ab0-inkompatible versus ab0-kompatible …final... · 2015. 7. 30. · bei jeder blutgruppe kommen...
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AB0-inkompatible versus AB0-kompatible Lebendnierentransplantation
am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg in den Jahren 2006 - 2010
- ein Subgruppenvergleich -
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur Erlangung des Doktorgrades
Doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt
von
Fatima Barhoum
aus Jena
Als Dissertation genehmigt
von der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler
1. Gutachter: PD Dr. med. J. Jacobi
2. Gutachter: Prof. Dr. med. K.-U. Eckardt
Tag der mündlichen Prüfung: 30. Juli 2015
Für Najdat
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung .................................................................................................... 6
Summary ..................................................................................................................... 8
1 Einleitung .................................................................................................... 9
1.1 Hintergründe ................................................................................................. 9
1.2 Grundlagen der Organtransplantation und -allokation ................................ 10
1.3 Historische Entwicklung der Nierentransplantation bei
Blutgruppeninkompatibilität ........................................................................ 13
1.4 Erlanger Protokoll der AB0-inkompatiblen Nierentransplantation .............. 15
2 Methodik .................................................................................................... 17
2.1 Studiendesign ............................................................................................. 17
2.2 Patientenkollektiv ....................................................................................... 17
2.3 Erhobene Parameter und Erhebungszeitpunkte ........................................ 17
2.4 Isoagglutinin-Titerbestimmung und Immunadsorption ................................ 20
2.5 Nierenbiopsien und histopathologische Befunde ....................................... 20
2.6 Statistik ....................................................................................................... 22
3 Ergebnisse ................................................................................................ 23
3.1 Basisparameter der Organempfänger ........................................................ 23
3.2 Basisparameter der Organspender ............................................................ 26
3.3 Transplantationsrelevante Parameter aller Organempfänger .................... 27
3.4 Spezifische Parameter der blutruppeninkompatiblen Organempfänger ..... 29
3.5 Follow-up-Ergebnisse ................................................................................. 31
3.5.1 Auftreten von Infektkomplikationen ............................................................ 31
3.5.2 Auftreten von Rejektionen .......................................................................... 32
3.5.2.1 Protokollbiopsien in den Monaten 3 und 12 ........................................ 32
3.5.2.2 Indikationsbiopsien im Jahresverlauf .................................................. 33
3.5.2.3 Vergleich der Rejektionsraten im ersten Jahr ..................................... 34
3.5.3 Transplantatfunktion und individueller Kreatininverlauf .............................. 36
3.5.4 Einfluss von Abstoßungen auf die Transplantatfunktion ............................ 39
4 Diskussion ................................................................................................ 41
Literaturverzeichnis ................................................................................................. 50
Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................... 55
Tabellenverzeichnis ................................................................................................. 56
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................ 57
Danksagung .............................................................................................................. 58
Lebenslauf ................................................................................................................ 59
6
Zusammenfassung
Hintergründe und Ziele
In Zeiten, in denen weltweit die Bereitschaft zur postmortalen Organspende spürbar
nachlässt, ist im Bereich der Nierentransplantation vor allem die Ausweitung der Le-
bendnierentransplantation (LNTx) in den Fokus gerückt, da hierdurch die Wartezeit auf
ein Organ sowie die Dialysezeit erheblich verkürzt werden können. Jedoch stellte über
viele Jahrzehnte die Blutgruppeninkompatibilität (AB0i) zwischen Spender und Emp-
fänger eine Kontraindikation dar. Seit Anfang dieses Jahrtausends wird in Europa mit
Erfolg ein neues Protokoll angewandt, welches erlaubt, die Blutgruppenbarriere zu
überwinden. Das Verfahren beinhaltet neben der Standardimmunsuppression die
präoperative Elimination zirkulierender Blutgruppenantikörper mittels Immunapherese
sowie die Konditionierung mit einem B-Zell-depletierenden Antikörper (Rituximab) zur
Hemmung der Antikörpernachbildung. Hierdurch sollen blutgruppenspezifische Anti-
körper in einen Bereich abgesenkt werden, in welchem gefahrlos über die Blutgrup-
penbarriere hinweg transplantiert werden kann.
Zielsetzung dieser Doktorarbeit war es, erste Erfahrungen am Transplantationszentrum
Erlangen-Nürnberg mit der AB0i-LNTx seit Etablierung im Jahr 2006 zusammenzufas-
sen und mit den Daten blutgruppenkompatibler LNTx zu vergleichen.
Material und Methoden
Es erfolgte eine retrospektive Erhebung transplantationsrelevanter Daten aller in den
Jahren 2006 bis 2010 blutgruppeninkompatibel transplantierter Patienten. Diesen
wurden Organempfänger aus dem Pool aller blutgruppenkompatiblen LNTx zugeord-
net, die hinsichtlich Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index vergleichbar waren. Insge-
samt wurden 34 Patienten eingeschlossen, wobei der Nachbeobachtungszeitraum das
erste Jahr nach Transplantation umfasste.
Ergebnisse
Die Resultate zeigen ein Patienten- und Transplantatüberleben von 100 Prozent nach
AB0i-LNTx (Stand: Mai 2015). Transplantatfunktion, Risiken und Komplikationen unter-
schieden sich in beiden Untersuchungsgruppen nicht signifikant voneinander. Hinge-
gen zeigte sich ein signifikant geringeres Auftreten von Abstoßungen nach AB0i-LNTx
im ersten Jahr.
7
Schlussfolgerung
Die Kurzzeitergebnisse bestätigen die weltweit vorliegenden Langzeitdaten und unter-
streichen, dass die AB0i-LNTx zu einer therapeutischen Alternative herangereift ist, die
effizient und sicher etabliert werden kann. Die Blutgruppenbarriere kann aus heutiger
Sicht risikoarm überwunden werden. Weiterhin erscheint es jedoch geboten, die Er-
gebnisse prospektiver Langzeitstudien zu diesem Thema kritisch zu analysieren.
8
Summary
Background
In times of a rising demand for solid organ transplantation and a staggering decline of
organ donation the number of patients on transplant waiting lists is steadily growing. In
renal transplantation one option to circumvent this problem, is to increase living organ
donation transplant programs. Until recently, blood group incompatibility (AB0i) be-
tween donor and recipient has been a contraindication for living organ donation. Since
the beginning of the millennium a new protocol is used worldwide to overcome the AB0
blood group barrier. The protocol includes standard immunosuppression in conjunction
with preoperative removal of circulating blood group specific antibodies via immunoad-
sorption and induction therapy with a B-cell depleting antibody (rituximab) to reduce
antibody production, with the aim to lower blood group antibody titers to such an extent
that allows safe transplantation despite blood group barriers.
The aim of this doctoral thesis was to summarize the first experiences of AB0-
incompatible renal transplantation at the transplant center of the University of Erlan-
gen-Nuremberg and to compare the findings with AB0-compatible transplantation.
Methods
The data of all patients who underwent AB0-incompatible renal transplantation be-
tween 2006 and 2010 were analyzed retrospectively. A control group of AB0-
compatible living kidney recipients of the same period was matched with regard to age,
gender, body-mass-index and donor characteristics. A total of 34 patients were includ-
ed and were followed over the first year after transplantation.
Results
Patient and graft survival until May 2015 were similar between both groups and
reached 100%. There was no significant difference between graft function, periopera-
tive risks or complications. The rate of rejections was significantly lower within the AB0i
subgroup.
Conclusion
These short-term results confirm international long-term results and show that AB0i
living kidney transplantation has become a therapeutic option for patients with end-
stage renal disease. The AB0 blood group barrier can be overcome at an acceptable
risk. Long-term results should be awaited to define the precise role and perspective of
AB0-incompatible transplantation.
9
1 Einleitung
1.1 Hintergründe
Der Jahresbericht der Deutschen Stiftung Organtransplantation (DSO) zeigt seit 2010
einen stetigen Rückgang von Organtransplantationen in Deutschland. Davon betroffen
sind Leber-, Herz- und besonders die Anzahl an Nierentransplantationen. Letztere
befinden sich seit 2004 nunmehr auf einem historischen Tiefstand.
Anders als bei der Herz- und Lebertransplantation kann die Funktion der Nieren sehr
lange und sicher durch Nierenersatzverfahren kompensiert werden. Dies ist neben
dem Anstieg der Anzahl nierenkranker Patienten in der Bevölkerung einer der Haupt-
gründe, warum die Anzahl an Patienten, die auf eine Spenderniere warten, stärker als
in anderen Transplantationsbereichen angestiegen ist. Laut DSO stehen in Deutsch-
land aktuell ca. 8.000 Patienten auf der Warteliste für eine Nierentransplantation.1 Die
Zahl der Patienten auf der Warteliste ist dabei unverändert mehr als dreimal so hoch
wie die Zahl transplantierter Nieren pro Jahr. So wurde im Jahr 2013 bei 2.272 Patien-
ten eine Nierentransplantation (NTx) durchgeführt. Die Diskrepanz zwischen gespen-
deten Organen und potentiellen Empfängern auf der Warteliste erklärt die
durchschnittliche Wartezeit auf ein Organangebot, welche derzeit bei 5 bis 6 Jahren
liegt.
Die lange Wartezeit auf ein Organ bedeutet für die betroffenen Patienten eine jahre-
lange Abhängigkeit von Nierenersatzverfahren wie der Hämodialyse oder Bauchfelldia-
lyse, die für die Patienten nicht nur zeitaufwendig sind und die Lebensqualität erheblich
einschränken, sondern im Vergleich zur Nierentransplantation mit einer deutlich gerin-
geren Lebenserwartung einhergehen. So gilt die Transplantation als Goldstandard zur
Behandlung der terminalen Niereninsuffizienz, da transplantierte Patienten gegenüber
Dialysepatienten eine vielfach geringere Morbidität und Mortalität aufweisen.2,3 Auch
aus sozio-ökonomischen Gesichtspunkten sollte bei jedem Patienten die Indikation zur
Nierentransplantation geprüft werden, da die Dialyseverfahren das Gesundheitssystem
erheblich finanziell belasten. So liegen die Kosten für die Durchführung der Dialysebe-
handlung eines Patienten im Schnitt bei 55.000 € pro Jahr.4
Aufgrund der langen Wartezeiten für ein postmortal gespendetes Organ, stellt sich
daher gerade bei jüngeren Patienten in der Regel die Frage nach einer möglichen
Option einer Lebendnierentransplantation (LNTx). Die Lebendnierenspende ist nach
dem deutschen Transplantationsgesetz „nur zulässig zum Zwecke der Übertragung auf
Verwandte ersten oder zweiten Grades, Ehegatten, eingetragene Lebenspartner,
Verlobte oder andere Personen, die dem Spender in besonderer persönlicher Verbun-
denheit offenkundig nahestehen“.5
10
In den letzten Jahren ist der Anteil der Lebendspende an der Nierentransplantation in
Deutschland stetig gestiegen und lag im Jahr 2013 bei 31.9%.1 In anderen Ländern
(Schweiz, Skandinavien, USA) beträgt dieser Anteil bereits bis zu 50%.6
Die Vorteile einer Lebendspende liegen vor allem in der besseren Organqualität durch
strenge Auswahl gesunder Spender, einer kürzeren kalten Ischämiezeit sowie einer
besseren Planbarkeit der Transplantation, bei kurzer Wartezeit für den Organempfän-
ger. Letzterer kann wegen des elektiven Eingriffs immunmodulatorisch optimal vorbe-
reitet werden. In der Literatur zeigt sich konsistent, dass das Transplantatüberleben
nach LNTx trotz geringerer Gewebeübereinstimmung zwischen Spender und Empfän-
ger besser ist als nach postmortaler Organspende. In der US-amerikanischen Trans-
plantationsdatenbank des United Network for Organ Sharing (UNOS) fand sich schon
im Jahr 2000 ein deutlich positiver Trend der LNTx bei signifikant besserem Langzeit-
überleben gegenüber der postmortalen Organtransplantation. Von 1988 bis 2007
wurden die Daten von über 200.000 Nierentransplantierten erfasst und ausgewertet.
Das 15-Jahres-Überleben lag bei 29% für postmortal gespendete Organe und bei 42%
für Lebendspenden bis zum Jahr 2005.7 Noch bessere Überlebensraten ergaben sich
bei guter Übereinstimmung der HLA-Merkmale zwischen Spender und Empfänger
(HLA-match). Als weitere Einflussgrößen für das Transplantatüberleben gelten das
Spender- bzw. das Empfängeralter und die ethnische Herkunft des Empfängers.7,8
Lange Zeit stellte die Blutgruppeninkompatibilität zwischen Spender und Empfänger
das Haupthindernis für eine LNTx dar. Die Wahrscheinlichkeit einer Blutgruppenin-
kompatibilität zwischen zwei Individuen liegt bei etwa 35%9, d.h. bei etwa einem Drittel
aller Spender-Empfänger-Paare war über lange Jahre eine Transplantation allein
aufgrund der Blutgruppenbarriere nicht möglich.
Seit Anfang dieses Jahrtausends wird in Europa erfolgreich ein Protokoll verwendet,
welches es ermöglicht, die Blutgruppenbarriere risikoarm zu überwinden. Schätzungen
belegen, dass bei weitreichender Anwendung dieses Verfahrens die Zahl der LNTx um
mindestens 10 bis 20% gesteigert werden könnte.10,11
1.2 Grundlagen der Organtransplantation und -allokation
Die Vermittlungsstelle für postmortale Organspenden in Europa, Eurotransplant, ver-
bindet Deutschland, Benelux-Staaten, Österreich, Slowenien, Kroatien und Ungarn.
Bei einer Organtransplantation sind unter anderem zwei wesentliche Antigensysteme,
das Blutgruppenantigen (AB0)-System und das Humane Leukozyten Antigen (HLA)-
System, von Bedeutung, wobei erstgenanntem dabei die entscheidendere Rolle zu-
kommt.12 Diese sind entsprechend Bestandteil eines Algorithmus’, anhand dessen im
Rahmen des ETKAS-Programms (Eurotransplant Kidney Allocation System) für jedes
Organ ein Punkte-Score (Ranking) für potentielle Empfänger ermittelt wird.
11
Insgesamt finden folgende Kriterien hierbei Berücksichtigung:
Blutgruppenkompatibilität
HLA-Übereinstimmung
Mismatch-Wahrscheinlichkeit
Wartezeit
Dringlichkeit
Entfernung zum Spenderzentrum
Import/Export-Gleichgewicht
Zusätzlich gibt es Sonderregelungen für junge Patienten (<16 Jahre), kombinierte
Organtransplantationen sowie hochimmunisierte Patienten.
Das AB0-System bildet die Basis der Transplantationsmedizin und wurde bereits 1901
durch Karl Landsteiner beschrieben.13 Die Hauptantigene, die zur Ausprägung von
Blutgruppen (Bg) führen, sind A, B und H, wobei letzteres der Blutgruppe 0 entspricht.
Die Blutgruppenantigene sind Polysaccharide und werden auf der Oberfläche von
Erythrozyten, aber auch auf anderen Geweben, wie dem Endothel (Niere, Lunge,
Gastrointestinaltrakt u.v.m.) exprimiert. Die Blutgruppe A kann serologisch zusätzlich in
die Subtypen A1 und A2 unterteilt werden, wobei A2-Individuen weniger Antigen expri-
mieren als A1-Individuen.14
Bei jeder Blutgruppe kommen auch natürliche Antikörper (Ak) vor, anti-B-Ak bei Blut-
gruppe A, anti-A-Ak bei Blutgruppe B und anti-A/B-Ak bei Blutgruppe 0. Die Blutgruppe
AB bildet keine Antikörper aus. Die Blutgruppenantikörper oder Isoagglutinine gehören
vor allem der Subklasse IgM, teilweise auch IgG, an. Kommt es zum Kontakt von
blutgruppeninkompatiblen Zellen und Geweben, wird durch fremde Blutgruppenantige-
ne zusätzlich zum natürlichen Vorkommen die Antikörpersynthese T-Zell-unabhängig
induziert.15 Aus den vorab genannten Antigen-Antikörper-Konstellationen lässt sich
ableiten, dass nicht alle Blutgruppen miteinander kompatibel sind. Blutgruppe 0 stellt
einen Universalspender, Blutgruppe AB einen Universalempfänger dar.
Das HLA-System befindet sich auf der Oberfläche von Leukozyten und Geweben eines
Organismus. Es werden genetisch 3 HLA-Loci mit je 2 zugehörigen Haplotypen unter-
schieden: HLA-A, HLA-B und HLA-DR. Vor jeder Nierentransplantation wird eine Ge-
webetypisierung vorgenommen, im Idealfall ergeben sich somit 6 Übereinstimmungen
(sogenannte „fullhouse“-Niere). Die HLA-Typisierung ist vor allem für die Allokation
postmortal gespendeter Organe relevant, da versucht wird, eine optimale Gewebe-
übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger zu ermöglichen. Der negative
Einfluss vieler „HLA-Mismatches“, d.h. HLA-Nichtübereinstimmungen, auf das Trans-
plantat- und Patientenüberleben ist wissenschaftlich gut belegt.16 Bei der LNTx spielt
die HLA-Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger eine untergeordnete
12
Rolle, wie eine Analyse von UNOS ergeben hat.17 Die Funktionsrate der Spendernie-
ren nach fünf Jahren war bei LNTx trotz schlechter Gewebeübereinstimmung (4 bis 6
Mismatches) einer postmortal gespendeten „fullhouse“-Niere vergleichbar.
Diese Daten belegen, dass neben immunologischen Faktoren andere Eigenschaften,
wie kürzere kalte Ischämiezeit, kürzere Dialysedauer des Empfängers sowie bessere
Organqualität, Einfluss auf das Transplantatüberleben haben.
Vor jeder Transplantation wird eine Kreuzprobe (Crossmatch) vorgenommen, wobei
Empfängerserum und Lymphozyten des Spenders zusammengeführt werden. Wenn
diese Kreuzprobe positiv ausfällt, liegen Antikörper gegen HLA-Merkmale des Spen-
ders vor.
Problematisch sind vorimmunisierte Patienten, d.h. solche, bei denen bereits präfor-
mierte HLA-Antikörper mittels panel-reactive-antibody-(PRA)-Test nachgewiesen wur-
den. Hohen PRA-Levels gehen immunisierende Ereignisse voraus, zum Beispiel
stattgehabte Bluttransfusionen, Schwangerschaften oder frühere Transplantationen.
Von hochimmunisierten Patienten spricht man, wenn über 85% PRA im Serum enthal-
ten sind. In diesem Fall ist die Wahrscheinlichkeit für ein positives Crossmatch erhöht.
Für diese Patienten wurde durch Eurotransplant das Acceptable-Mismatch-Programm
eingeführt. Der Empfänger wird dabei auf HLA-Antigene untersucht, gegen die er nie
Antikörper gebildet hat und die als akzeptabel auf dem Spenderorgan angesehen
werden. Wird ein kompatibler Spender gefunden, werden diese Patienten bei der
Organvergabe bevorzugt. Ein negatives Crossmatch ist in diesem Fall bedeutender als
das HLA-Mismatch und kann so den Betroffenen die Wartezeit verkürzen. In seltenen
Fällen, in denen viele Antikörper gegen HLA-Merkmale vorliegen, kann es sein, dass
Patienten niemals ein Organ empfangen können.18
Ferner spielt das Alter des Spenders und Empfängers eine Rolle für das Outcome
nach Transplantation. So löst ein älteres Organ eine stärkere Immunantwort aus, vor
allem wenn dieses jüngeren Patienten transplantiert wird.19,20 Wichtig zu nennen ist in
diesem Zusammenhang das Eurotransplant Senior Programm (ESP oder „old for old“-
Programm), welches seit 1999 Organe von Spendern, welche älter als 65 Jahre alt
sind, an Empfänger vergibt, die ebenfalls älter als 65 Jahre sind. Ziel des Programms
ist es, älteren Patienten durch kürzere Wartezeiten auf ein Spenderorgan einen Zu-
gang zur Transplantation zu ermöglichen. Hierbei wird auf den HLA-Abgleich verzichtet
und durch eine möglichst lokale Vergabe der Organe eine kurze kalte Ischämiezeit
realisiert.
Festzuhalten ist, dass die Blutgruppenkompatibilität sowie ein negatives Crossmatch
Grundvoraussetzungen für die Durchführung einer postmortalen Organtransplantation
sind. Gleiches galt über lange Zeit auch für die LNTx. Ohne entsprechende vorberei-
tende immunmodulatorische Maßnahmen würde eine blutgruppeninkompatible LNTx
13
unweigerlich zu einer hyperakuten Abstoßung führen. Hierunter versteht man eine
akute, antikörpervermittelte Abstoßung, die innerhalb von 24 Stunden nach Transplan-
tation auftritt und unbehandelt mit dem Verlust des Transplantats einhergeht. Eine
hyperakute Abstoßung oder Rejektion bei Blutgruppeninkompatibilität wird durch die
Bindung von anti-A/B-Antikörpern des Empfängers an auf Endothelzellen exprimierte
Antigene des Spenderorgans ausgelöst (Antigen-Antikörper-Reaktion). Es kommt
dabei zur Aktivierung des Komplementsystems und konsekutiv zu einer schweren
Endothelzellschädigung mit dem Bild einer thrombotischen Mikroangiopathie.
1.3 Historische Entwicklung der Nierentransplantation bei Blutgruppeninkom-
patibilität
Die erste langfristig erfolgreiche Nierentransplantation überhaupt wurde 1954 von
Joseph E. Murray an eineiigen Zwillingen in den USA durchgeführt.21,22 Hume et al.
beschrieben bereits 1955 neun Fälle von Nierentransplantationen, davon auch zwei
blutgruppeninkompatible LNTx, und kamen zu dem Schluss, dass eine Blutgruppen-
kompatibilität bei Transplantation vorauszusetzen ist.23 Weitere Versuche der AB0i-NTx
mit postmortal gespendeten Nieren endeten fast ausnahmslos fatal.24,25 In den nach-
folgenden Jahren wurde aufbauend auf diesen ersten Erfahrungen die AB0-
Inkompatibilität rasch zu einer allgemein anerkannten Kontraindikation für eine Organ-
transplantation.26 Im Gegensatz dazu entwickelte sich die blutgruppenkompatible LNTx
zu einer evidenzbasierten Therapie der terminalen Niereninsuffizienz.27 Über viele
Jahrzehnte blieben aber auch hier nicht beherrschbare Abstoßungsreaktionen weiter-
hin ein limitierender Faktor in der Transplantationschirurgie.
Seither hat die Medizin auf diesem Gebiet enorme Erfolge zu verzeichnen. Vor allem
die Einführung neuer, immunsupressiv wirkender Medikamente hat zu einer deutlichen
Verbesserung des Transplantatüberlebens beigetragen. Ab dem Jahr 1962 gelangen
mit der Entdeckung und Erforschung von Azathioprin die ersten allogenen NTx unter
Immunsuppression.28 Für viele Jahre blieb die Kombination aus Glukokortikoiden und
Azathioprin die Standardtherapie. Ab 1978 wurde zusätzlich der Calcineurininhibitor
Ciclosporin A erfolgreich in die Transplantationstherapie eingeführt.29 In der Folge
wurde 1995 mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) ein weiterer Antimetabolit auf den Markt
gebracht. Es konnte gezeigt werden, dass dieses Medikament in Kombination mit
Ciclosporin A und Glukokortikoiden die bis dato häufig aufgetretenen akuten Absto-
ßungsrejektionen signifikant reduzierte. 30
In den 1970er Jahren wurde die Thematik blutgruppeninkompatibler LNTx erneut
aufgegriffen. Mit dem Wissen um eine geringere Immunstimulation des Antigens A2
sowie Hauttransplantationsexperimenten, transplantierte man A2-Nieren auf Empfänger
der Blutgruppe 0.31,32 Es gelang, eine Langzeittransplantatfunktion ohne Abstoßungen
14
zu erzielen, welche durch niedrige anti-A2-Titer erklärbar schien.33,34 Etwas später im
Jahr 1981 wurde versehentlich einem Patienten eine blutgruppeninkompatible Niere
transplantiert. Die daraus zwangsläufig resultierende hyperakute Rejektion wurde
erfolgreich durch Plasmaaustausch (Plasmapherese) therapiert und die Transplantat-
funktion erhalten.35
Diese aus der Not geborene Maßnahme der Antikörperelimination mittels Plasmaphe-
rese eröffnete eine völlig neue Sichtweise. Wie schnell der neue Gedanke aufgegriffen
wurde, zeigte sich, als 1982 die erste größere geplante Studie über AB0-inkompatible
Nierentransplantationen in Brüssel initiiert wurde. Aufgrund persönlicher Erfahrungen
mit hyperakuten Abstoßungen machte die Gruppe um Alexandre eine Splenektomie
der Empfänger, zusätzlich zur Plasmapherese, zur Voraussetzung.36 Grundgedanke
hierbei war die Rolle der Milz als Isoagglutinin produzierendes Organ. Die Immunsupp-
ression beinhaltete Azathioprin, Steroide, Ciclosporin A und Antilymphozytenglobulin.
Schnell gelang die erste AB0-inkompatible LNTx. Durch Bannet et al. wurde zur Vorbe-
reitung der Empfänger die Immunadsorption, d.h. eine selektive Antikörperelimination
aus dem Plasma, eingeführt.37 Weitere europäische Gruppen schlossen sich den
Studien an und beschrieben Überlebensraten von bis zu 87%.38,39
Parallel zu den Entwicklungen in Europa und den USA nahmen die Japaner Ende der
achtziger Jahre die Arbeit mit der AB0i-Transplantation auf. Der Hirntod wurde in Japan
zu dieser Zeit weder soziokulturell noch religiös akzeptiert, das entsprechende Gesetz
erst 1997 erlassen. Der daraus resultierende manifeste Organmangel lieferte die
Grundlage für intensive klinische Studien. Das erste Protokoll bestand aus einer Drei-
fachimmunsuppression (Steroide, Antimetabolit, Calcineurininhibitor), präoperativer
(mehrfacher) Doppelfiltrationsplasmapherese und Splenektomie. Schon sehr früh und
einige Jahre vor Etablierung in Europa wurden mit einem Transplantatüberleben über
70% nach 8 Jahren überzeugende Langzeitergebnisse vorgelegt.40 Nach diesem Pro-
tokoll und dessen Weiterentwicklung wurden zwischen 1989 und 2005 über 800 AB0-
inkompatible Nierentransplantationen an über achtzig verschieden japanischen Zen-
tren durchgeführt. Heute sind in Japan circa 15% aller Nierentransplantationen AB0-
inkompatible LNTx.41
Als Alternative zur Splenektomie wurde ein spezifisch gegen B-Lymphozyten gerichte-
ter Antikörper (Rituximab) zur Vorbereitung einer AB0i-LNTx eingeführt, eine
Splenektomie wird nur noch in Ausnahmefällen durchgeführt, wodurch sich die Akzep-
tanz bei Patienten deutlich verbessert hat.
Damit unterscheidet sich die AB0i-Transplantation von einer AB0k-Transplantation
durch zwei wesentliche, im Vorfeld durchzuführende Maßnahmen. Einerseits muss die
Anzahl zirkulierender Blutgruppenantikörper mittels Antikörpereliminationsverfahren
unmittelbar vor Transplantation gesenkt werden, darüber hinaus muss die Nachbildung
15
derselben durch entsprechende Immunmodulation (Gabe eines B-Zell Antikörpers)
unterdrückt werden.
Die Antikörperelimination erfolgt in den meisten Zentren mittels spezifischer, selektiver
Immunadsorption (IA). Hierbei handelt es sich um ein Verfahren, welches gegenüber
der zuvor erwähnten Plasmapherese den Vorteil birgt, einzig die Antikörper gegen die
Blutgruppe zu entfernen, darüber hinaus jedoch Plasmaproteine, Gerinnungsfaktoren
und Immunglobuline im Organismus des Patienten zu belassen. Da zudem eine Sub-
stitution durch Frischplasma oder Humanalbumin entfällt, kann außerdem das Allergie-
potential sowie das Risiko der Übertragung von Infektionskrankheiten reduziert
werden. Beiden Verfahren gemein ist eine Plasmaseparation durch Filtration oder
Zentrifugation zu Therapiebeginn.
Bei der selektiven Antikörperentfernung wird das Plasma nach der Separation einer
Adsorptionssäule zugeführt. Die derzeit verwendeten Adsorptionssäulen können unter-
schiedliche Eigenschaften haben. So gibt es Protein A Säulen (Staphylokokken-Protein
A), die unspezifisch Immunglobuline (vorwiegend der Klasse IgG) adsorbieren, oder
die speziell für AB0-inkompatible Transplantationen entwickelten antigenspezifischen
Immunadsorptionssäulen (Glycosorb®), mit denen nur die Blutgruppenantikörper elimi-
niert werden.42,43 Bei diesen Säulen handelt es sich um niedermolekulare Kohlenhyd-
ratsäulen, bei welchen Blutgruppenantigene A oder B an eine Sepharosematrix
(quervernetzte Agarose) gebunden sind, mittels derer die Blutgruppenantikörper A
oder B spezifisch eliminiert werden können.44
1.4 Erlanger Protokoll der AB0-inkompatiblen Nierentransplantation
Das am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg angewandte Protokoll wurde in
Anlehnung an internationale Empfehlungen etabliert. Im Jahr 2001 wurde zunächst in
Schweden, dann in Deutschland und anderen Ländern ein neues europäisches Proto-
koll für die AB0-inkompatible Nierentransplantation eingeführt.45 Zu den wichtigen
Neuerungen zählte dabei der wiederholte präoperative Einsatz von Blutgruppenspezifi-
schen Anti-A- oder Anti-B-Immunadsorptionssäulen (Glycosorb®), da diese im Ver-
gleich mit der Plasmapherese bzw. Protein-A-Säulen eine bessere Elimination,
Effektivität und Spezifität aufweisen.46,47 Anstelle der Splenektomie erfolgt nunmehr
standardisiert die Gabe des B-Zell-depletierenden anti-CD20-Antikörper Rituximab.
Am Erlanger Zentrum wird den Patienten Rituximab (MabThera®) vier Wochen vor der
geplanten AB0i-NTx in einer Dosis von 375 mg/m2 Körperoberfläche einmalig verab-
reicht. Zwei Wochen später wird mit der Immunsuppression, bestehend aus einem
Calcineurininhibitor (Tacrolimus), einem Antimetaboliten (Mycophenolat-Mofetil) und
einem Steroid (Prednison) begonnen. Die stationäre Aufnahme der Patienten erfolgt je
nach Höhe der zirkulierenden Blutgruppenantikörper ca. ein bis zwei Wochen vor der
16
geplanten Transplantation. Im Rahmen der IA kann bei einem Umsatz des 2.0- bis 3-
fachen Plasmavolumens der Isoagglutinin-Titer um 2 bis 3 Stufen pro Behandlung
gesenkt werden.6 Zielwert ist ein stabiler Isoagglutinin-Titer unter 1:8 im Gelkartentest.
Die Anzahl der benötigten IA-Behandlungen kann anhand des Ausgangtiters vor Be-
ginn der Behandlung grob abgeschätzt werden, hängt aber maßgeblich von der Nach-
bildung der Antikörper nach jeder Einzelbehandlung ab. Die Titer werden nach jeder
Adsorption engmaschig kontrolliert, um das weitere Vorgehen im Einzelfall festzulegen.
Auf eine prophylaktische postoperative IA wird mittlerweile verzichtet und dafür zu
Beginn in regelmäßigen Abständen der Isoagglutinin-Titer kontrolliert. Die begleitende
peri- und postoperative Medikation, wie die Induktionstherapie mit Basiliximab (IL2-
Rezeptorantagonist), entspricht der einer AB0-kompatiblen LNTx bzw. der postmorta-
len Organtransplantation.
Die AB0i-LNTx wird seit dem Jahr 2006 am Transplantationszentrum Erlangen-
Nürnberg erfolgreich durchgeführt. Ziel dieser Arbeit ist es, bislang gewonnene Erfah-
rungen mit dieser Form der Transplantation zusammenzufassen und auszuwerten.
Von besonderem Interesse ist hierbei der Vergleich mit der konventionellen, d.h. blut-
gruppenkompatiblen LNTx, in Hinblick auf die Gleichwertigkeit beider Verfahren, aber
auch etwaige Probleme und Risiken.
17
2 Methodik
2.1 Studiendesign
Für diese Doktorarbeit wurden in einer retrospektiven Analyse 34 Patienten mit termi-
naler Niereninsuffizienz erfasst. Diese unterzogen sich in den Jahren 2006 bis 2010
am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg einer Nierentransplantation durch
einen Lebendspender.
Ziel der Arbeit war es, die Nierentransplantationen bei Blutgruppenkompatibilität (AB0k)
und Blutgruppeninkompatibilität (AB0i) zu vergleichen.
In einer „gematchten“ Analyse wurden die Vorbereitung für die Transplantation, die
Transplantation selbst, sowie der postoperative Verlauf und das Outcome für die zwei
Subgruppen innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation näher untersucht. Der
Beobachtungszeitraum umfasste bewusst nur das erste Jahr nach Transplantation, da
in dieser Phase eine regelmäßige Betreuung aller Patienten durch das Zentrum Erlan-
gen-Nürnberg gewährleistet ist.
2.2 Patientenkollektiv
Von 18 Patienten, bei denen zwischen den Jahren 2006 bis 2010 eine AB0i-
Transplantation am Zentrum Erlangen-Nürnberg vorgenommen wurde, wurde ein
Patient wegen eines frühzeitigen Transplantatverlustes nicht in dieser Studie berück-
sichtigt, so dass 17 Patienten mit AB0i-Transplantation in die Datenanalyse eingingen.
Dem Kollektiv der AB0i-Patienten wurde aus dem Pool aller Lebendnierenspenden des
gleichen Zeitraums jeweils ein AB0k-Patient nach definierten Kriterien im Sinne eines
„Match“ zugeordnet. Diese waren gleiche Altersgruppe, gleiches Geschlecht und ver-
gleichbares Körpergewicht (BMI). Anhand dieser Kriterien erfolgte auch eine passende
Zuordnung der Organspender, so dass die Lebendspende-Paare beider Gruppen
bezüglich Alter, Geschlecht und Körpergewicht gut übereinstimmten.
Insgesamt wurden somit 34 Patienten in diese Studie eingeschlossen.
2.3 Erhobene Parameter und Erhebungszeitpunkte
Die Eingabe aller patientenbezogenen Daten erfolgte in pseudoanonymisierter Form in
eine Datenbank (SPSS® Statistics Version 20) für die statistische Auswertung. Unter
Verwendung von Microsoft® Office Excel und Word 2011 wurden Diagramme und
Tabellen erstellt.
18
Patienten- und transplantationsrelevante Daten ließen sich den folgenden Quellen
entnehmen:
TBase 3 (Core Technologies GmbH): digitale Transplantationsakte
Soarian® Clinicals (Siemens Medical Solutions): Arztbriefe, Biopsiebefunde,
Operationsberichte, radiologische Befunde
Darüber hinaus umfasste die Auswertung Handakten und Archivausdrucke. Im Fall
ambulanter Mitbetreuung der Patienten durch andere nephrologische Zentren bzw.
Praxen und Hausärzte erfolgte eine telefonische Abfrage und Ergänzung fehlender
klinischer Parameter.
Die Erhebung aller transplantationsrelevanter Daten der Organempfänger erfolgte zu
definierten Zeitpunkten: vor Transplantation, zum Zeitpunkt der Transplantation, sowie
3 bzw. 12 Monate nach Transplantation (Tab. 1). Die Daten der Organspender wurden
unmittelbar vor und nach der Lebendspende berücksichtigt (Tab. 2).
Bei der Nachverfolgung aller Patienten wurde der Fokus vor allem auf die Transplan-
tatfunktion (Kreatininverlauf) sowie auftretende Abstoßungen gelegt. Zu den Kontroll-
terminen wurden wiederum Basislaborwerte, Blutdruck und Veränderungen der
Medikation (vor allem Immunsuppression) in die Datenbank eingepflegt. Traten im
ersten Jahr Abstoßungen auf, wurden diese in Anzahl und Ausprägung erfasst sowie
der entsprechende Zeitpunkt in der Datenbank festgehalten.
Nach Transplantation notwendige Dialysebehandlungen, etwaige Plasmapheresen
oder Immunadsorptionsbehandlungen wurden ebenso dokumentiert wie der Verlauf
der Blutgruppen-Isoagglutinintiter.
Weiterhin wurden postoperative Komplikationen im Verlauf des ersten Jahres erfasst.
Hierzu zählen Nachblutungen (Hämatome), die konservativ oder operativ behandelt
wurden, etwaige Perfusionsdefekte der Transplantatniere, Lymphozelen, Urinome,
Stenosen der Transplantatarterie, Narbenhernien sowie das Auftreten eines Posttrans-
plantationsdiabetes (NODAT). Zudem erfolgten regelmäßige Laborkontrollen zum
Ausschluss von Virusinfektionen mit Cytomegalie- oder Polyomavirus (CMV, BKV).
Das Follow-up reicht bis September 2012 bzw. bis zum letzten Besuch der Patienten in
der Ambulanz des Transplantationszentrums.
19
Tabelle 1 Datenerhebung Organempfänger
Zeitpunkt Erhobene Daten
Vor Transplantation
Basisdaten (Name pseudoanonymisiert, Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, BMI) Blutgruppe Kardiovaskuläre Risikofaktoren (Diabetes mellitus, Nikotinabusus,
arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung) Renale Grunderkrankung Art und Dauer des Nierenersatzverfahrens, Restdiurese, Wartezeit Erst- versus Folgetransplantation CMV-Serostatus Induktionstherapie und Basisimmunsuppression Blutgruppen IgG-Titera, Anzahl der IAsa
Transplantation
Daten der Nullbiopsie des Spenders HLA-mismatch OP-Daten (SNZ, KIZ, WIZ) Intra-, peri- bzw. postoperative Komplikationen Funktionsaufnahme des Organs (Primärfunktion vs. DGF, Krea, Pro-
teinurie, eGFR, Diurese) Dauer des stationären Aufenthaltes Entlassungslabor (Krea, Proteinurie, eGFR, Diurese)
Monat 3 und 12
Rejektionen in der Protokollbiopsie bzw. zusätzlich aufgetretene Rejek-tionen (Indikationsbiopsien) Labordaten
- Blutglukose - Blutbild (Thrombozyten, Leukozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) - Fettstoffwechselparameter (HDL, LDL, Triglyceride, Cholesterin) - Knochenstoffwechselparameter (Kalzium, Phosphat, Parathormon,
Vitamin D) - Nierenfunktionsparameter (Krea, Harnstoff, eGFR, Proteinurie, d.h.
Albumin-Kreatinin-Quotient) Immunsuppression Etwaige Infektionen, Komplikationen
a Nur bei ABOi
BMI Body-Mass-Index, CMV/BKV Cytomegalie-/BK-Virus, DGF Delayed graft function, eGFR geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate, IAs Immunadsorptionen, Igg Isoagglutinin, KIZ/WIZ Kalte/warme Ischämiezeit, Krea Serumkreatininwert, SNZ Schnitt-Nahtzeit, HDL high density lipoprotein, LDL low density lipoprotein
Tabelle 2 Datenerhebung Organspender
Zeitpunkt Erhobene Daten
Vor Transplantation
Basisdaten (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, BMI) Blutgruppe Kardiovaskuläre Risikofaktoren (Diabetes mellitus, Nikotinabusus,
arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung) Nierenfunktion vor Organspende (Krea, Proteinurie, eGFR, Diurese) CMV-Serostatus
Nach Transplantation Nierenfunktion (Krea, eGFR)
CMV Cytomegalie-Virus, eGFR geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate, IAs Immunadsorptionen, Krea Serumkreatininwert
20
2.4 Isoagglutinin-Titerbestimmung und Immunadsorption
Die quantitative Bestimmung der Isoagglutinin-Titer erfolgte über einen Agglutinations-
test, d.h. über den Nachweis einer Antigen-Antikörper-Reaktion in einer Verdünnungs-
reihe. Das immunhämatologische Labor am Transplantationszentrum Erlangen-
Nürnberg verwendet dabei einen Gelkartentest der Firma DiaMed Diagnostika
Deutschland GmbH. Initial wurde zusätzlich der Röhrchentest verwendet. Die Bestim-
mung der IgM erfolgte über Natriumchlorid-Karten, die Bestimmung der IgG über
Coombskarten. Der indirekte Coombstest wurde dabei mittels Spendererythrozyten
oder gepoolten Erythrozyten durchgeführt. Vereinfachend wurden nur IgG-Titer in die
Datenbank aufgenommen. Diese sind gemeint, wenn im Folgenden von Titern gespro-
chen wird.
Die Immunadsorptionen erfolgten mit dem Gerät Octo Nova® der DIAMED Medizin-
technik GmbH, wobei Glycosorb®-Filter der Firma Glycorex Transplantation AB (Lund,
Schweden) verwendet wurden. Der Plasmaaustausch lag etwa beim 2,5 bis 3-fachen
Plasmavolumen, die Plasmaflussrate betrug 30-40ml/min (Blutflussrate ≈100-
120ml/min) und der Citratfluss etwa 1:25 (≈4ml/min). Je nach Antikörpertiter wurde der
Vorgang täglich wiederholt, der Zieltiter lag bei <1:8. Gelang es mittels Immunadsorp-
tion nicht die Blutgruppen-Antikörper suffizient in den Zielbereich abzusenken, wurden
zusätzliche Plasmapheresen, oder aber auch eine Immunadsorption mit der Protein-A-
Säule (Doppelsäule) eingesetzt, welche mittels Zentrifugentechnik (COM.TEC®) bzw.
Immunosorba®-System der Firma Fresenius Medical Care erfolgten.
Dokumentiert wurden Ausgangstiter vor Immunadsorption, präoperative Titer, sowie
maximale postoperative Titer. Ebenso wurde die Anzahl prä- und ggf. postoperativer
Immunadsorptionen, Protein-A-Apheresen und Plasmapheresen in die Datenbank
aufgenommen.
2.5 Nierenbiopsien und histopathologische Befunde
Alle Transplantatbiopsien im ersten Jahr, inklusive der Nullbiopsie vor Transplantation,
wurden erfasst und dokumentiert. Bei den nach Transplantation durchgeführten Biop-
sien wurde zwischen Indikations- und Protokollbiopsien unterschieden. Um eine Proto-
kollbiopsie handelte es sich, sofern die Biopsie im Monat 3 und 12 ohne klinische
Hinweise oder Verdacht auf eine Abstoßung durchgeführt wurde. Bei einer Biopsie,
welche hingegen aufgrund klinischer oder laborchemischer Hinweise auf eine mögliche
Abstoßung durchgeführt wurde, handelte es sich um eine Indikationsbiopsie.
Für die Datenbank dieser Arbeit wurden primär Protokollbiopsien nach 3 und 12 Mona-
ten berücksichtigt. Sofern es sich zu diesen Zeitpunkten um eine Indikationsbiopsie
handelte, wurde dies entsprechend vermerkt.
21
Für die Nullbiopsie wurde eine Biopsienadel der Größe 18-gauge verwendet, für alle
Folgebiopsien eine 16-gauge Nadel. Nach schriftlicher Einwilligung der Patienten
erfolgte die Probenentnahme in Lokalanästhesie (Lidocain 2%) mittels automatischem
Schussapparat, unter Ultraschallkontrolle. Die Eindringtiefe der Nadel betrug 22 mm.
Während des 24-stündigen Überwachungszeitraums wurden zwei Kontrollultraschall-
untersuchungen durchgeführt, um etwaige Komplikationen, wie Nachblutungen oder
arteriovenöse Fisteln, frühzeitig zu identifizieren.
Alle Nierenbiopsien wurden von zwei Nephropathologen gemäß der aktuellen BANFF-
Klassifikation48 ausgewertet. Diese wurde 1997 entwickelt, um eine international aner-
kannte, standardisierte Befundung von Nierenbiopsien zu ermöglichen (Tab. 3).49 Das
Klassifikationssystem besteht aus numerischen Codes aus jeweils einem Kleinbuch-
staben, welcher histopathologische Auffälligkeiten kennzeichnet, sowie einer Ziffer.
Letztere ist ein Grad für die quantitative Ausprägung und Schwere beobachteter Ver-
änderungen, aufsteigend von 0 (keine Ausprägung) bis 3 (schwerstgradige Ausprä-
gung). Die befundeten Kriterien beinhalten:
Glomerulitis (g)
interstitielle Inflammation (i)
Tubulitis (t)
Entzündung der arteriellen Intima (v)
hyaline Verdickung der Arteriolen (ah)
Darüber hinausgehend werden auch die Schwere einer Transplantat-Glomerulopathie
(cg), einer interstitiellen Fibrose (ci), einer Atrophie der Tubuli (ct), einer fibrösen Verdi-
ckung der Intima der Transplantatgefäße (cv) und einer Zunahme der mesangialen
Matrix (mm) beurteilt.
Zusätzlich erfolgte die Auswertung der Nullbiopsien mittels eines eigens hierfür entwi-
ckelten Scoringsystems. Die Datengrundlage bildeten die Befundberichte, die durch
das Institut für Pathologie des Transplantationszentrums Erlangen-Nürnberg erstellt
wurden. In Analogie zur BANFF-Klassifikation wurden dabei die Anzahl der bei der
Biopsie erfassten Glomeruli sowie das histopathologische Ausmaß einer präexistenten
Tubulusatrophie, Glomerulosklerose, interstitiellen Fibrose und Arteriosklerose mit den
Zahlenwerten 0 (keine Ausprägung), 1 (leichte bis mittelmäßige Ausprägung), 2 (mit-
telmäßige bis schwere Ausprägung) und 3 (schwere Ausprägung) berücksichtigt.
22
Tabelle 3 BANFF-Klassifikation, modifiziert nach 48 und 49
1 Normal
2
Antibody-mediated rejection (may coincide with categories 3,4,5,6) due to documentation of circulating antidonor antibody, and C4d or allograft pathology C4d deposition without morphological evidence of active rejection Acute antibody-mediated rejection (C4d+, circulating antidonor antibodies, morphological
evidence of acute tissue injury) Type (grade) I ATN-like, C4d+, minimal inflammation Type (grade) II Capillary-margination and/or thrombosis, C4d+ Type (grade) III Arterial, v3, C4d+ Chronic active antibody-mediated rejection
3
Borderline changes: ‘suspicious’ for acute T-cell-mediated rejection (may coincide with 2,5,6) No intimal arteriitis is present (v0), but there are foci of tubulitis (t1-3) with minor interstitial
infiltration (i0-1) or Interstitial infiltration (i2-3) with mild tubulitis (t1)
4
T-cell-mediated rejection (may coincide with categories 2,5,6) Acute T-cell-mediated rejection
Type IA and type IB Type IIA (v1) and type IIB (v2) Type III (v3) Chronic active T-cell mediated rejection
5
Interstitial fibrosis (IF) and tubular atrophy (TA), no evidence of any specific etiology Grade I: Mild IF and TA (<25% of cortical area) Grade II: Moderate IF and TA (26–50% of cortical area) Grade III: severe IF and TA (>50% of cortical area)
6
Other: changes not considered to be due to rejection - acute and/or chronic (may coincide with categories 2,3,4,5)
2.6 Statistik
Die statistische Datenanalyse erfolgte unter Zuhilfenahme des Programms SPSS®
Statistics Version 20. Zunächst erfolgte eine Prüfung der Variablen auf Normalvertei-
lung mittels Kolmogorov-Smirnov-Anpassungstest. War diese gegeben, kamen para-
metrische Testverfahren zu Anwendung.
Für alle Variablen wurden Mittelwert, Median, Standardabweichung, Standardfehler
des Mittelwerts, Maximum, Minimum sowie 95% Konfidenzintervalle berechnet. Im
Ergebnisteil und den Tabellen erfolgt die Angabe als Mittelwert ± Standardabweichung.
Vergleiche zwischen zwei Gruppen erfolgten mittels gepaartem oder ungepaartem t-
Test (zweiseitig). Im Falle nicht gegebener Normalverteilung wurde anstelle des t-Tests
der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Mehrfachgruppenvergleiche erfolgten mittels
einfaktorieller Varianzanalyse und post-hoc Adjustierung mittels Bonferroni-Methode.
Kategoriale Variablen wurden in Kreuztabellen für absolute und relative Häufigkeiten
erfasst. Die statistische Signifikanztestung erfolgte mittels chi2 - Test.
Kaplan-Meier Überlebenskurven wurden mittels Log-rank-Test verglichen. Für alle
statistischen Tests wurde ein Signifikanzniveau von p ≤ 0.05 festgelegt.
23
3 Ergebnisse
3.1 Basisparameter der Organempfänger
Die meisten Basisparameter zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen Trans-
plantatempfängern AB0-kompatibler versus AB0-inkompatibler Lebendspenden (Tab.
4).
Die Kohorte aus 34 untersuchten Organempfängern umfasste 10 weibliche und 24
männliche Patienten. Mit einem BMI von 26.9 ± 3.1 kg/m2 war diese leicht übergewich-
tig. Das Patientenalter lag zum Zeitpunkt der Transplantation bei 48.7 ± 11.6 Jahren.
Ein Diabetes mellitus war bei 4 Patienten (11.8%) bekannt, 2 Patienten (5.9%) litten an
einer gesicherten koronaren Herzerkrankung (KHK).
Als Nierenersatzverfahren erhielten 22 Patienten (~65%) eine Hämodialyse und 5
Patienten (~15%) eine Peritonealdialyse vor Transplantation. Die verbleibenden 7
Patienten (~20%) wurden präemptiv, d.h. ohne vorausgegangenes Nierenersatzverfah-
ren, transplantiert. Die mittlere Wartezeit seit Listung zur Transplantation lag bei 12
Monaten, die mittlere Dialysedauer bei 20 Monaten. Alle genannten Variablen zeigten
keine signifikanten Unterschiede zwischen den Untersuchungsgruppen.
Unter allen Empfängern war die Blutgruppe A mit 52.9% am häufigsten, gefolgt von 0
(38.2%) und B (8.8%), während die Blutgruppe AB nicht vertreten war. Bei gesonderter
Betrachtung der AB0i Gruppe, zeigt sich erwartungsgemäß eine Dominanz der Blut-
gruppe 0 (47.1%).
Die wichtigsten Ausgangslaborwerte, wie kleines Blutbild, Blutzucker, Nierenwerte,
Blutfettwerte, Kalziumphosphatwerte der Transplantatempfänger waren zwischen
beiden Gruppen vergleichbar (Tab. 5). Einzig bei der Leukozyten- (p=0.002) und
Thrombozytenzahl (p=0.046) ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwi-
schen den Untersuchungsgruppen.
24
Tabelle 4 Basisparameter der Organempfänger
Variable alle NTx (n=34)
AB0 kompa-tibel (n=17)
AB0 inkom-patibel (n=17)
p-Wert
Alter (Jahre) 48.7 ± 11.6 48.9 ± 12.9 48.3 ± 10.5 n.s.
Geschlecht (m/w) 24/10 12/5 12/5 n.s.
BMI (kg/m2) 26.9 ± 3.1 26.4 ± 3.0 27.4 ± 3.2 n.s.
Anzahl NTx (1./2.) 32/2 16/1 16/1 n.s.
Blutgruppe (0/A/B/AB) 13/18/3/0 4/12/1/0 9/6/2/0 n.s.
Wartezeit (Monate) 12 ± 20 8 ± 10 16 ± 27 n.s.
Zeit an Dialyse (Monate) 20 ± 26 22 ± 24 19 ± 29 n.s.
HD / CAPD / präemptiv (n) 22/5/7 13/2/2 9/3/5 n.s.
Systolischer Blutdruck (mmHg) 139 ± 15 139 ± 19 140 ± 11 n.s.
Diastolischer Blutdruck (mmHg) 80 ± 9 80 ± 10 81 ± 9 n.s.
Anzahl Antihypertensiva (n) 3.7 ± 2.0 3.9 ± 1.5 3.5 ± 2.4 n.s.
Fälle mit Diabetikes (n) 4 (11.8%) 1 (5.9%) 3 (17.6%) n.s.
Fälle mit KHK (n) 2 (5.9%) 1 (5.9%) 1 (5.9%) n.s.
Fälle mit Beckenkalk (n) 7 (20.6%) 3 (17.6%) 4 (23.5%) n.s.
HD Hämodialyse, CAPD continous ambulant haemodialysis
25
Tabelle 5 Ausgangslaborwerte der Organempfänger
Variable alle NTx (n=34)
AB0 kompa-tibel (n=17)
AB0 inkompa-tibel (n=17)
p-Wert
Kreatinin (mg/dl) 7.4 ± 3.7 8.2 ± 4.0 6.6 ± 3.3 n.s.
Restdiurese Empfänger (ml/d) 1178 ± 917 1044 ± 927 1314 ± 915 n.s.
Harnstoff (mg/dl) 126 ± 51 120 ± 42 131 ± 59 n.s.
Triglyzeride (mg/dl) 195 ± 116 177 ± 136 214 ± 93 n.s.
Cholesterin (mg/dl) 209 ± 38 211 ± 31 207 ± 45 n.s.
LDL-Cholesterin (mg/dl) 132 ± 30 135 ± 23 129 ± 36 n.s.
HDL-Cholesterin (mg/dl) 55 ± 18 56 ± 16 53 ± 20 n.s.
Harnsäure (mg/dl) 5.7 ± 1.9 5.7 ± 1.9 5.8 ± 2.0 n.s.
Blutzucker (mg/dl) 99 ± 23 97 ± 22 101 ± 25 n.s.
Kalzium (mmol/l) 2.4 ± 0.2 2.4 ± 0.2 2.4 ± 0.2 n.s.
Phosphat (mmol/l) 1.5 ± 0.5 1.7 ± 0.5 1.4 ± 0.4 n.s.
Parathormon (pg/ml) 314 ± 319 338 ± 328 287 ± 318 n.s.
Hämoglobin (g/dl) 12.5 ± 1.5 12.8 ± 1.3 12.3 ± 1.7 n.s.
Hämatokrit (%) 36.7 ± 4.7 37.2 ± 4.2 36.3 ± 5.3 n.s.
Leukozyten (pro nl) 7.8 ± 2.3 6.6 ± 1.7 8.9 ± 2.2 0.002
Thrombozyten (pro nl) 282 ± 88 253 ± 37 312 ± 112 0.046
Als häufigste Grunderkrankung der Eigennieren fand sich bei 11 Patienten (32.3%)
eine bioptisch gesicherte Glomerulonephritis, gefolgt von der hypertensiven Nephropa-
thie, welche bei 9 Patienten (26.5%) Ursache des Nierenversagens war. Weitere
Grunderkrankungen waren die ADPKD (autosomal dominant polycystic kidney dise-
ase) bei 6 Patienten (17.7%), die diabetische Nephropathie bei 4 Patienten (11.8%)
und eine interstitielle Nephritis bei 3 Patienten (8.8%). Ein Patient (2.9%) litt an einer
kongenitalen Nierendysplasie (Abb. 1).
Abbildung
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27
Tabelle 6 Basisparameter und Laborwerte der Organspender
Variable alle NTx (n=34)
AB0 kompa-tibel (n=17)
AB0 inkompa-tibel (n=17)
p-Wert
Alter (Jahre) 55.4 ± 8.6 56.8 ± 8.3 54.1 ± 8.8 n.s.
Geschlecht (m/w) 17/17 7/10 7/10 n.s.
Geschlecht DonorRezipient (mm / mw / wm / ww)
4/10/20/0 2/5/10/0 2/5/10/0 n.s.
BMI (kg/m2) 25.7 ± 3.7 26.0 ± 3.8 25.4 ± 3.7 n.s.
Kreatinin vor Entnahme (mg/dl) 0.83 ± 0.15 0.79 ± 0.14 0.88 ± 0.15 0.059
Kreatinin vor Entlassung (mg/dl) 1.29 ± 0.26 1.27 ± 0.26 1.31 ± 0.27 n.s.
Kreatinin (mg/dl) 0.45 ± 0.18 0.49 ± 0.18 0.42 ± 0.19 n.s.
eGFR vor Entnahme (ml/min) 102 ± 30 109 ± 35 94 ± 24 n.s.
eGFR vor Entlassung (ml/min) 62.4 ± 18.9 63.4 ± 20.9 61.4 ± 17.2 n.s.
eGFR (ml/min) 39.1 ± 18.8 45.4 ± 22.8 32.8 ± 11.3 0.050
Diurese (ml/h) 105 ± 39 101 ± 30 109 ± 46 n.s.
eGFR geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate
3.3 Transplantationsrelevante Parameter aller Organempfänger
Bezüglich der transplantationsrelevanten Variablen zeigte sich kein wesentlicher Un-
terschied zwischen den Gruppen (Tab. 7). Da lediglich die Gruppe der AB0-
kompatiblen Organempfänger in laufende klinische Transplantationsstudien am Zent-
rum eingeschlossen wurde - AB0-Inkompatibilität stellt ein Ausschlusskriterium für die
meisten Transplantationsstudien dar - ergab sich bei dieser Variable ein signifikanter
Unterschied.
Das HLA-Mismatch, d.h. die Gewebeübereinstimmung zwischen Spender und Emp-
fänger, lag im Durchschnitt bei 3.9 ± 1.5. Bei zwei Patienten konnten präformierte
Antikörper (PRA), als Hinweis auf eine Vorimmunisierung, nachgewiesen werden.
Hinsichtlich der Operationsdauer (ausgewiesen als Schnitt-Naht-Zeit), der kalten und
warmen Ischämiezeit sowie der verwendeten Basisimmunsuppression unterschieden
sich die Gruppen nicht nennenswert. In 91.2% der Fälle wurden die Patienten mit
Tacrolimus behandelt, die verbleibenden 8.8% mit Ciclosporin A. Die Induktionsthera-
pie erfolgte mit Basiliximab (Interleukin2-Rezeptor-Antikörper), lediglich ein AB0k-
Patient wurde mit Antithymozytenglobulin (ATG) induziert.
Bezüglich der initialen Funktionsaufnahme der transplantierten Organe, der Transplan-
tatfunktion zum Entlassungszeitpunkt sowie der Krankenhausaufenthaltsdauer erga-
ben sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.
28
Tabelle 7 Transplantationsrelevante Daten der Organempfänger
Variable alle NTx (n=34)
AB0 kompa-tibel (n=17)
AB0 inkom-patibel (n=17)
p-Wert
Dauer KIZ (h) 3.0 ± 1.1 2.7 ± 1.2 3.3 ± 0.9 n.s.
Dauer WIZ (min) 42 ± 11 44 ± 13 40 ± 8 n.s.
Dauer SNZ (min) 183 ± 53 177 ± 40 190 ± 64 n.s.
Anzahl Mismatch (n) 3.9 ± 1.5 4.1 ± 1.6 3.8 ± 1.3 n.s.
Fälle mit Tacrolimus (n) 31 (91.2%) 14 (82.4%) 17 (100%) n.s.
Fälle mit Ciclosporin (n) 3 (8.8%) 3 (17.6%) 0 n.s.
Fälle mit ATG (n) 1 (2.9%) 1 (5.8%) 0 n.s.
Fälle mit IL2-Induktion (n) 33 (97.1%) 16 (94.2%) 17 (100%) n.s.
steroidfrei nach 1 Woche (n) 2 (5.8%) 2 (11.6%) 0 n.s.
PRA-Fälle (n) 1 (2.9%) 1 (5.8%) 0 n.s.
Studienteilnahme (n) 7 (20.6%) 7 (41.2%) 0 0.004
Primärfunktion (n) 32 (94.1%) 15 (88.2%) 17 (100%) n.s.
verzögerte Funktion (n) 2 (5.9%) 2 (11.8%) 0 n.s.
Entlassungskreatinin (mg/dl) 1.80 ± 0.73 1.92 ± 0.92 1.67 ± 0.46 n.s.
eGFR bei Entlassung (ml/min) 39.0 ± 13.4 38.3 ± 15.3 39.6 ± 11.6 n.s.
Dauer stationärer Aufenthalt (d) 14.9 ± 4.4 15.1 ± 4.0 14.7 ± 4.9 n.s.
KIZ Kalte Ischämiezeit, WIZ Warme Ischämiezeit, SNZ Schnitt-Naht-Zeit, PRA Panel-reaktive Antikörper, eGFR geschätzte Glome-ruläre Filtrationsrate, ATG Antithymozytenglobulin , IL2 Interleukin-2
Häufigste postoperative Komplikation war in 20.6% der Fälle eine Lymphozelenbildung
im Bereich des Transplantats (Tab. 3). Diese wurde jedoch bei allen Betroffenen kon-
servativ, d.h. ohne operative Fensterung behandelt. Postoperative Hämatome wurden
sonografisch oder mittels Computertomographie bei 16.7% der Transplantatempfänger
dokumentiert. Eine operative Hämatomausräumung war indes in nur 2 Fällen ange-
zeigt. Bei 4 Patienten (11.8%) kam es postoperativ zu kleinen Perfusionsausfällen
aufgrund einer Ligatur von Polarterien. Weitere Komplikationen wie tiefe Beinven-
enthrombosen, Harnleiterneuimplantationen und Narbenhernien kamen nur vereinzelt
vor. Insgesamt war die Rate an Komplikationen zwischen den Subgruppen AB0i und
AB0k vergleichbar (Tab. 8).
29
Tabelle 8 Komplikationen der Organempfänger (Häufigkeiten)
Variable alle NTx (n=34)
AB0 kompa-tibel (n=17)
AB0 inkom-patibel (n=17)
p-Wert
Lymphozele ohne operative Fensterung (n)
7 (20.6%) 2 (11.8%) 5 (29.4%) n.s.
Perfusionsausfall (n) 4 (11.8%) 2 (11.8%) 2 (11.8%) n.s.
Hämatom ohne operative Revision (n)
4 (11.8%) 1 (5.9%) 3 (17.7%) n.s.
Hämatom mit operativer Revisi-on (n)
2 (5.9%) 1 (5.9%) 1 (5.9%) n.s.
Tiefe Beinvenenthrombose (n) 3 (8.8%) 1 (5.9%) 2 (11.8%) n.s.
Narbenhernie (n) 2 (5.9%) 0 2 (11.8%) n.s.
Harneiterneuimplantation (n) 1 (2.9%) 1 (5.9%) 0 n.s.
3.4 Spezifische Parameter der blutruppeninkompatiblen Organempfänger
Die Spende von Blutgruppe A auf Blutgruppe 0 erwies sich als häufigste Blutgruppen-
konstellation bei AB0-inkompatibler LNTx, gefolgt von Blutgruppe B auf Blutgruppe A,
wobei die Organspender in der Mehrzahl (64.7%) die Ehepartner waren. Die Aus-
gangstiter (IgG) für die jeweiligen Blutgruppenantikörper beim Organempfänger wiesen
eine große Bandbreite auf. 4 von 17 Patienten (23.5%) hatten einen hohen Ausgangs-
titer mit über 1:128. Der höchste Ausgangswert lag bei 1:2048, der niedrigste Aus-
gangstiter hingegen bei nur 1:2. Um den präoperativen Zieltiter von kleiner 1:8 zu
erreichen, waren im Schnitt 4.6 ± 2.3 Immunadsorptionsbehandlungen mit den Glyco-
sorb®-Säulen notwendig. Präoperativ wurden zusätzlich bei 3 Patienten Plasmaphe-
resen und bei einem Patienten eine Immunadsorption mit einer Protein A Säule
(aufgrund donorspezifischer Antikörper) durchgeführt (Tab. 9).
Im postoperativen Verlauf wurde bei 5 Patienten (29.4%) erneut eine IA bzw. Protein A
Säule und/oder Plasmapherese eingesetzt. Davon entfielen jedoch 2 Fälle auf einen
vorsorglichen Einsatz kurz nach Implementierung des AB0i-Protokolls am Transplanta-
tionszentrum, 2 Patienten hatten postoperativ leicht grenzwertige Titer. Nur bei einem
einzigen Patienten lag ein stagnierender Kreatininwert vor und histologisch zeigten
sich akute Tubulusnekrosen. Bei allerdings fehlendem Titeranstieg wurde hier vorsorg-
lich nochmals ein Verfahren eingesetzt.
Der Durchschnitt aller durchgeführten Blutreinigungsverfahren zur Senkung der Anti-
körpertiter vor und nach Transplantation lag bei insgesamt 6.2 ± 3.8 Anwendungen.
Tabelle 9 Spezifische Parameter der blutruppeninkompatiblen Organempfänger
Jahr Nr. SpenderEmpfänger
IgG-Titer vor Tx
Ausgangs-IgG-Titer
Prä Tx Post Tx IA/PA/PP gesamt
m/w (Alter) Konstellation Blutgruppe IA PA PP IA PA PP
2006 1 m(59)m(33) Vater/Sohn A0 1:2 1:2048 9 0 0 3 0 0 12
2007
2 w(42)m(47) Ehepartner AB 1:2 1:32 3 0 0 1 0 0 4
3 w(52)m(58) Ehepartner A0 1:2 1:64 4 0 0 1 0 0 5
4 m(59)w(59) Ehepartner ABB 1:2 1:8 3 0 0 0 0 0 3
2008
5 w(45)m(39) Geschwister A0 1:4 1:512 10 0 3 1 0 0 14
6 w(65) m(41) Mutter/Sohn B0 1:1 1:256 4 0 4 0 0 0 8
7 w(41)m(41) Ehepartner ABA 1:1 1:16 3 0 0 0 0 0 3
8 w(60)m(29) Tante/Neffe B0 1:2 1:64 4 0 0 0 0 0 4
2009
9 w(45)m(47) Ehepartner A0 1:2 1:32 4 0 0 0 0 0 4
10 m(67)w(45) Stiefvater/-tochter BA 1:1 1:8 4 0 0 0 0 0 4
11 w(60)m(61) Ehepartner ABA 1:2 1:16 4 0 0 4 0 1 9
12 m(48)w(45) Ehepartner A0 1:2 1:256 8 4 0 0 1 0 13
13 w(67)m(70) Ehepartner BA 1:2 1:64 5 0 0 0 0 0 5
14 m(62)w(58) Ehepartner 0 Fy(a)-pos. 0 Fy(a)-AK
1:4 1:2 3 0 5 0 0 0 8
15 m(48)m(47) Schwager B 0 1:1 1:64 5 0 0 0 0 0 5
16 w(51)m(52) Ehepartner BA Ø 1:4 2 0 0 0 0 0 2
2010 17 m(48)w(50) Ehepartner BA Ø 1:16 3 0 0 0 0 0 3
m männlich, w weiblich, Igg Isoagglutinin, Fy(a) Blutgruppen-Phänotyp Duffy-System, Ø nicht nachweisbarer Titer, IA Immunadsorption, PA Protein-A-Säule, PP Plasmapherese
31
3.5 Follow-up-Ergebnisse
Für alle Patienten lag mindestens ein Follow-up von 12 Monaten nach Transplantation
vor. Darüber hinaus wurde zum Zeitpunkt der Datenanalyse (September 2012) der
jeweils letzte Besuch in der Transplantationsambulanz mit dem aktuellsten Kreatinin-
wert erfasst. Dadurch lag der Nachbeobachtungszeitraum aller 34 Patienten bei 1007 ±
381 Tagen. Die AB0k Patienten wurden 873 ± 389 Tage nachverfolgt, die AB0i Patien-
ten mit 1141 ± 332 Tage signifikant länger (p = 0.038). Während des Follow-up wurden
etwaige Infektionen, Abstoßungen, und der Kreatininverlauf dokumentiert.
3.5.1 Auftreten von Infektkomplikationen
Eine relevante CMV-Virusreplikation im Serum trat bei insgesamt 6 Patienten (17.6%)
auf. Davon waren 4 AB0-kompatibel und 2 AB0-inkompatibel transplantiert. Eine rele-
vante Polyomavirusreplikation trat bei insgesamt 4 Patienten auf, von denen 3 AB0-
kompatibel und nur einer AB0-inkompatibel transplantiert waren. Andere Infekte, wie
Pneumonien (17.6%), Harnwegsinfekte (35.3%), Gastroenteritiden (47.1%) und Infekte
der oberen Atemwege (47.1%) traten deutlich häufiger auf, verliefen aber alle insge-
samt milde bis subklinisch (Tab. 10).
Die Auswertung der Infektkomplikationen ergab keine signifikanten Unterschiede zwi-
schen den AB0i- und AB0k-Patienten.
Tabelle 10 Infekt-Komplikationen der Organempfänger (Häufigkeiten)
Variable alle NTx (n=34)
AB0 kompa-tibel (n=17)
AB0 inkom-patibel (n=17)
p-Wert
CMV-Replikation>1000 Ko-pien/ml (n)
6 (17.6%) 4 (23.5%) 2 (11.8%) n.s.
Polyomavirusreplikation >500 Kopien/ml (n)
4 (11.8%) 3 (17.6%) 1 (5.9%) n.s
Pneumonie (inkl. atypische) (n) 6 (17.6 %) 4 (23.5%) 2 (11.8%) n.s.
Harnwegsinfekt (n) 12 (35.3%) 5 (29.4%) 4 (23.5%) n.s.
Gastroenteritis (n) 16 (47.1%) 12 (70.6%) 4 (23.5%) n.s.
Infekt obere Atemwege (n) 16 (47.1%) 6 (35.3%) 10 (58.8%) n.s.
CMV Cytomegalievirus
32
3.5.2 Auftreten von Rejektionen
3.5.2.1 Protokollbiopsien in den Monaten 3 und 12
Das Transplantat- und Patientenüberleben dieser Studie lag bei 100 Prozent. Wie
eingangs erwähnt, wurden nach 3 und 12 Monaten Protokollbiopsien der transplantier-
ten Nieren durchgeführt. Weitere Biopsien innerhalb des ersten Jahres, jedoch außer-
halb dieser Zeitpunkte, erfolgten ausschließlich in Form von Indikationsbiopsien.
Die 3-Monats-Biopsie wurde mit Ausnahme eines AB0i-Organempfängers bei allen
Transplantierten nach ca. 90 Tagen vorgenommen (Tab. 11). In der Gruppe der AB0k
transplantierten Patienten erfolgte die Biopsie zu diesem Zeitpunkt bei 7 Patienten
(41.2%) als Indikationsbiopsie, und damit signifikant häufiger als bei den AB0i trans-
plantierten Patienten. Bei letzteren erfolgte lediglich eine einzige Biopsie (5.9%) zu
diesem Zeitpunkt als Indikationsbiopsie (p<0.05).
Abstoßungen in der 3-Monats-Biopsie wurden in beiden Subgruppen bei jeweils 4
Patienten (23.5% je Gruppe) bioptisch gesichert. Hierin beinhaltet sind auch sogenann-
te Borderline-Rejektionen, d.h. Biopsiebefunde, welche die Kriterien für eine Absto-
ßung nach BANFF-Klassifikation streng genommen nicht erfüllen. Unter Ausschluss
der Borderline-Befunde waren bei nur einem (5.9%) der AB0i Patienten und 2 (11.8%)
der AB0k Patienten Abstoßungen zu verzeichnen (p=n.s.). In diesen Fällen handelte es
sich jeweils um BANFF IA-Rejektionen, höhergradige Abstoßungen traten nicht auf.
Tabelle 11 Protokollbiopsie nach 3 Monaten
Variable AB0 kompa-tibel (n=17)
AB0 inkom-patibel (n=17)
chi2 / t-Test p-Wert
Gesamtzahl (n) 17 (100%) 16 (94.1%) n.s.
Protokoll/Indikation/keine Biop-sie
10/7/0 15/1/1 0.039
Zeitpunkt nach NTx (Tage) 85 ± 18 90 ± 15 n.s.
Rejektionen inkl. Borderline (n) 4 (23.5%) 4 (23.5%) n.s.
Rejektionen (BANFF IA) ohne Borderline (n)
2 (11.8%) 1 (5.9%) n.s.
Die von der Klinik angebotene und empfohlene Protokollbiopsie 12 Monate nach
Transplantation wurde von deutlich weniger Patienten wahrgenommen. Lediglich 11
Patienten (64.7%) der AB0i und 9 Patienten (52.9%) der AB0k unterzogen sich diesem
Eingriff (Tab. 12). In der Gruppe der AB0k transplantierten Patienten fand sich in 2
Fällen (11.8%) eine Borderline-Rejektion (p=n.s. zwischen den Subgruppen). Unter
Ausschluss der Borderline-Rejektionen zeigten sich hingegen keinerlei Abstoßungen
zu diesem Zeitpunkt. Bezüglich der Gesamtanzahl, sowie der Unterscheidung zwi-
33
schen Protokoll- oder Indikationsbiopsien, gab es keinen signifikanten Unterschied in
beiden Patientengruppen.
Tabelle 12 Protokollbiopsie nach 12 Monaten
Variable AB0 kompa-tibel (n=17)
AB0 inkom-patibel (n=17)
chi2 / t-Test p-Wert
Gesamtzahl (n) 9 (52.9%) 11 (64.7%) n.s.
Protokoll-/Indikations-/keine Biopsie (n)
8/1/8 10/1/6 n.s.
Zeitpunkt nach NTx (Tage) 363 ± 11 369 ± 13 n.s.
Rejektionen inkl. Borderline (n) 2 (11.8%) 0 n.s.
Rejektionen ohne Borderline (n) 0 0 n.s.
Biopsien pro Patient im 1. Jahr (n) 3.9 ± 1.0 3.7 ± 2.0 n.s.
3.5.2.2 Indikationsbiopsien im Jahresverlauf
Neben den oben erwähnten Protokollbiopsien während des Follow-up wurden in Ein-
zelfällen zusätzlich Biopsien zu anderen Zeitpunkten als Indikationsbiopsie durchge-
führt. Die Gesamtzahl aller Biopsien im ersten Jahr nach Transplantation lag im Schnitt
bei ca. 4 Biopsien (3.9 ± 1.0) pro Patient.
Die außerhalb der geplanten Zeitpunkte durchgeführten Indikationsbiopsien wurden
ebenfalls ausgewertet (Tab. 13). Hier zeigte sich als häufigstes Biopsieergebnis wiede-
rum der histologische Befund einer Abstoßung vom Borderline-Typ. Betroffen waren
hiervon 6 (35.3%) der AB0i Patienten und 8 (47.1%) der AB0k Patienten. Bei 3 (17.6%)
der AB0i- und bei 5 (29.4%) der AB0k-Transplantierten fand sich eine Abstoßung des
Typs BANFF IA, eine Rejektion vom Typ BANFF IIA erlitten 2 (11.8%) der AB0k-
Transplantierten. Nur ein AB0k Patient (5.9%) erlitt gleichzeitig eine BANFF IIB und
eine humorale Abstoßung. In der Gruppe der AB0i zeigten sich hingegen keine weite-
ren Rejektionen. Die Unterschiede zwischen den Subgruppen erwiesen sich nicht als
statistisch signifikant.
34
Tabelle 13 Rejektionen im 1. Jahr nach Transplantation (Häufigkeiten)
Variable AB0 kompa-tibel (n=17)
AB0 inkom-patibel (n=17)
chi2 / t-Test p-Wert
Borderline-Abstoßung (n) 8 (47.1%) 6 (35.3%) n.s.
BANFF IA (n) 5 (29.4%) 3 (17.6%) n.s.
BANFF IB (n) 0 0 n.s.
BANFF IIA (n) 2 (11.8%) 0 n.s.
BANFF IIB (n) 1 (5.9%) 0 n.s.
Antikörpervermittelte Rejektion (n) 1 (5.9%) 0 n.s.
3.5.2.3 Vergleich der Rejektionsraten im ersten Jahr
Das Auftreten von Rejektionen (BPAR = biopsy proven acute rejection) innerhalb des
ersten Jahres nach Transplantation wurde zwischen den beiden Gruppen mittels Ka-
plan-Meier-Kurven verglichen (Abb. 2). Im linken Teil der Abbildung sind alle Absto-
ßungen inklusive der Borderline-Rejektionen aufgetragen. Unter Berücksichtigung der
Borderline-Befunde lag die Rejektionsrate innerhalb des ersten Jahres für die AB0i
transplantierten Patienten bei 47%, für die Gruppe der AB0k transplantierten Patienten
bei 76% signifikant höher (log rank: p=0.041). Unter Ausschluss der Borderline Befun-
de lag die Rejektionsrate im ersten Jahr in der Gruppe der AB0i transplantierten Pati-
enten signifikant niedriger als bei den AB0k transplantierten Patienten (18% versus
47%, log rank-Test: p=0.048). Fast alle Abstoßungen traten in den ersten 6 Monaten
nach Transplantation auf.
Abbildung 2 Auftreten von Rejektionen im ersten Jahr nach Transplantation
36
3.5.3 Transplantatfunktion und individueller Kreatininverlauf
Wichtige Verlaufsparameter zur Evaluation der Transplantatfunktion im ersten Jahr
waren der Serumkreatininwert und die eGFR. Diese Werte wurden zum Zeitpunkt der
Entlassung nach erfolgter Transplantation sowie 3 und 12 Monate nach Transplantati-
on erhoben und ausgewertet (Abb. 3).
Bei Entlassung lag der mittlere Kreatininwert aller AB0i bei 1.67 ± 0.46 mg/dl, stieg
nach drei Monaten leicht auf 1.72 ± 0.67 mg/dl und fiel nach zwölf Monaten mit 1.62 ±
0.81 mg/dl in den Bereich der Entlassungswerte unmittelbar nach Transplantation. In
der Gruppe der AB0k transplantierten Patienten lag der Kreatininwert zum Entlas-
sungszeitpunkt bei 1.92 ± 0.92 mg/dl (p=n.s. versus AB0i), nach drei Monaten bei 1.79
± 0.51 mg/dl und nach zwölf Monaten bei 1.68 ± 0.48 mg/dl (p=n.s. versus AB0i).
Abbildung 3 Subgruppenvergleich des 1-Jahres-Kreatininverlaufs
Die Kreatininwerte wurden zum Zeitpunkt der Datenanalyse (September 2012) erneut
bestimmt und lagen in der AB0i-Gruppe bei 1.71 ± 0.79 mg/dl und in der AB0k-Gruppe
bei 1.88 ± 0.74 mg/dl (p=n.s.).
37
Auch hinsichtlich des Verlaufs der eGFR zeigt sich eine Verbesserung im Laufe des
ersten Jahres, wiederum jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Sub-
gruppen (Tab. 14).
Tabelle 14 eGFR im Subgruppenvergleich
Variable AB0 kompa-tibel (n=17)
AB0 inkom-patibel (n=17)
chi2 / t-Test p-Wert
eGFR (ml/min) bei Entlassung 39.6 ± 11.6 38.4 ± 15.3 n.s.
eGFR (ml/min) nach 3 Monaten 41.8 ± 11.9 37.3 ± 10.3 n.s.
eGFR (ml/min) nach 12 Monaten 47.8 ± 11.6 43.1 ± 11.8 n.s.
eGFR geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate
Bei detaillierter Betrachtung der individuellen Kreatininverläufe zeigt sich bei den AB0i
transplantierten Patienten ein „Ausreißer“ (Abb. 4). Bei diesem Patienten lag der Se-
rumkreatininwert nach drei Monaten bereits bei 4.0 mg/dl und stieg nach zwölf Mona-
ten auf 4.5 mg/dl an. Dieser deutliche Unterschied zu allen anderen Patienten beruhte
auf einer schweren Polyoma-Virus-Nephropathie, die laborchemisch und bioptisch
nachgewiesen wurde. Der Patient ist zum aktuellen Zeitpunkt (Februar 2015) weiterhin
noch nicht dialysepflichtig, der Kreatininwert liegt unverändert im Bereich von 4.5
mg/dl.
In der Gruppe der AB0k Transplantatempfänger (Abb. 5) war ebenfalls ein Patient mit
einem verhältnismäßig hohen Kreatininwert von 4.5 mg/dl zum Entlassungszeitpunkt
auffällig. Grund hierfür war eine unmittelbar nach Transplantation stattgehabte schwere
akute zelluläre Rejektion vom Typ BANFF IIA. Diese wurde mittels Steroidstoß und
Gabe von ATG erfolgreich therapiert, so dass sich im weiteren Verlauf die Nierenfunk-
tion bei diesem Patienten rasch besserte.
Insgesamt konnte zwischen den individuellen Kreatininverläufen kein signifikanter
Unterschied in Abhängigkeit von der Blutgruppenkompatibilität konstatiert werden. In
einer Subanalyse wurden präemptiv transplantierte Patienten mit Dialysepatienten
hinsichtlich der Transplantatfunktion (Serumkreatininwert) verglichen. Es zeigte sich
auch hier kein signifikanter Unterschied in der Transplantatfunktion, weder bei Entlas-
sung noch nach drei oder zwölf Monaten.
38
Abbildung 4 Kreatininverlauf der AB0-inkompatiblen Empfänger
Abbildung 5 Kreatininverlauf der AB0-kompatiblen Empfänger
39
3.5.4 Einfluss von Abstoßungen auf die Transplantatfunktion
In einer weiteren Analyse wurde der Einfluss einer Abstoßung auf das Serumkreatinin
und damit auf die Transplantatfunktion im ersten Jahr untersucht (Abb. 6). In dieser
Subanalyse wurden Borderline-Abstoßungen nicht berücksichtigt.
In der Gruppe der AB0-inkompatibel transplantierten Patienten wiesen 3 der 17 Patien-
ten (17.6%) eine Rejektion im Verlauf des ersten Jahres auf. Zum Entlassungszeit-
punkt unmittelbar nach Transplantation unterschied sich die Transplantatfunktion der
betroffenen Patienten mit einem Serumkreatininwert von 1.77 mg/dl nicht signifikant
von der von Patienten ohne Rejektion, bei welchen der Serumkreatininwert zu diesem
Zeitpunkt bei 1.65 mg/dl lag (p=n.s.). Nach drei Monaten wiesen jedoch die Patienten
mit stattgehabter Rejektion im Vergleich zum Rest der Gruppe einen signifikant höhe-
ren Kreatininwert auf (2.46 mg/dl versus 1.56 mg/dl, p=0.031). Die gleiche Tendenz
zeigten die Nierenfunktionsparameter auch noch nach zwölf Monaten (2.41 mg/dl
versus 1.45 mg/dl, p=0.059).
Bei den AB0-kompatibel transplantierten Patienten waren 8 der 17 Patienten (47.1%)
von einer Rejektion betroffen. Zum Entlassungszeitpunkt und nach zwölf Monaten
waren die Serumkreatininwerte zwischen Patienten mit und ohne Abstoßung in dieser
Gruppe jedoch vergleichbar. Auffällig waren die wider Erwarten signifikant besseren
Kreatininwerte nach drei Monaten, die Patienten mit Rejektion (Serumkreatinin 1.52
mg/dl) gegenüber den Patienten ohne Rejektion (Serumkreatinin 2.02 mg/dl) aufwie-
sen (p=0.04).
40
Abbildung 6 Transplantatfunktion (Kreatininverlauf) und BPAR (biopsy proven acute rejektion) ohne Borderline
Anmerkung: Im Vergleich zu Tabelle 13 sind in diesem Diagramm der AB0k nur 8 anstelle 9 BPAR ohne Borderline angegeben. Dies ist begründet durch das zeitgleiche Vorliegen zweier Abstoßungstypen im histologischen Präparat eines Patienten.
41
4 Diskussion
Das europäische Protokoll zur AB0-inkompatiblen Lebendnierentransplantation (AB0i-
LNTx) wird seit 2006 am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg angewendet.
Die weltweit vorliegenden Langzeitdaten, sowie die in dieser Arbeit dargestellten Kurz-
zeit-Ergebnisse belegen, dass die AB0i-LNTx zu einer echten therapeutischen Alterna-
tive herangereift ist, die den Personenkreis potentieller Lebendspender erheblich
erweitert und somit einen großen Fortschritt in der Transplantationsmedizin nieren-
kranker Patienten darstellt.
Der in dieser Arbeit untersuchte Vergleich aller bis 2010 in Erlangen durchgeführten,
blutgruppeninkompatiblen Lebendnierentransplantationen gegenüber einer Kontroll-
gruppe blutgruppenkompatibler transplantierter Patienten, bestätigt die ermutigenden
Ergebnisse, die weltweit mit diesem Verfahren gesammelt wurden. Bis zum jetzigen
Zeitpunkt (April 2015) liegen sowohl das Patienten- als auch das Transplantatüberle-
ben aller von uns untersuchten Patienten bei 100 Prozent. Transplantatfunktion, Risi-
ken und Komplikationen sind dabei zwischen beiden Untersuchungsgruppen
vergleichbar.
Die hier untersuchte Studienkohorte ist trotz der relativ geringen Fallzahl in ihren Aus-
gangsdaten (Alter, Geschlecht, Blutgruppenverteilung) vergleichbar mit den Daten des
Instituts für Qualität & Patientensicherheit GmbH (BQS) und entspricht damit dem
Bundesdurchschnitt.50
In besonderem Maße profitieren Patienten mit der Blutgruppe 0 von einer AB0i-LNTx,
da diese Patienten Blutgruppenantikörper sowohl gegen Blutgruppenantigen A als
auch B aufweisen und somit in der postmortalen Organvergabe nur Organe von Spen-
dern der Blutgruppe 0 erhalten können. Da solche Organspender jedoch Univer-
salspender für alle anderen Blutgruppen (0, A, B und AB) darstellen, ergibt sich für
Patienten mit der Blutgruppe 0 auf der Transplantationswarteliste unverändert eine
längere Wartezeit auf ein passendes Organangebot. Mit Etablierung der AB0-
inkompatiblen Lebendnierentransplantation konnte der Spenderpool für diese Patien-
ten erheblich erweitert und vielen Patienten die entsprechend lange Wartezeit erspart
werden. In Zeiten, in denen die Bereitschaft zur postmortalen Organspende weiter
sinkt bzw. einen Tiefstand erreicht hat, gewinnt diese Tatsache somit zusätzlich an
Bedeutung und hat auch am Transplantationszentrum Erlangen-Nürnberg dazu ge-
führt, dass der Anteil der Lebendnierentransplantationen kontinuierlich angestiegen ist.
Während der Etablierung des AB0i-Protokolls am Transplantationszentrum Erlangen-
Nürnberg wurden bereits erste Langzeitergebnisse aus anderen Zentren weltweit
publiziert, die ein gegenüber der blutgruppenkompatiblen Transplantation vergleichba-
42
res Patienten- und Transplantatüberleben (80 bis 90%) zeigen (Tab. 15).44,51-53 Wenn-
gleich im Rahmen dieser Arbeit bis dato nur der kurzfristige Transplantationserfolg
beurteilt werden kann, decken sich die Erfahrungen mit denen anderer Zentren, insbe-
sondere was die gefahrlose Einführung, Patientensicherheit und Akzeptanz des Ver-
fahrens anbelangt.
Eine multizentrische schwedische Studie konnte zeigen, dass die Konditionierung der
Organempfänger bzw. das Transplantationsprotokoll effektiv und komplikationsarm an
anderen Zentren etabliert werden konnte.53 Im Gegensatz zu dem am Transplantati-
onszentrum Erlangen-Nürnberg praktizierten Protokoll wurden in Stockholm regelhaft
intravenöse Immunglobuline (IVIG) verabreicht, zudem wurde postoperativ prophylak-
tisch eine Immunadsorption durchgeführt. Letzteres geschah am hiesigen Zentrum nur
zu Beginn und wird nicht routinemäßig durchgeführt.
Wilpert et. al veröffentlichten 2010 Langzeitergebnisse aus Freiburg und wiesen ein
Patientenüberleben von ~98% bei AB0-kompatibler und -inkompatibler Transplantation
nach.52 Die Transplantatfunktion, abgebildet durch die eGFR, lag in dieser Studie zum
Entlassungszeitpunkt nach Transplantation in der blutgruppeninkompatiblen Gruppe
niedriger. In der vorliegenden Studienkohorte zeigte sich zu diesem Zeitpunkt, aber
auch im Verlauf des gesamten ersten Jahres nach Transplantation kein Unterschied in
der Transplantatfunktion zwischen beiden untersuchten Gruppen.
Daten aus den USA zeigen vergleichbare Ergebnisse zu denen aus Europa. Mont-
gomery et al. berichteten von 1-Jahres-Transplantatüberlebensraten nach AB0i-LNTx
von 98%.10 Dies entspricht den Ergebnissen nach AB0k-LNTx, die durch UNOS im
selben Zeitraum für die USA erfasst wurden. Eine weitere Studie fasste über 700 AB0i-
transplantierte Patienten aus dem „Scientific Registry of Transplant Recipients“ aus
den Jahren 1995 bis 2010 zusammen.54 In dieser Kohorte zeigte sich im Langzeitver-
lauf (10 Jahre) eine ~3% höhere Rate an Transplantatverlusten bei AB0i-
Transplantation. Diese beruhten vor allem auf frühen Organverlusten in den ersten
Wochen nach Transplantation. Welche Faktoren konkret dafür verantwortlich waren,
wurde von den Autoren nicht näher beschrieben. In der Studie unberücksichtigt blieben
Veränderungen im Transplantationsprotokoll durch die medizinische Weiterentwicklung
in diesem Bereich. Eine Subanalyse nach durchgeführten Transplantationen je Zent-
rum („high-“ versus „low-Volume“) ergab keinen Unterschied in den Erfolgsaussichten
nach Transplantation. Dieser Aspekt unterstreicht, dass auch kleinere Transplantati-
onszentren unter entsprechender Vorbereitung ein solches Programm gefahrlos und
mit hoher Patientensicherheit etablieren können. Aktuell wird das AB0-inkompatible
Lebendnierentransplantationsprogramm an nahezu allen deutschen Transplantations-
zentren angeboten.1
Tabelle 15 Kurzzeit- und Langzeit-Transplantatüberleben, Literaturvergleich AB0i und AB0k
Jahr Autoren Anzahl Patienten Art der Antikörperelimination
Transplantatüberleben Referenz
1 Jahr > 1 Jahr
1998 Tanabe et al. AB0i: n=67 AB0k: n=366
Immunadsorption/ Plasmapherese
AB0i: 79% AB0k: 95% (p<0.05)
AB0i: 79%; 75% (3 und 5 Jahre) AB0k: 92% 83% (3 und 5 Jahre) (p<0.05 bei 3 Jahren)
40
2004 Takahashi et al. AB0i: n=441 AB0k: n=1055
Plasmapherese AB0i: 84% AB0k: 96%
AB0i: 71% 59% (5 und 9 Jahre) AB0k: 81% 57% (5 und 9 Jahre)
55
2008 Genberg et al. AB0i: n=15 AB0k: n=30
Immunadsorption AB0i: 93% AB0k: 97%
AB0i: 86,7% (3.4 Jahre) AB0k: 86,7% (4 Jahre)
51
2009 Montgomery et al. AB0i: n=60 AB0k: UNOS Register
Plasmapherese AB0i: 98,1% AB0k: 95.1%
AB0i: 92.9%; 88.7% (3 und 5 Jahre) AB0k: 87.8%; 79.7% (3 und 5 Jahre)
10
2010 Wilpert et al. AB0i: n=40 AB0k: n=43
Immunadsorption AB0i: 100% AB0k: 93%
AB0i: 100% (3.3 Jahre) AB0k: 93% ( 1.6 Jahre)
52
2012 Montgomery et al. AB0i: n=738 AB0k: n=3679 (Match)
Plasmapherese AB0i: 94,1% AB0k: 97.1%
AB0i: 72.9%a (10 Jahre) AB0k: 76.1%a (10 Jahre)
54
2014 Opelz et al. AB0i: n=1420 AB0k: n=1420 (Match)
Immunadsorption/ Plasmapherese
AB0i: 97% AB0k: 98.6% (p=0.006)
AB0i: 89.9%; 93.4%a (3 Jahre) AB0k: 90.1%; 93.2%a (3 Jahre)
56
a zensiert für Patiententod, UNOS United Network for Organ Sharing
44
Hauptlimitation der vorliegenden, aber auch anderer Studien, ist die retrospektive
Datenanalyse bei meist geringer Fallzahl und fehlendem Langzeitverlauf. Im Rahmen
der CTS-Studie (Collaborative Transplant Study) wurden international, multizentrisch
und prospektiv die Daten von rund 1.400 AB0i transplantierten Patienten ausgewertet,
die einer AB0k-Kontrollgruppe gegenübergestellt wurden.56 Das dortige Transplantat-
überleben nach drei Jahren lag bei 89.9% und damit vergleichbar zur Kontrollgruppe
(90.1%). Gleiches gilt für das Patientenüberleben, welches bei 95.6% (blutgruppenin-
kompatibel) bzw. 96.3% (blutgruppenkompatibel) lag. Einzig innerhalb des ersten
Jahres zeigte sich ein kleiner, aber signifikanter Unterschied im Patientenüberleben.
Als mögliche Ursache hierfür fand sich eine höhere Rate an Infektionen in der AB0i
transplantierten Patientengruppe, während das Erregerspektrum jedoch zwischen
beiden Gruppen vergleichbar war. Zudem ergab die multivariate Analyse keine signifi-
kante Interaktion zwischen Infektionsrate und der Konditionierung mit Rituximab.
Wenn man die bis dato publizierten Ergebnisse zur AB0-inkompatiblen Lebendnieren-
transplantation zusammenfasst, bleibt ein Restrisiko für vermehrte Infektionen
und/oder Abstoßungen in der Frühphase nach Transplantation bestehen. Letzterem
muss durch besonderes Augenmerk in diesem Zeitraum Rechnung getragen werden.
Da das Auftreten von Abstoßungen, vor allem in den ersten Wochen nach Transplanta-
tion, längerfristig zur Beeinträchtigung der Transplantatfunktion führen kann, sollten
Patienten - vor allem im ersten Jahr nach Transplantation - im Zweifelsfall großzügig
einer Transplantatbiopsie zugeführt werden.57 Hinweise auf eine Abstoßung und damit
Indikation zur Biopsie können nach Ausschluss reversibler Faktoren (z.B. Volumen-
mangel, Infektionen, zu hohe Spiegel des Calcineurininhibitors) ein Anstieg des Se-
rumkreatinins und/oder der Proteinurie sowie ein Diureserückgang sein. Schmerzen
über dem Transplantat mit sonographischen Kriterien (hohe intrarenale Gefäßwider-
stände, Organschwellung) können ebenfalls verdächtig für eine Abstoßung sein. Dabei
gilt eine plötzlich Zunahme des Kreatininwerts um 20 bis 30% vom Ausgangswert oder
ein Anstieg um 15% innerhalb eines Jahres als suspekt.58 Darüber hinaus gehören in
den meisten Transplantationszentren zu definierten Zeitpunkten durchgeführte Proto-
kollbiopsien (also ohne Indikation) im ersten Jahr zum Standard in der Transplantati-
onsnachsorge. Histopathologisch werden diese Biopsien nach der regelmäßig
aktualisierten BANFF-Klassifikation eingeteilt und ausgewertet (Tab. 3). Aus den
BANFF-Kategorien lassen sich zwar keine klaren Therapieoptionen ableiten, dennoch
sind Biopsie und Klassifizierung unverzichtbar für das individuelle therapeutische Vor-
gehen. Eine Schwäche der Einteilung nach BANFF ist, dass die semiquantitative Er-
fassung histologischer Läsionen trotz Kategorisierung nur bedingt objektiv, die
Reproduzierbarkeit der Befunde somit limitiert ist. Die Mindestanforderungen an die
Biopsieprobe (z.B. Mindestanzahl gewonnener Glomeruli) sind zwar definiert, werden
45
aber häufig unterschritten und die Aussagekraft der Biopsie ist somit oftmals einge-
schränkt.
Der mit Abstand häufigste Biopsiebefund im vorliegenden Patientenkollektiv war der
sogenannte Borderlinebefund, welcher auf eine T-Zell-vermittelte Abstoßung hinweist,
jedoch nicht die histologischen Mindestanforderungen an eine definierte Abstoßung
erfüllt. Die therapeutische Konsequenz auf derartige Befunde wird in der Literatur
kontrovers diskutiert. So berichten einige Autoren, dass bereits ein Borderlinebefund
mit einem schlechteren Outcome und - bei abwartendem Verhalten - mit dem Risiko
einer definitiv gesicherten Abstoßung assoziiert ist.59 Am Transplantationszentrum
Erlangen-Nürnberg gibt es im Falle eines Boderlinebefundes keine standardisierte
Behandlungsstrategie. Die Therapieentscheidung erfolgt vielmehr individuell, unter
Berücksichtigung des Transplantationsverlaufs (Zeitpunkt nach Transplantation, Krea-
tininverlauf, Verlauf der Proteinurie), dem immunologischen Risiko des Patienten (Re-
Transplantation, Vorliegen präformierter oder donorspezifischer Antikörper, HLA-
mismatch) und/oder einem möglichen Infektions- bzw. Tumorrisiko, um nur einige
Faktoren zu nennen. Die Auswirkungen der Borderlinebefunde als solche auf die
Transplantatfunktion wurden aufgrund des kurzen Nachbeobachtungszeitraums im
Rahmen dieser Arbeit nicht gesondert ausgewertet.
Akute Abstoßungen wurden hingegen genauer analysiert. In den Protokoll- bzw. Indi-
kationsbiopsien, welche 3 Monate nach Transplantation durchgeführt wurden, traten
nur BANFF IA - Abstoßungen auf, die sich in der AB0i-Gruppe auch negativ auf die
Transplantatfunktion auswirkten. Hierbei ist jedoch anzumerken, dass die Biopsie zu
diesem Zeitpunkt bei den AB0-inkompatibel transplantierten Patienten vermehrt als
Indikationsbiopsie durchgeführt wurde.
In den Protokollbiopsien 12 Monate nach Transplantation wurde bei keinem der unter-
suchten Patienten eine Abstoßung festgestellt. Allerdings wurde die Jahresbiopsie
auch bei deutlich weniger Patienten durchgeführt, da viele die Zustimmung bei stabiler
Transplantatfunktion verweigerten. Eine subklinische Abstoßung zu diesem Zeitpunkt
ist somit nicht auszuschließen. Da die weitere Versorgung der Patienten jenseits des
ersten Jahres in vielen Fällen durch niedergelassene Kollegen erfolgte, liegen überdies
keine Daten zum Langzeitverlauf der hier untersuchten Patienten vor.
Aufgrund der Tatsache, dass die Transplantation bei Blutgruppeninkompatibilität gegen
eine Antikörperbarriere erfolgt, besteht formal ein erhöhtes Risiko für das Auftreten
einer antikörpervermittelten Abstoßung. Bis dato publizierte Daten zeigen jedoch, dass
die Patienten - trotz Beendigung der Antikörperelimination zum Zeitpunkt der Trans-
plantation und des konsekutiven Anstiegs der Blutgruppenantikörpertiter im Verlauf -
kein erhöhtes Risiko für antikörpervermittelte Abstoßungen aufweisen. Obgleich die
46
Gründe hierfür nicht geklärt sind, geht man allgemein von einer Immuntoleranz bzw.
Akkommodation aus. Obwohl entsprechende Fremdantigene auf den Endothelien
exprimiert werden und Antikörper im Blut zirkulieren, kommt es nicht zu einer antikör-
pervermittelten Abstoßung.60 Der Begriff der Akkommodation steht im Zusammenhang
mit dem immunhistologischen Phänomen der C4d-Positivität peritubulärer Kapillaren
(Nachweis eines Komplementspaltprodukt), das man regelhaft in Biopsien AB0-
inkompatibel transplantierter Patienten antrifft.
In dieser Studie ließ sich nur eine einzige akute, antikörpervermittelte Abstoßung bei
einem AB0k-Patienten beobachten, die bereits am siebten postoperativen Tag auffiel.
In diesem Fall konnte im HLA-Labor ein hochtitriger, donorspezifischer HLA-Antikörper
nachgewiesen werden. Bioptisch zeigten sich neben dem für eine antikörpervermittelte
Abstoßung typischen Befund einer peritubulären Kapillaritis mit immunhistochemi-
schem Nachweis von Komplement (C4d) zudem Hinweise für eine schwere interstitiell-
zelluläre und vaskuläre Abstoßung (BANFF IIB-Abstoßung). Neben der Anhebung der
Basisimmunsuppression und einer Steroidstoßtherapie erhielt dieser Patient zusätzlich
ATG und wurde mit Plasmapheresen sowie Rituximab behandelt, worunter sich die
Transplantatfunktion wieder normalisierte. Der immunhistologische Nachweis einer
C4d-Positivität peritubulärer Kapillaren kann bei AB0i-Patienten nicht unmittelbar als
Hinweis für eine mögliche antikörpervermittelte Abstoßung herangezogen werden. In
größeren Studien zeigte sich, dass gerade bei AB0i-Patienten 25 bis 80% aller Trans-
plantatbiopsien eine C4d-Positivität der peritubulären Kapillaren aufweisen, ohne dass
sich klinische oder laborchemische Hinweise (z.B. Kreatininanstieg, Nachweis donor-
spezifischer Ak) auf eine humorale Abstoßung ergeben.48,61 Auch bei AB0k-Patienten
lässt sich, wenngleich auch in deutlich geringerer Häufigkeit (2 bis 26%), eine C4d-
Positivität peritubulärer Kapillaren in Transplantatbiopsien nachweisen.48
Da die Konditionierung mit einem B-Zell depletierenden Antikörper im Rahmen der
AB0i-LNTx-Vorbereitung zu einer verminderten Antikörperproduktion beim Empfänger
führt, lag die Vermutung nahe, dass hiermit auch das Auftreten donorspezifischer
Antikörper post transplantationem günstig beeinflusst wird, insbesondere im direkten
Vergleich zu nicht vorbehandelten Patienten. Ishida et al. konnten dementsprechend
zeigen, dass nach AB0i-LNTx ein solches de-novo Auftreten donorspezifischer HLA-
Antikörper vermindert war und weniger Abstoßungen auftraten.61 Auch im hier betrach-
teten, verhältnismäßig kleinen Patientenkollektiv zeigten sich bei den AB0i-Patienten
innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation signifikant weniger bioptisch gesi-
cherte Abstoßungen. Da sich die Nachsorge dieser Patienten identisch zu der von
AB0k-Patienten gestaltet (gleiche Basisimmunsuppression bzw. Zielspiegel und Nach-
sorgeintervalle), darf in diesem Zusammenhang ein positiver Effekt der Konditionierung
mittels Rituximab und den Immunadsorptionsverfahren vor Transplantation vermutet
47
werden. Aufgrund des kurzen Beobachtungszeitraums kann im Rahmen dieser Arbeit
jedoch keine gesicherte Aussage darüber getroffen werden, inwiefern die Gabe von
Rituximab in dem hier untersuchten Patientenkollektiv das de-novo Auftreten von HLA-
Antikörpern im Verlauf beeinflusst.
Welcher Blutgruppen-Antikörperzieltiter vor einer AB0i-LNTx erreicht werden sollte,
bevor die Transplantation durchgeführt werden kann, ist nach wie vor ungeklärt. Natur-
gemäß findet sich hier eine große Schwankungsbreite, bezüglich der Ausgangstiter für
IgG gegen die entsprechende Blutgruppe. In unserem Patientenkollektiv zeigte sich
etwa eine Streubreite von 1:2 bis zu 1:2048. Daten anderer Transplantationszentren
belegen, dass auch Patienten mit sehr hohem Ausgangstiter gefahrlos und erfolgreich
mittels Immunadsorption auf die Transplantation vorbereitet werden können.62 Law-
rence et al. befürworteten beispielsweise einen oberen Grenzwert des Ausgangstiters
(1:256), bei welchem ein AB0i-Protokoll noch umgesetzt werden kann, ohne dass mit
schweren Komplikationen oder gar Transplantatverlust zu rechnen ist.63 Aufgrund
zahlreicher Studien dürfte dieser Zieltiter international jedoch nicht mehr akzeptiert
sein. Eine südkoreanische Studie analysierte retrospektiv AB0i-Patienten mit hohen
(≥1:512) und niedrigen (≤1:256) Ausgangstitern.64 In der Gruppe mit höheren Titern
war es erwartungsgemäß schwieriger, den Ziel-Titer (hier 1:16) zu erreichen. Postope-
rativ zeigte sich bei den Patienten zudem häufiger ein Antikörper-Rebound und die
Rate akuter Abstoßungen und Infektionen war in dieser Studie tendenziell höher, die
Transplantatfunktion schlechter. Eine Studie nach japanischem Protokoll (präoperativ
Ziel-IgG-Titer von ≤1:16) zeigte, dass die Höhe der präoperativen anti-A/B IgG-Titer mit
dem Langzeitergebnis, d.h. einer guten Transplantatfunktion, korreliert.65 Wenige Jahre
später veröffentlichte die gleiche Gruppe Ergebnisse, die darlegten, dass sich hohe
präoperative Titer (>1:128) aber nicht per se auf das Gesamtüberleben auswirken,
wenn die Immunsuppression mit MMF und Tacrolimus erfolgt.66 Nachdem die zuletzt
genannten Medikamente zum Standard der Basisimmunsuppression bei AB0i-LNTx
auch am hiesigen Transplantationszentrum gehören, unterstreichen diese Ergebnisse,
dass auch bei hohem Ausgangstiter unter entsprechender Konditionierung gefahrlos
und mit guter Langzeitprognose transplantiert werden kann.
Auch die hier vorliegenden Daten belegen, dass bei hohem Ausgangstiter tendenziell
mehr Immunadsorptionsverfahren bzw. Plasmapheresen vor Transplantation durchge-
führt werden müssen, um den definierten Zieltiter zu erreichen (Tab. 9). Die verwende-
ten Glycosorb®-Säulen führen zu einer raschen Absenkung der Blutgruppenantikörper
während einer Behandlung, das Ausmaß des Rebound ist jedoch von Patient zu Pati-
ent durchaus variabel und bestimmt die Dauer der Anwendung. Unabhängig vom
gewählten Aphereseverfahren (selektive bzw. unselektive Immunadsorption oder
Plasmapherese) ist eine exakte Vorhersage der Absenkung der Antikörper während
48
einer laufenden Behandlung bzw. der Antikörper-Rebound im behandlungsfreien Inter-
vall nicht möglich, so dass die Antikörpertiter entsprechend engmaschig überwacht
werden müssen, um den Zeitplan der Transplantation nicht zu gefährden. Orientieren-
de Grenztiter müssen unter Vorbehalt der verwendeten Testverfahren zur Titerbestim-
mung zwischen einzelnen Zentren verglichen werden und sind nicht unbedingt
Ausdruck einer unterschiedlichen Immunisierung der Patienten.
Die Vorbereitung auf eine AB0i-LNTx erfordert somit in der Planung und Durchführung
eine erheblich größere Flexibilität sowohl von den behandelnden Ärzten als auch den
Transplantatempfängern. An dieser Stelle kann auch festgehalten werden, dass durch
den logistischen Aufwand deutliche Mehrkosten gegenüber einer blutgruppenkompa-
tiblen Lebendnierentransplantation entstehen. Diese liegen in den USA bei circa
38.000 $, in Europa in der Größenordnung von etwa 32.000 €.51,67,68 Der finanzielle
Mehraufwand entspricht jedoch in etwa den jährlichen Sachkosten für die Hämodialy-
sebehandlung eines Patienten, so dass die AB0i-LNTx mittelfristig als deutlich kosten-
effektiver gegenüber einer dauerhaften Dialysebehandlung angesehen werden kann.
Die sehr gute Effizienz der Glycosorb®-Säulen bei AB0i-LNTx wird auch von Valli et al.
belegt, da binnen einer Behandlung die Antikörpertiter um bis zu 34% fielen.69 Die
Autoren beobachteten jedoch auch eine signifikante Reduktion antibakterieller Antikör-
per, z.B. gegen Pneumokokken und Haemophilus influenzae, während Antikörper
gegen andere Erreger, wie Tetanus und Diphterie hingegen unverändert blieben.
Wenn solche, für die Infektabwehr nützlichen Antikörper, mittels Immunadsorption
ebenfalls eliminiert werden, muss gerade in der Kombination mit einem B-Zell-
depletierenden Antikörper im Rahmen der Konditionierung ein erhöhtes Infektionsrisiko
postuliert werden. Insbesondere der B-Zell-depletierende Effekt von Rituximab kann
drei bis zwölf Monate, in Einzelfällen auch deutlich länger anhalten.70 Das Risiko für
opportunistische Infektionen nach AB0i-LNTx wird in der Literatur kontrovers diskutiert,
so dass hierzu bis dato keine verlässlichen Daten vorliegen. Einige Autoren berichten
indes über ein gehäuftes Auftreten viraler und bakterieller Infekte nach AB0i-LNTx.71-73
So beschreiben Habicht et al. vermehrte Polyomavirus-Nephropathien nach AB0i-
Transplantation (AB0i: 25% versus AB0k: 8.5%).71 Da sich die dortigen Subgruppen
nicht in der Basisimmunsuppression oder im Auftreten von Rejektionen unterschieden,
wird von den Autoren ein erhöhtes Risiko einer Polyomavirus-Reaktivierung aufgrund
der intensivierten Immunsuppression mit B-Zell-Depletion postuliert. Auch im Erlanger
Kollektiv trat ein Fall einer schweren Polyomavirus-Nephropathie nach AB0-
inkompatibler Transplantation auf, der mit einer dramatischen Funktionsabnahme des
Transplantats einherging. Jedoch ergab sich insgesamt kein Hinweis auf eine erhöhte
Infektionsrate in der AB0i-Gruppe.
49
Kamar et al. wiesen ein erhöhtes Auftreten von Pilzinfektionen nach Rituximabgabe bis
hin zu infektbedingten Todesfällen nach.72 Allerdings wurden diese Patienten im
Schnitt mit vier Gaben Rituximab zu je 375 mg/m2 Körperoberfläche behandelt. Eine
japanische Studie konnte zeigen, dass - verglichen mit einer Rituximabdosis von 500
mg/m2 Körperoberfläche - die Gabe von 200 mg/m2 ausreichend ist, um denselben
immunsupprimierenden Effekt zu erzielen und Patienten erfolgreich zu transplantie-
ren.74 Die am hiesigen Zentrum verwendete Einmaldosis von 375 mg/m2 Körperober-
fläche orientiert sich an publizierten Daten aus Europa.51,52 Daten von Opelz et al., die
im Rahmen der CTS-Studie erhoben wurden, belegen eine leicht erhöhte Infektnei-
gung innerhalb des ersten Jahres nach AB0i-LNTx. In multivariaten Analysen fand sich
jedoch kein statistischer Zusammenhang mit der Gabe von Rituximab.56
Habicht et al. beobachteten unter Verwendung desselben Protokolls (einschließlich
IVIG-Gabe) ferner eine erhöhte Rate an chirurgischen postoperativen Komplikatio-
nen71, was sich jedoch in dieser Studie nicht nachweisen lies, wiederrum unter der
Einschränkung durch eine geringe Fallzahl und kurze Nachbeobachtung. Als mögliche
chirurgische Komplikationen wurden von Wilpert et al. das verstärkte Auftreten posto-
perativer Lymphozelen und eine erhöhte Blutungsneigung bei AB0i-LNTx
beschrieben.52
Die Vergleichbarkeit der Komplikationsraten in Verbindung mit einem guten Transplan-
tationsergebnis ist ein Grund, warum die AB0-inkompatible Lebendnierentransplantati-
on weltweit zunehmend praktiziert wird. Allein am Transplantationszentrum Erlangen-
Nürnberg hat sich der Anteil dieser Transplantationen binnen weniger Jahre nahezu
verdreifacht. Bundesweit wurden bis 2014 rund 900 AB0i-LNTx durchgeführt.75
Zusammenfassend bietet die Etablierung der AB0-inkompatiblen Lebendnierentrans-
plantation in der Transplantationsmedizin vielen betroffenen Patienten die Möglichkeit,
eine längerfristige Dialysepflicht und Wartezeit auf eine postmortale Organspende zu
umgehen und sich einer Lebendnierentransplantation zu unterziehen. Gerade in Zei-
ten, in denen verstärkt kritisch über die Organspende diskutiert wird und die Spende-
bereitschaft in der Bevölkerung spürbar nachlässt, ist die AB0-inkompatible
Lebendnierentransplantation für viele Patienten eine sinnvolle Option und Alternative.
Auch wenn bis dato noch nicht genügend valide Langzeitdaten vorliegen, ergeben sich
aus heutiger medizinischer Sicht keine Bedenken zur Durchführung dieser Form der
Transplantation, insbesondere wenn man die Daten mit denen einer blutgruppenkom-
patiblen Lebendnierentransplantation vergleicht. Inwieweit sich das Verfahren weiter
durchsetzen wird, bleibt abzuwarten.
50
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55
Abkürzungsverzeichnis
AB0i Blutgruppeninkompatibilität
AB0k Blutgruppenkompatibilität
Ak Antikörper
BG Blutgruppe
BKV Humanes Polyoma Virus 1
BMI Body Mass Index
CMV Cytomegalievirus
CTS Collaborative Transplant Study
DGF Delayed Graft Function, verzögerte Primärfunktion
DSO Deutsche Stiftung Organtransplantation
ESP European Senior Program
HLA Humanes Leukozytenantigen
IA Immunadsorption
LNTx Lebendnierentransplantation
MMF Mycophenolat-Mofetil
NTx Nierentransplantation
PA Protein-A-Säule
PP Plasmapherese
PRA Panel Reactive Antibodies
UNOS United Network for Organ Sharing
56
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1 Datenerhebung Organempfänger .............................................................. 19
Tabelle 2 Datenerhebung Organspender .................................................................. 19
Tabelle 3 BANFF-Klassifikation, modifiziert nach 48 und 49 ........................................ 22
Tabelle 4 Basisparameter der Organempfänger ....................................................... 24
Tabelle 5 Ausgangslaborwerte der Organempfänger ................................................ 25
Tabelle 6 Basisparameter und Laborwerte der Organspender .................................. 27
Tabelle 7 Transplantationsrelevante Daten der Organempfänger ............................. 28
Tabelle 8 Komplikationen der Organempfänger (Häufigkeiten) ................................. 29
Tabelle 9 Spezifische Parameter der blutruppeninkompatiblen Organempfänger .... 30
Tabelle 10 Infekt-Komplikationen der Organempfänger (Häufigkeiten) ....................... 31
Tabelle 11 Protokollbiopsien nach 3 Monaten ............................................................. 32
Tabelle 12 Protokollbiopsie nach 12 Monaten ............................................................. 33
Tabelle 13 Rejektionen im 1. Jahr nach Transplantation (Häufigkeiten) ..................... 34
Tabelle 14 eGFR im Subgruppenvergleich .................................................................. 37
Tabelle 15 Kurzzeit- und Langzeit-Transplantatüberleben, Literaturvergleich AB0i und AB0k ........................................................................................................... 43
57
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1 Grunderkrankung der Organempfänger ................................................ 26
Abbildung 2 Auftreten von Rejektionen im ersten Jahr nach Transplantation ........... 35
Abbildung 3 Subgruppenvergleich des 1-Jahres-Kreatininverlaufs ........................... 36
Abbildung 4 Kreatininverlauf der AB0-inkompatiblen Empfänger ............................. 38
Abbildung 5 Kreatininverlauf der AB0-kompatiblen Empfänger ................................ 38
Abbildung 6 Transplantatfunktion (Kreatininverlauf) und BPAR (biopsy proven acute rejektion) ohne Borderline ..................................................................... 40
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Danksagung
Ein besonderer Dank gilt meinem Betreuer Herrn PD Dr. med. Johannes Jacobi für die
tatkräftige Unterstützung im Rahmen der Erstellung dieser Dissertation.
Bei Herrn Prof. Dr. med. Kai-Uwe Eckardt möchte ich mich für die Möglichkeit zur
Durchführung dieser Arbeit an seiner Klinik, sowie die kritische Durchsicht des Manu-
skripts bedanken.
59
Lebenslauf
Der Lebenslauf wird aus datenschutzrechtlichen Gründen nicht in der elektronischen
Fassung veröffentlicht.