1. vorlesung modern methods in drug discovery ws04/05 1 modern methods in drug discovery ziele...
TRANSCRIPT
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 1
Modern Methods in Drug Discovery
Ziele dieser Vorlesung:
• Umfassende Kenntnisse der Vorgänge in einer drug discovery pipeline
• Im Besonderen die in silico Methoden des drug designs
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 2
Informationsfluß in einer drug discovery pipeline
Bioinformatik
Stoff dieser Vorlesung
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 3
Was diese Vorlesung nicht behandelt
Medizinische Chemie Organische SyntheseBiopharmazeutische Aspekte (Hautmodelle, nicht orale Applikationen)Klinische AspekteMolecular Modelling TheorieHomology Modelling TheorieDocking GrundlagenComputational ChemistryGenom, Proteom, MetabolomBioethik und Patentrecht
sepa
rate
Vor
lesu
ngen
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 4
Erforderliche Kenntnisse
Umgang mit Sequenzanalyse-Tools, z.B. BLAST, CLUSTALWUmgang mit Visualisierungs-Tools, z.B. RASMOL, BALL, VMDHomologymodelling, z.B. Swissmodel, WHATIF, …
Empfohlene Veranstaltungen:
Softwarewerkzeuge der BioinformatikComputational ChemistryBioinformatik I + II
Konkrete Anwendungen in den Übungen:
Multiples Alignment, Homologie in Sequenzen
Einfaches Homologymodelling
Protein-Ligand Wechselwirkungen
Docking
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 5
Was ist drug discovery ?
Gezielte Wirkstoffsuche
Therapeutic Target
Lead Discovery
Lead Optimization
Clinical Candidate
Commerical Drug
drug design
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 6
Typische Targets
Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 7
Vorlesungsplan1. Einleitung, Überblick
2. Typische Krankheiten
3. Wirkstoffeigenschaften
4. Kombinatorische Ansätze
5. Substanzbibliotheken und Bioisostere
6. QSAR, Statistik und Deskriptoren
7. ADME-Modelle
8. Metablismus und Toxikologie
9. Target Identification, Animal Models
10. Cytochrom P450, Polymorphismus, Transporter
11. Vorhersage von Molekül-eigenschaften
12. Aktuelle Trends,disease vs. lifestyle drugs
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 8
DatenbankenVorhandene Substanzbibliotheken
ACD >100,000 chemicals
World Drug Index 58,000 compounds
USAN <10,000 in clinical trial
virtual library 100,000 compounds
Investment per new chemical entity: >500,000 $New chemical entities per year: ca. 15
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 9
Kominatorische Synthesemethoden für dasHigh Throughput Screening (HTS)
N N
S
R1
R2
H
H
R3
O
Cl
H R4 N
S
N
R1
R2
R4
R3+
H2O, HCl+
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 10
Komponentenauswahl für dasHigh Throughput Screening (HTS)
N R3
R1 R2
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 11
Predictive ADME
Absorption
Distribution
Metabolism
Elimination
Pharmacokinetic
Bioavailability
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 12
Warum ist die Voraussage der ADME Parameter so wichtig ?
Gründe die zum Fehlschlag eines potentiellen Wirkstoffs führen
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 13
Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 14
Molekülbasierte Deskriptoren zurVoraussage der ADME Eigenschaften
logP Wasser/Octanol Verteilungskoeffizient
Lipinski‘s rule of five
Topologische Indices
Polar surface area
Similarität / Dissimilarität
QSAR quantitative structure activity relationship
QSPR quantitative structure property rel.
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 15
Metabolismus (I)
(Bio-)chemische Reaktionen von Xenobiotica im Körper
Phase I:
Oxidation, Reduktion und Hydrolyse v.a. Cytochrom P450 Enzyme
Phase III:
Elimination durch Transporter
Phase II:
Konjugation mit kleinen Molekülen (z.B. Glutamin)
First pass effect:
Extensive Umsetzung von vorwiegend lipophilen Molekülen, solchen mit MW>500, oder die eine spezifische Affinität zu bestimmten Transportern haben,bei der ersten Passage durch die Leber
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 16
Cytochrom P450 Enzyme (I)
Flavin Monooxygenase Isoenzme
Alkohol Dehydrogenase
Aldehyd Oxidase
Monoamin Dehydrogenase (MAO)
Die Redoxaktivität wird durch ein Eisenporphyrin im aktiven Zentrum ermöglicht
Drug-RCYP
+ O2Drug-OR + H2O
NADPH NADP
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 17
Cytochrom P450 Gene families
CYP450
Human 14+
Plants 22
Insects 3
Fungi 11
Yeasts 2 Nematodes 3
Bacteria 18
Molluscs 1
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 18
Cytochrom P450 Polymorphismus
„Jeder Mensch ist (mehr oder minder) anders“
D.h. der gleiche Genotyp läßt verschiedene Phänotypen zu
Der Genotyp widerum ist durch die individuelle DNA Sequenz bestimmt.
Der Phenotyp läßt sich anhand der tatsächlichen Aktivität oder der Menge des exprimierten Enzyms unterscheiden
Entsprechend der metabolischen Aktivität unterscheidet man bei CYP normale (extensive metabolizer), schwache (poor metabolizer), und verstärkte (ultra-rapid metabolizer) Umsetzer.
Lit: K. Nagata et al. Drug Metabol. Pharmacokin 3 (2002) 167
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 19
Vorhersage von Moleküleigenschaften (I)
Leitmotiv beim rational drug design
Prinizipielle Frage ist:
Wie hängt der biologische Raum (Aktivität) mit dem chemischen Raum (Struktur) bei Verbindungen zusammen ?
Lassen sich aus der Struktur Voraussagen treffen ?
QSAR und QSRP
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 20
Vorhersage von Moleküleigenschaften (II)
Was sind Moleküleigenschaften ?
Molekülmasse MW (aus der Summenformel C12H11N3O2)
Schmelzpunkt
Siedepunkt
Dampfdruck
Wasserlöslichkeit
Ladung
Dipolmoment
Polarisierbarkeit
Ionisationspotential
Elektrostatisches Potential
Unmittelbar aus der Wellenfunktion des Moleküls berechenbar
Ob
serv
abl
en
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 21
Andrew R. Leach* Molecular Modelling. Principles and Applications 2nd edition, Prentice Hall, 2001
Rolf Knippers* Molekulare Genetik 8. Auflage, Thieme, 2001
The Merck Index* 13th edition, Merck & CO., Inc., 2001
N. K. TerrettKombinatorische Chemie, SpringerVerfügbar in SULB Magazin
*Im Semesterapparat vorhanden
Begleitendende und weiterführende Bücher
1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 22
Voraussetzungen zum Erlangen des Scheins / der Leistungspunkte
1. 50% der erreichbaren Punkte aus den ÜbungsblätternZwei Drittel (66.7%) der Übungsblätter müssen abgegeben werden. Die Übungsblätter müssen bis zum Beginn der jeweils nächsten Übungseinheit eingereicht werden.
2. 50% der erreichbaren Punkte aus der Klausur. Termin gegen Ende des Vorlesungszeitraumes.