: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/84.jpg)
84
![Page 85: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/85.jpg)
85
Neues Konzept: Die Pyramide auf den Kopf stellen
![Page 86: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/86.jpg)
86
Step-up versus Top-down Therapie
5-ASA
Steroide
AZA
Infliximab
OP
![Page 87: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/87.jpg)
87
TD versus SU• Hommes D et al DDW 2005 (Gastroenterology. 2005
Jul;129(1):371)• TD: IFX 5 mg/kg 0-2-6/AZA 2.5 mg/kg• SU: Pred 40 mg/8 Wochen Taper (rescue: Steroide gefolgt von AZA
und IFX)• 6 Monats-Remission 74.5% (TD) versus 48.1% (SU)• Mucosal Healing: 15/20 versus 3/14• Fazit der Autoren:
– GCS therapy is not necessary for induction of remission in moderate to severely active CD.
![Page 88: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/88.jpg)
88
Konzept des Time-Bound Treatment
• Ziel: Limitierung des Zeitraumes unkontrollierter Entzündung durch Verzicht auf langsamen Step-Up approach
• Prämisse: Mukosaheilung als wichtiger Langzeitprognosefaktor (Minimierung von Strikturen, transmuraler Entzündung und OPs)
• „Time is intestine“
![Page 89: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/89.jpg)
89
Time-Bound Treatment
• Limitierte milde Ileitis terminalis: Budesonid• Schwere Verlaufsform: IFX
Dauertherapie+Immunmodulator• Mittelschwere Form: Steroidinduktion und
rasche Therapieeskalation zu IFX nach 2-4 Wochen
![Page 90: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/90.jpg)
90
Entstehendes Behandlungs Paradigma
Mittelschwerer Crohn
Immunmodulator
+
Prednison für Flare (4 Wochen)
Steroid Refraktär Steroid abhängig Remission
IFX Dauertherapie
![Page 91: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/91.jpg)
91
Sicherheitsprofil von IFX• >570.000 IFX Patienten bisher • TREAT Registry (>6000 Pat.)• SAE sind selten! Infusionsreaktionen 4.6% Schwere
Infusionstreaktionen in 0.12%• Mortalität und schwere Infektionen sind vergleichbar mit
6-MP/AZA/MTX und niedriger als für Steroide: Mortalität GCS RR 2.1; Infektion GCS RR 2.33, IFX 0.93
• Keine erhöhten Krebsinzidenzen (Lymphome 0.062/100 Patientenjahre versus 0.057/100 Patientenjahre)
• Keine neu zu beobachtenden NW Trends
![Page 92: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/92.jpg)
92
IFX Safety in Kids
• Limitierte Daten• Lee K et al DDW 2005:W1033 (Childrens Hospital Boston)• 115 Kinder mit IFX Therapie mit mean follow-up 2.9 Jahre• Nur milde bis moderate Infusionsreaktionen• Varizellen n=1• Zoster n=1• Keine Autoimmunerkrankungen, Malignome, schwere
Infektionen oder TB
![Page 93: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/93.jpg)
93
Neue Behandlungsansätze
• Trichuris suis• Natalizumab (PML Toxizität, 3 Todesfälle!)• Adalimumab• Filgastrim• Probiotika• Stammzell Tx• Leukapharese• MAP Kinase Inhibitoren• …
![Page 94: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/94.jpg)
94
Adalimumab
• 100% humaner AK• Strukturell identisch mit humanem IgG1• T1/2: 12-14 d• SC Administration• In vitro Apoptose-Induktion
![Page 95: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/95.jpg)
95
Adalimumab bei IFX Versagern
• 24 Pat. sc Adalimumab 80 mg gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen über 10 Wochen
• Dosiseskalation zur wöchentlichen Injektion bei 19 Pat.• Gute Tolerabilität bei allen Pat. einschließlich 14 Pat. mit
Hypersensitivität gegen IFX• 12 Wochen Endpunkt:
– Ansprechen 59%– Remission 29%– Fistelverschluß 33%
Sandborn WJ et al, Gastroenterology. 2004 Abstract
![Page 96: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/96.jpg)
96
Bisheriges Fazit zu Adalimumab:
• Humaner AK mit guter Verträglichkeit• SC versus IV Administration• RA Dosis 40 mg alle 2 Wochen• Crohn Dosis scheint höher (40 bis 80 wöchentlich)• Preisvergleich etwa gleich bei RA, aber signifikant
teurer bei Crohn• Scheint gute Alternative bei Pat. mit IFX
Unverträglichkeit!
![Page 97: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/97.jpg)
97
Take Home Message
• Ziel der effektiven Crohn Therapie muß sein:– Schnelle Remissionsinduktion und Erhaltung
ohne GCS– Minimierung von Komplikationen, KH-
Einweisungen und OPs– Permanenter Fistelverschluß – Erhaltung eines guten QOL
![Page 98: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/98.jpg)
98
Take Home Message
• Diese Ziele sind derzeit nur durch den früheren Einsatz der anti-TNF Therapie zu realisieren
• IFX Induktions- und Erhaltungstherapie ermöglicht Langzeit-Remission ohne Steroide bei 30-40% der Patienten
• Mucosaheilung als erstrebenswertes Ziel• Klinische Remission mit Mukosaheilung reduziert
Komplikationen, Hospitalisierungen und OPs• Die Nutzen-Risikoabwägung zum Einsatz der anti-TNF
Therapie ist positiv zu bewerten!
![Page 99: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/99.jpg)
99
![Page 100: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/100.jpg)
A Randomized Placebo-Controlled Trial of Infliximab Therapy for Active Ulcerative Colitis: ACT I Trial
•Paul Rutgeerts, MD, PhD; Brian G. Feagan, MD; Allan Olson, MD; Jewel Johanns, PhD; Suzanne Travers, MD; Daniel Present, MD;
Bruce E. Sands, MD; William Sandborn, MD
![Page 101: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/101.jpg)
101
Patient Population
• 364 patients enrolled at 62 sites • Patients with active colitis:
– Mayo score of 6 to 12 points, inclusive– Moderate to severe colitis (endoscopic subscore ≥2)
• Either– Concurrent treatment with ≥ 1 of the following:
Corticosteroids, azathioprine and/or 6-MP
– Failure to tolerate or respond to ≥ 1 of:Corticosteroids, azathioprine and/or 6-
MP
And
Or
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 102: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/102.jpg)
102
Study Design
• Infusions
Week 0
Week 2
Week 6
Week 8
Week 14
Week 22
Week 30
Visits
Week 46
Week 38
Week 54
5 mg/kg Infliximab(n=121)
5 mg/kg Infliximab(n=121)
Placebo(n=121)
10 mg/kg Infliximab(n=122)
•••
•••
•••
Primary Endpoint (Clinical Response at Week 8)
Major Secondary Endpoints
Final Evaluation
• • •
••
••
••
••
••
••
Randomization of patients
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 103: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/103.jpg)
103
Study Definitions
• Clinical response– Decrease in the Mayo score by ≥30% & ≥3 points
And
A decrease in the rectal bleeding subscore of ≥1 or a rectal bleeding subscore of 0 or 1
• Clinical remission– Mayo score of ≤2 points, with no individual
subscore >1• Mucosal healing
– Endoscopy subscore of 0 or 1
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 104: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/104.jpg)
104
3730
69
52
62
51
0
20
40
60
80
100
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p≤0.002
**
* *
Clinical Response at Week 8 and Week 30
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 105: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/105.jpg)
105
Clinical Remission at Week 8 and Week 30
15 16
39
3432
37
0
10
20
30
40
50
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p≤0.002*
* **
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 106: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/106.jpg)
106
Mucosal Healing at Week 8 and Week 30
3425
62
5059
49
0
20
40
60
80
100
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p<0.001
* ** *
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 107: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/107.jpg)
107
Clinical Remission Off Corticosteroids at Week 30
10
24
19
0
10
20
30
40
50
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
8/79 17/70 14/73
*
*p=0.030
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 108: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/108.jpg)
Infliximab Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis: The ACT 2 Trial
William J. Sandborn MD, Walter Reinisch MD, Daniel Rachmilewitz MD, Stephen B. Hanauer MD, Gary R. Lichtenstein MD, Willem J. S. de Villiers MD PhD, Allan Olson MD, Jewel Johanns PhD, Suzanne Travers MD, Jean Frédéric Colombel MD
![Page 109: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/109.jpg)
109
Patient Population
• 364 patients enrolled at 55 sites • Patients with active colitis:
– Mayo score of 6 to 12 points, inclusive– Moderate to severe colitis (endoscopic subscore
≥2)
• Either– Concurrent treatment with ≥ 1 of the following:
Corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates (ACT 2 only)
– Failure to tolerate or respond to ≥ 1 of:Corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates (ACT 2 only)
And
Or
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 110: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/110.jpg)
110
Study Design
• Infusions
Week 0
Week 2
Week 6
Week 8
Week 14
Week 22
Week 30
Visits
•
Primary Endpoint (Clinical Response at Week 8)
Final Evaluation (Major Secondary Endpoints)
• •• • •
• • •
• • •
• • •
5 mg/kg Infliximab(n=121)
Placebo(n=123)
10 mg/kg Infliximab(n=120)
Randomization of Patients
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 111: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/111.jpg)
111
Clinical Response at Week 8 and Week 30
ACT 2
29 26
65
47
6960
0
20
40
60
80
100
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p<0.001
* *
*
*
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 112: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/112.jpg)
112
Clinical Remission at Week 8 and Week 30
ACT 2
6
11
34
2628
36
0
10
20
30
40
50
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p≤0.003
*
**
*
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 113: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/113.jpg)
113
Mucosal Healing at Week 8 and Week 30
31 30
60
46
6257
0
20
40
60
80
100
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
*p≤0.009
* *
*
*
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 114: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/114.jpg)
114
Clinical Remission Off Corticosteroids at Week 30
3
18
27
0
10
20
30
40
50
Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
ents
(%
)
2/60 11/60 18/66
*
*p≤0.010
*
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 115: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/115.jpg)
115
Summary of Safety Through Week 30 Infliximab
Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg
n=244 n=242 n=242
Mean weeks in study 22 27 27
Patients with one or more AEs 77% 84% 84%
Infections 30% 31% 31%
Infusion reactions 9% 10% 12%
SAEs 20% 12% 14%
Discontinued infusions due to AE 9% 4% 6%
Patients with antibodies to infliximab N/A 6% 3%
ACT 1 & ACT 2
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 116: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/116.jpg)
116
Notable Adverse Events Through Week 30• Infections*
– TB (1 patient in 10 mg/kg group) – Pneumonia (5 patients)
1 in the 5 mg/kg group
4 in the 10 mg/kg group • Neurologic events
– Optic neuritis (1 patient in 5 mg/kg group)– Multifocal motor neuropathy (1 patient in
10 mg/kg group)• Autoimmune disease
– Lupus-like syndrome (1 patient in 5 mg/kg group)
ACT 1 & ACT 2
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 117: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/117.jpg)
117
Adverse Events Through Week 30
• Dysplasia and Malignancies– 1 patient in the placebo group was diagnosed with a
basal cell carcinoma– 3 patients in the 5 mg/kg infliximab group
Rectal adenocarcinomaProstatic adenocarcinomaColonic dysplasia*
ACT 1 & ACT 2
* Diagnosed as low grade dysplasia during the trial – diagnosed as high grade dysplasia during the extension portion of the trial
DDW 2005, Oral Presentation
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118
Conclusions
• Infliximab induces and maintains– Clinical response– Clinical remission– Mucosal healing
• Infliximab enables patients with active ulcerative colitis to discontinue corticosteroids and achieve remission
• Infliximab is generally well tolerated with a safety profile consistent with infliximab prescribing information
ACT 1 & ACT 2
DDW 2005, Oral Presentation
![Page 119: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/119.jpg)
119
![Page 120: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/120.jpg)
120
Algorithmus für die TB-Testung(basierend auf den europäischen Empfehlungen)
Möglicher Infliximab-Patient
PPD-Test positivund aktive TB
Behandlung der latenten TBC einleiten
Aktive TBC bis zur Ausheilung behandeln
Infliximab einleitenInfliximab einleiten
Geeignetes TB-Screening durchführen(PPD-Hauttest + Röntgen-Thorax + Familienanamnese)
Untersuchungsbefunde auswerten
Test negativ
Infliximab einleiten
PPD-Test positivund Röntgen-Thorax o. B.
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121
Zusammenfassung: Tuberkulose
• TB Risiko ist mit multiplen Faktoren assoziiert (Alter,
Wohnort, Begleittherapie mit Immunsuppresiva und
Steroiden, Krankheitsaktivität)
• TB Melderaten haben sich weltweit stabilisiert
(0,31/1000 Patienten)
• Infliximab assoziierte TB Fälle treten meist nach den
ersten Infusionen auf
• Sicherheits- und Screening-Programme zeigen Erfolg
PSUR 7: Seite 60
![Page 122: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/122.jpg)
122
Antikörperbildung
• Jedes Protein, das nicht im Bauplan des menschlichen
Körper enthalten ist, kann Antikörperbildung verursachen
• Beispiele von Medikamenten, die Antikörperbildung
verursachen können:
– Infliximab (24%)
– Faktor VIII (24%)
– G-CSF (11%)
![Page 123: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/123.jpg)
123
% Patienten mit Antikörperbildung nach 54 Wochen
Antikörperbildung (ATI) unterimmunsuppressiver Therapie
ohne Immunmodulatoren
11
38
7
16
0
10
20
30
40
50
Pat
ien
ten
(%
)
mit Immunmodulatoren
Behandlung bei Bedarf
Erhaltungstherapie alle 8 Wochen
5 mg/kg/KG
ACCENT I Study Report
![Page 124: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/124.jpg)
124
Antikörperbildung
• Antikörperbildung kann reduziert werden durch
– regelmäßige Wiederbehandlung mit Infliximab
(alle 8 Wochen)
– gleichzeitige immunsuppressive Therapie,
z.B. mit Azathioprin
– Prämedikation mit Steroiden1
1Farrell et al., Gastroenterology 2003, 124: 917-24
![Page 125: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/125.jpg)
125
Infusionsreaktionen
• In klinischen Studien wurden bei jeder 20. Infliximab-
Anwendung Infusionsreaktionen beobachtet (4,8% vs. 2,% bei
Plazebo)1
• Zum Vergleich: bei der Gabe von Immunglobulinen kommt es
erfahrungsgemäß häufig zu Reaktionen, wie z.B. Schüttelfrost
1 Integrated Safety Summary, Centocor, August 2002
![Page 126: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/126.jpg)
126
Schwerwiegende Infusionsreaktionen
Bei über 11.000 Infusionen, die im Rahmen
von klinischen Studien verabreicht wurden,
kam es insgesamt bei 13 von 1678 Patienten
zu schweren Infusionsreaktionen.
Das sind 0.8 %.
Integrated Safety Summary, Centocor, August 2002
![Page 127: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/127.jpg)
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Infusionsreaktionen
• Antikörperbildung kann die Wahrscheinlichkeit
einer Infusionsreaktion um das 2- bis 3-
fache erhöhen
• Eine Prämedikation mit 50-100 mg Steroiden
i.v. kann die Wahrscheinlichkeit reduzieren
• Infusionsreaktionen sind in den meisten Fällen
mild und gut behandelbar
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Infliximab SicherheitsprofilZusammenfassung
• Patienten, die für eine Infliximab Therapie geeignet
sind, haben eine hohe Krankheitsbelastung
• Krankheitsspezifische (Dauer/Schweregrad) und
patienten-spezifische Kenngrößen (Lebensalter,
Begleiterkrankungen) sind mit einem höheren
Mortalitätsrisiko assoziiert • Ein erhöhtes Infektionsrisiko besteht für alle
immunsuppressiven Therapien
![Page 129: 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg](https://reader036.vdokument.com/reader036/viewer/2022062312/55204d6949795902118bec60/html5/thumbnails/129.jpg)
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Infliximab SicherheitsprofilZusammenfassung
• Der aktuellste Bericht zu den Sicherheitsdaten
(PSUR7; Feb 2003) zeigte keine neuen Trends im
Hinblick auf unerwünschte Ereignisse bei gestiegenen
Patientenzahlen
• Nutzen-Risiko-Verhältnis von Infliximab bleibt hoch
• Für den richtigen Patienten, zur richtigen Zeit