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3. Die Luftwege und der Darm

Benachbarte Zelltypen kollaborieren in den Alveoli der Lungen

Respiratorisches Epithel Alveoli

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Figure 23-19a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Alveoli in den Lungen

Verästeltes System von Röhren mit sehr dünnen Wänden.

-> Gasaustausch Luft – Erythrocyten

Flüssigkeitschicht zum Schutz, da aber Wasseroberflächenspannung Gefahr von verkleben der Alveoli in sich birgt -> Surfactant -> setzt Oberflächenspannung herab.

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Figure 23-19b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Figure 23-19c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

2 Zelltypen: Typ 1 alveoläre Zellen bedecken den grössten Teil der Oberfläche Typ2 alveoläre Zellen sekretieren Surfactant um Oberflächenspannung herabzusetzen -> Alveoli können wieder aufgeblasen werde auch wenn sie kollabieren. Wird ab dem 5 Monat der Schwanger- schaft produziert -> sichert unabhängiges Atmen.

Reprogrammierung Typ I

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Figure 23-20 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Goblet Cells, Ciliated Cells und Makrophagen arbeiten zusammen um die Luftwege rein zu halten

Das respiratorische Epithel

Staub, Dreck und Mikroorganismen in der Luft -> muss aus Lunge entfernt werden

Aufgabe des respiratorischen Epithels

4 Zelltypen: Goblet Zellen, Ciliated Cells und endokrine Zellen, basale Zellen (Stammzellen).

mit 12 Schlägen pro Sekunde wird Mucus aus der Lunge bewegt.

Wenn Partikel die Alveoli selber erreichen -> Makrophagen.

Die Auskleidung des Dünndarms erneuert sich schneller als alle anderen Gewebe

Aufgaben des Darms: Verdauen und Nährstoffe aufnehmen Erneuerung der Zellen braucht eine Woche oder weniger im Dünndarm

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Figure 23-21a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Erneuerung der Darmauskleidung

in amplifying transit stage

2-5 Tage in der Maus

Apoptose

Dauernde Erneuerung

werden auch erneuert alle 20 Tage

Figure 23-21b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

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Figure 23-22 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Die 4 Hauptzelltypen im Epithel des Dünndarms

Brushborder cells oder enterocytes genannt nehmen Nahrung auf

wie im respira- torischen Epithel Sekretion von Mucus

sekretieren Serotonin und peptidhormone z.B. PYY -> wird proportional zu Nahrungsaufnahme ausge- schüttet -> stopt Hungergefühl

sekretieren Cryptdine -> tötet Bakterien (sind Zellen des Darm- immunsystems)

Fragen:

1) Was hält die Stammzellen am Platz und warum gibt es nur Zellteilung in den Krypts?

2) Wie ist die Zellwanderung kontrolliert sodass absorptive Zellen zum Lumen wandern und paneth Zellen nahe der Basallamina bleiben?

3) Was sind die molekularen Signale welche das ganze Stamm- zellensystem organisieren und wie funktioniert das?

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Figure 23-23 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Wnt Signaling erhält die Darm Stammzellen

Studium von Colon Cancer -> Vorläufer sind Adenomas in Darmepithel -> Cryptzellen die ihre Proliferation nicht abgeschaltet haben. -> assoziiert mit einer Mutation im Apc Gen (Adenomatous Polyposis Coli). Apc Protein beeinflusst Wnt signlatransduktions- weg negativ. Wnt Signal erhält die Kryptischen Zellen in einem proliferativen Status. Apc wichtig dass proliferation gestoppt wird. Wenn Kein Apc -> unkontrollierte Proliferation -> Adenomas und Colon Krebs.

Wnt signal ist auch wichtig um differentiation ein- zuleiten. Mutation in Tcf4 -> keine Erneuerung der Darmepithelzellen.

Wnt Signaling

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Figure 23-24 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Notch Signaling kontrolliert die Darmzellen Diversifikation

Notch Signaling pathway

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Figure 23-25 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Ephrin-Eph signaling kontrolliert die Wanderung von Darmepithelzellen

Geordnete gelichmässige Wanderung von Zellen aus der Krypt zu den Villi, währenddem nur die Paneth Zellen noch tiefer einwandern. Warum ist das so? Wnt schaltet Oberflächenrezeptor der EphB familie an. Wenn sich Zellen differenzieren werden die Oberflächenrezeptoren abgeschaltet. Aber dafür werden die Liganden für diesen rezeptor (ephrinB) exprimiert. Wenn der Ligand den Rezeptor bindet -> Repulsion -> separieren der Zellpopulation.

ephrin-Eph signaling

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Figure 23-26 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

ohne Eph signaling -> Mischen der verschiedenen Zellpopulationen

ephrin-Eph signaling kontrolliert Zellsegregation zwischen Krypt und Villi

Figure 23-27a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Wnt, hedgehog, PDGF and BMP Signaltransduktionswege definieren in ihrer Kombination die Stammzellen Nische im Darmepithel

Wie wird die Stammzellnische kreiert und unterhalten?

Interaktion zwischen Epithel und dem darunter liegenden Bindegewebe. Wnt, hedgehog, und PDGF Signale führen zu einer Restriktion der Wnt Signale zu den Nachbarzellen der Kryptzellen. Die Kryptzellen selber produzieren Wnt und den Rezeptor dazu, sodass ein positiver Feedback entsteht -> Selbsterhaltung der Krypt. Signale die mit dem Bindegewebe ausgetauscht werdenführend dazu dass Bmp4 exprimiert wird und sich Bindegewebskern der Villi ausbilden. Dieser Kern signalisiert dem Villi-epithel keine Krypts zu bilden.

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Figure 23-27b,c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Blockieren von BMP -> ektopische Villi entstehen.

Figure 23-28a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Die Leber agiert als Bindeglied zwischen dem Verdauungstrakt und dem Blut

Zellen des primitiven Darm- epithels, die Hepatocyten, bilden die Leber.

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Figure 23-28b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Austausch von Nährstoffen

Figure 23-28c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Alle Hepatocyten können die vielfältigen Aufgaben ausführen. Diese differenzierten Zellen können sich auch mehr- fach Teilen wenn nötig.

Verlust von Leberzellen stimuliert deren Proliferation. Bis zu 2/3 der Leber kann entfernt werden -> Wachstum zu normaler grösse. Wie funktioniert das und wie weiss der Körper wie gross die Leber sein muss? Unbekannt aber hepatocyte growth factor spielt eine wichtige Rolle. (keine Stammzellen nötig) d.h. hepatocyten können reprogrammiert werden.

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Figure 23-29 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Gewebeerneuerung muss nicht von Stammzellen abhängen: z.B. Insulin sekretiernde Zellen im Pankreas

beta Zellen DNA (Kerne) exocrine Zellen Langerhans Insel

wenn beta Zellen eliminiert durch autoimmunantwort-> Typ I (juveniler) Diabetes

Es werden kontinuierlich frische beta-Zellen gemacht.

Woher kommen die?

beta-Zellen duplizieren sich -> keine Stammzellen nötig.

Figure 23-30 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

4. Blutgefässe, Lymphgefässe und Endothelzellen

Diese Gewebe enstehen aus dem Mesoderm.

Alle Gewebe hängen von der Blutversorgung ab und somit von der Versorgung durch Blut und lymphgefässe.

Diese müssen sich erneuren oder wachsen können -> Reparatur von Gewebeschäden.

Diese Eigenschaft von Blutgefässen wird von Tumoren auch gebraucht -> spezifische Blockierung von Blutgefässwachstum als Therapie.

Endothelzellen kleiden alle Blutgefässe und lymphatischen Gefässe aus.

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Figure 23-31a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Figure 23-31b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

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Figure 23-32 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Pericyten sind verwandt mit vascular smooth muscle cells.

Figure 23-33 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Endotheliale Zelle an der Spitze der filopodien sind Wegbereiter der Angiogenese

Sehen aus wie neuronale Growth cones.

antworten auch auf ähnliche Signal- moleküle wie semaphorine, netrine ephrine

der wichtigste Faktor für Angiogenese ist vascular endo- thelial growth factor (VEGF).

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Verschiedene Endothelzelltypen bilden unterschiedliche Typen von Gefässen

Arterielle, venöse und lymphatische Gewebe exprimieren unterschiedliche Gene und haben unterschieldiche Oberflächeneigenschaften.

z.B. embryonale arterielle Zellen exprimieren ephrinB2 venöse Zellen dagegen den Rezeptor EphB4

-> Zell-Zell Kontakt wird reguliert -> organisiertes Netzwerk

Prox1 ist ein Marker für lymphatisches Gewebe. Diese Zellen exprimieren auch einen anderen Rezeptor für eine variante von VEGF.

-> Zellen für gleiche Funktion bilden Netzwerk, kein Durcheinander.

Figure 23-34 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Gewebe das mit Blut versorgt werden will sekretierte VEGF; Notch signaling zwischen Endothelzellen reguliert die Antwort

Fast jede Zelle in einem Gewebe ist nur etwa 50-100 µm von einer Blutkapillare entfernt. Bei Verletzungen -> Reparatur Prozess -> Zellteilung und Blutversorgung neu Auch bei Entzündung um irritant zu beseitigen -> Rüchbildung nach erfolgter Mission Einpflanzen von Tumorgewebe in Cornea -> Vaskularisierung -> Was sind die Signale?

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Figure 23-35 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Regulatorischer Mechanismus der Blutgefässwachstum gemäss Sauerstoff verfügbarkeit beeinflusst

Proteasen werden induziert die den Weg durch die Basallamina ermöglichen

Sprouts detektieren VEGF (und einige FGF typen) -> Wachstum in et- sprechende Richtung

Nach erfolgter Vaskularisierung -> HIF muss abgebaut werden -> E3 ubiquitin ligase UE (Vhl gene) -> wenn mutiert -> Hipper-Lindau (VHL) Syndrom. -> Hemangioblastomas

Angiogenese wird aber nicht allein durch VEGF kontrolliert

Wichtig ist auch die Wechselwirkung zwischen den Endothelzellen -> der Notch signaling Pathway spielt in desem Zusammenhang eine wichtige Rolle.

Sprouting Zellen exprimieren Delta4 welches an den Notch-Rezeptor bindet -> in benachbarten Zellen wird der Notch-Pathway aktiviert -> diese benachbarten Zellen exprimieren dann als Antwort weniger VEGF-Rezeptor -> die Nachbarzellen der Sprouts werden also unempfindliche gegen VEGF, wachsen also nicht. -> nur die Sprout Zellen and der Spitze gehen in die Richtung des VEGF Signals.

->wenn Notch Signaling defekt -> wildes sprouting -> zu dichtes unorganisiertes Netzwerk -> Blutverteilung in diesen Gefässen wird schlecht

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Signale von Endothelzellen kontrollieren die Rekrutierung von Pericyten und glatten Muskel Zellen um die Gefässwand zu bilden

Das Vaskuläre Netzwerk wird kontinuierlich umgestaltet:

Vergrössert neuen Abzweigungen Rüchbildung

Gefässwand wichtig zur Stabilisierung der neuen Gefässe Pericyten und glatte Muskelzellen wandern mit den Sproutzellen. Sie können auf PDGF-B, welches von Endothelzellen am Zielort sezerniert wird antworten das sie selber PDGF Rezeptor exprimieren.

Nicht funktionelles PDGF signaling führt zu Microaneurismen (= pathologosiche Ausweitung der Gefässe was zum platzen führen kann).

In maturiertem Gewebe -> Zellen haben Mechanorezeptoren und können die Stärke des Blutflusses messen -> Anpassen der Gefässwand gemäss Druckbelastung

Auch kurzfristige Signalisation -> NO Signlaing -> Dilatation (entspannen der Muskeln)

5. Erneuerung durch multipotente Stammzellen: Bildung der Blutzellen

Blut hat viele verschiedene Zelltypen mit Funktionen von Sauerstofftransport bis zur Produktion von Antikörpern.

Einige Zellen bleiben im vaskulären System, andere verlassen es.

Allen gemeinsam = haben begrenzte Lebenserwartung und werden ständig erneuert.

Alle werden von einem gemeinsamen Vorläufer gebildet, den hematopoietischen Stammzellen -> alle sorten von Blutzellen und auch Osteoclasten.

Blutzellen: klassifiziert in rote (Erythrocyten) und weisse Blutzellen (Leukocyten).

Erythorcyten -> bleiben im vaskulären System und transportieren O2 und CO2

Leukocyten: -> können vaskuläres System verlassen, bekämpfen Infektionen, phagocytieren.

Platelets: sind Zellfragmente von Megakaryocyten, heften sich spezifisch an endothelzellen im beschädigten vaskulären System zu Reparaturzwecken und zur Blutgerinnung.

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Figure 23-36 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Elektronemik. Aufnahme von Säugerblutzellen in einem Blutgerinnsel

Figure 23-37a-d Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Neutrophil phagocytieren Microorganismen

Basophil sekretieren Histamine -> vermitteln Entzündungen

Eosinophil zerstört Parasiten und moduliert allergische Entzündungen

Monocyte -> Macrophagen spezilisierte lysosomen mit superoxide und hypochlorid

alte Zellen werden auf- genommen auch grosse Mikroorganismen wie Protozoen.

Aus Monocyten entstehen auch dendritische Zellen die wandern können (z. B. Langerhans Zellen in Epi- dermis) -> präsentieren fremde Antigene den lympho- cyten in den Lymphknoten.

Weisse Blutkörperchen können morphologisch in verschiedene Kategorien eingeteilt werden

A-C = Granulocyten

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Figure 23-37e Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

2 Klassen von Lymphocyten:

B- Zellen -> Antikörper

T- Zellen -> töten Virusinfizierte Zellen. natural killer cells (NK) -> töten Krebszellen ab.

Table 23-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

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Figure 23-38 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Auswanderung von weissen Blutkörperchen aus dem Blutstrom bei einer Entzündung

Figure 23-39b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Verschiedene Typen von Blutzellen im Knochenmark

Zellen werden über den Blut Sinus ins Blut abgegeben (ausser Megakaryocyten)

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Figure 23-40 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Polyploider Nukleus

Knochenmark

Blut sinus

Figure 23-41 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Das Knochenmark beinhlatet Hämatopoietische Stammzellen

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Eine Multipotente Stammzelle kann zu jeder Klassen von Blutzellen werden

stufenweiser Prozess Teilung der Vorläuferzellen amplifiziert die Anzahl spezalisierter Blutzellen

Figure 23-43 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Stammzellen hängen von Kontaktsignalen der Stromazellen ab

Die Kontaktabhängige interaktion zwischen Kit und seinem Liganden ist einer mehrer Mechanismen zur Erhaltung der Stammzellen- population.

Allerdings findet man auch ein paar wenige Stammzellen in der Zirkulation -> Mechanismus der Kontaktsignale nicht abolut.

Osteoblasts -> vrgl. Krypt im Darmepithel welches auch Signale produziert um Stamzellen zu halten.

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Table 23-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Eryhtropoiese hängt vom Hormon Erythropoietin ab

Viele CSFs beeinflussen Neutrophil und Makrophagenproduktion

Granlulocyte/macrophage progenitor cell

Figure 23-45 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

CSF Rezeptoren teilen sich gemeinsame Untereinheiten

Unterschiedliche Zielzellen

oft gleicher Signaltrans- duktionsweg