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- Parasympathikus -
Sommersemester 2010
Lernziele
- Aufbau und Funktion des parasympathischen Nervensystems
- Kenntnis der Rezeptortypen
- pharmakologische Interventionmöglichkeiten:
- Substanzklassen
- Indikationen
- Nebenwirkungen
Parasympathikus Sympathikus
1. NeuronAcetylcholin
2. Neuron
Acetylcholin Noradrenalin
Adrenalin
Acetylcholin
nikotinische Rezeptoren
muskarinischeRezeptoren
adrenergeRezeptoren
ParasympathomimetikaParasympatholytika
NikotinGanglienblocker
NikotinGanglienblocker
SympathomimetikaSympatholytika
Acetylcholin (Ach) - Synthese und Abbau
Cholin
Acetat
CholinacetyltransferaseAcetylcholin
(Ach)Ach-Esterase,Butyrylcholinesterase
Cholin
Acetat
R
Cholin
CholinAc-CoA
ACh ACh
•Hydrolyse von ACh zu Cholin in < 1 ms
•Cholin 10.000x schwächer wirksam als ACh
ACh
AP
[Ca2+]i ↑
AChE AChE
Acetylcholin-Rezeptoren
1. Nikotinische ACh-Rezeptoren (Ligand-gesteuerte Ionenkanäle)a) neuronaler Typ NN (2. symp. und parasymp. Ganglion )b) muskulärer Typ NM (Motorische Endplatte der Skelettmuskulatur)
2. Muskarinische ACh-Rezeptoren (G-Protein gekoppelte Rezeptoren)Rezeptoren M1-5 (auf den parasympathisch innervierten Endorganen
und im ZNS)
M1-Rezeptoren (Gq11) M2-Rezeptoren (Gi, 0) M3-Rezeptoren (Gq11)Lokalisation Nerven, Magen Herz SMC, Drüsen, EC
Magen, Blase
Signal-transduktion IP3, DAG (PLC) IP3, DAG (PLC)Kaliumkanäle
cAMP
Funktion Kontraktion, Sekretionneg. chronotropErregung
(Abb. aus Lüllmann, Mohr, 15.Auflage)
Parasympathikus
Blutgefäße
Miosis
Tonussteigerung
neg. chronotropneg. dromotropneg. inotrop (Vorhof)
Verengung
Erregung
Erweiterung
Säuresekretion
Frequenz- undTonussteigerung
Aktionspotentiale
Calcium
Natrium
Kalium
innen außen
Chlorid
10 mM
155 mM 4 mM
143 mM
<0,1 μM 1,5 mM
8 mM 115 mM
Ionenkonzentrationen
0
-100-80-60-40-20
2040
Mem
bran
pote
ntia
l
Sinusknoten
diastolische DepolarisationZeit
Parasympathikus
Acetyl-CoA Cholin
ACh
ACh
CAT
ACh + CoA
AChE CholinAcetat
M
N
+/-
Rezeptor--Agonisten und-Antagonisten
Botulinus-Toxin
(Hemicholinium)
Cholinesterase-Inhibitoren
Parasympathikus: pharmakologischeIntervention
Parasympathikus Sympathikus
1. NeuronAcetylcholin
2. Neuron
Acetylcholin Noradrenalin
Adrenalin
Acetylcholin
nikotinische Rezeptoren
muskarinischeRezeptoren
adrenergeRezeptoren
ParasympathomimetikaParasympatholytika
NikotinGanglienblocker
NikotinGanglienblocker
SympathomimetikaSympatholytika
Herz Sinusknoten neg. chronotrop
Vorhof neg. inotropAV-Knoten neg. dromotrop
Blutgefäße glatte Muskulatur Dilatation (indirekt)Bronchen glatte Muskulatur KontraktionMagen-Darm glatte Muskulatur,
DrüsenErhöhung der Motilität und Sekretion
Drüsen SekretionGallenblase, M. sphincter odii
glatte Muskulatur Kontraktion
Ureteren glatte Muskulatur MotilitätHarnblase glatte Muskulatur Kontraktion des M.
detrusor vesicaeAuge M.sphincter pupillae Kontraktion, Miosis
M.ciliaris Kontraktion, Akkomodation
Speicheldrüsen SekretionSchweißdrüsen SekretionZNS Weckreaktion, Tremor
Zielorgan Zielstruktur Effekt
Wirkungen der Parasympathomimetika
Wirkungen der Parasympathomimetika
MACH
Konstriktion
ecNOS
Endothelzelle
L-Arginin
Citrullin
NONO
NORelaxation
MACH
.
(aus Lüllmann, Mohr, 15.Auflage)
Parasympathomimetika
Amantia muscaria
Nicotiniana tabacum
1. Direkte ParasympathomimetikaAgonisten am muskarinischen und (nikotinischen) ACh-Rezeptor
Parasympathomimetika
SubstanzenAcetylcholinCarbachol (Doryl®)Bethanechol (Myocholine®) Pilocarpin (opthalmologische Anwendung)
Indikationen:postoperative oder Arzneimittel-induz. Darm- und Blasenatoniesupraventrikuläre paroxysmale TachykardieWeitwinkelglaukom
NebenwirkungenHerzwirkung (Kontraind.: Herzinsuffizienz)Bronchokonstriktion (Kontraind.: Asthma)Miosis, AkkomodationsstörungenÜbelkeit, Erbrechen, Durchfall...Cave: systemische Effekte nach Applikation von Augentropfen möglich!
Cholinesterase-Inhibitoren
I. Nicht-veresternde Inhibitoren > kompetitive Hemmung
II. Carbamylierende Inhibitoren > Enzym wird regeneriert
III. Phosphorylierende Inhibitoren = Alkylphosphate, Phosphorsäureester > irreversible HemmungRegenerierung mit Obidoxim im Frühstadium möglichSpäter „Alterung“ des Enzyms
Tacrin (ZNS)Donepezil (ZNS) Edrophonium (peripher)
Physostigmin (ZNS)Rivastigmin (ZNS)Neostigmin (peripher)
Parathion (E605)
2. indirekte Parasympathomimetika
Parasympathomimetika
a. ungeladen, ZNS-gängig Physostigmin
Hemmung AChEZNS-Gängigkeit
b. geladen, nicht ZNS-gängig Neostigmin,Pyridostigmin
Hemmung AChE + BChE
Rivastigmin, Sarin, Parathion
2. indirekte ParasympathomimetikaHemmstoffe der Acetylcholinesterase
Parasympathomimetika
Physostigmin(Kalarbohne) (Anticholium®)
Antidot: anticholinerge Substanzen(Neuroleptika, Trizyklische Antidepressiva,Antihistaminika,...)
postoperative oder Arzneimittel-induz.Darm- und BlasenatonieWeitwinkelglaukomAufhebung der Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien (t0,5 !?)Myasthenia gravis
Neostigmin (t0,5 10-30 min)Pyridostigmin (Mestinon®) Distigmin (Ubretid®)
Morbus AlzheimerTacrinDonepezil (t0,5 70 h) (Aricept®)Rivastigmin (Exelon®)Galantamin (Reminyl®)
Phosphorsäureester
Indikationen:Substanzen
Exkurs: Myasthenia gravis
• Autoimmunerkrankung mit Antikörpern gegen Nikotinrezeptoren der motorischen Endplatte
• kausale (?) Behandlung mit Immunsuppressiva• symptomatische Behandlung durch Vermehrung des ACh-
Angebots, v.a. durch nicht-ZNS-gängige Acetylcholinesterase-Hemmer wie Neostigmin
• sehr kurz wirksamer Acetylcholinesterase-Hemmer als Diagnostikum ist Edrophonium
• UAW und KI im wesentlichen wie Parasympatho-mimetika
• Alzheimer-Demenz: – Degeneration von Neuronen– besonders cholinerge Neurone vom Nucleus basalis Meynert zur Großhirnrinde
• selektive Acetylcholinesterasehemmer haben mäßige Effekte auf kognitive Fähigkeiten bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz
• UAW: v.a. Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrampf, Müdigkeit, Schlaflosigkeit
• KI: Sick-sinus-Syndrom, Ulcus, Asthma, Miktions-störungen, Komedikation mit NSAR, Narkose
• Stoffe: Tacrin, Donepezil, Rivastigmin
Exkurs: M. Alzheimer
Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Interaktionensiehe direkte Parasympathomimetika
bei Behandlung der Myasthenie evtl. Kombination mit atropinartigen SubstanzenWirkungsverstärkung von Succinylcholin und anderen Hemmern derneuromuskulären Übertragung (Aminoglykoside, Inhalationsnarkotika, Tetracycline,Lokalanästheitka)
2. indirekte Parasympathomimetika
Parasympathomimetika
Vergiftung mit Cholinesterase-Hemmern
• Vergiftungsgelegenheiten: Unfall, Suizid, Kampfstoffe
• Insektizide (z.B. E600R, E605R) Kampfgase (z.B. Sarin)
Therapie der Cholinesterasehemmer-Vergiftung– Exposition unterbrechen
(Achtung Resorption lipophiler Stoffe über die Haut!)– Atmung sicherstellen– Atropin (Hochdosistherapie!)– Reaktivierungsversuch mit Obidoxim
ParasympatholytikaAtropa belladonna weitere Nachtschattengewächse mit haluzinogenen
(Hexensalben) Parasympatholytika:Datura Stramonium, Hyoscyamus niger (Bilsenkraut), Mandragora autumnalis, Datura suaveolens
Scopolamin
AtropinL-Hyoscyamin
ParasympatholytikaParasympatholytika
Ább. Siehe Aktoris, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer, 9. Auflage, S. 153, Abb. 3.5
kompetitive Antagonisten am muskarinischen ACh-Rezeptorhohe Affinitätkeine intrinsische Aktivität
Parasympatholytika
Atropin (Atropa belladonna) Antidot: Parasympathomimetika(Insektizide, „Stigmine“, ...
Indikationen:Substanzen
Scopolamin (Scopoderm®) Kinetosen, Sedierung
Trihexyphenidyl (Artane®) Morbus Parkinson (zentrale, nicht parasympatholytische Wirkung)Biperiden (t0,5 70 h) (Akineton®)
Pirenzepin (M1 -selektiv) (Gastrozepin®) Magenulkus
Oxybutinin (Dridase®) , Harn (Drang) inkontinenzTolterodin (Detrusitol®)
Tropicamid (Mydrum®), Cyclopentolat Mydriatika
Ipratropium (Itrop®)N-Butylscopolamin (Buscopan®) Spasmen glatter Muskulatur (Opiat-induziert)
Asthma bronchiale / obstruktive BronchitisBradykarde Rhythmusstörungen (in Komb. mit herzwirksamen Glykosiden)
Belegzellen (Parietalzellen)
K+
Cl-
K+
Cl-
Cl-H+
Kanikuli
ATPase
GastrinGastrinrezeptor
+ H+H2 O + CO2 HCO3-
M1
parakrine Zellen
Histamin
H2
M3ACh
Vagus
Ach
M1
ACh
EP1PG E1
PGI2PG E2
Zielorgan Zielstruktur Effekt
Wirkungen der ParasympatholytikaWirkungen der Parasympatholytika
Herz Sinusknoten pos. Chronotrop
Vorhof pos. Inotrop
AV-Knoten pos. Dromotrop
Blutgefäße glatte Muskulatur Kein Effekt
Magen-Darm glatte Muskulatur Hemmung der Motilität, Sekretion
Bronchen glatte Muskulatur Relaxation
Drüsen Hemmung der Sekretion
Gallenblase, M. sphincter odii
glatte Muskulatur Relaxation
Ureteren glatte Muskulatur Hemmung der Motilität
Harnblase glatte Muskulatur Relaxation des M. detrusor vesicae
Auge M.sphincter pupillae Relaxation, Miosis
M.ciliaris Relaxation,Deakkomodation
Speicheldrüsen Hemung der Sekretion
Schweißdrüsen Hemmung der Sekretion
ZNS Erregung oder Hemmung, günstige Effekte auf M. Parkinson
kompetitive Antagonisten am muskarinischen ACh-Rezeptorhohe Affinitätkeine intrinsische Aktivität
Parasympatholytika
Atropin (Atropa belladonna) Antidot: Parasympathomimetika(Insektizide, „Stigmine“, ...
Indikationen:Substanzen
Scopolamin (Scopoderm®) Kinetosen, Sedierung
Trihexyphenidyl (Artane®) Morbus Parkinson (zentrale, nicht parasympatholytische Wirkung)Biperiden (t0,5 70 h) (Akineton®)
Pirenzepin (M1 -selektiv) (Gastrozepin®) Magenulkus
Oxybutinin (Dridase®) , Harn (Drang) inkontinenzTolterodin (Detrusitol®)
Tropicamid (Mydrum®), Cyclopentolat Mydriatika
Ipratropium (Itrop®)N-Butylscopolamin (Buscopan®) Spasmen glatter Muskulatur (Opiat-induziert)
Asthma bronchiale / obstruktive BronchitisBradykarde Rhythmusstörungen (in Komb. mit herzwirksamen Glykosiden)
Oxybutinin
- Belastungsinkontinenz(Stressinkontinenz, Sphinkterinkontinenz, Beckenbodenschwäche)Blaseninnendruck>Sphinkter)
- Dranginkontinenz (Urge-Inkontinenz)(überaktive Blasenwandmuskulatur)
- Reflexinkontinez(RM-Schädigung)
Exkurs: Harninkontinenz
OxybutininOxybutinin
Indikation (ab 5 Jahren)
Pollakisurie (>8 Miktionen/24 h)NykturieImperativer HarndrangInkontinenz
M3-Antagonist > M2-Antagonist
Bioverfügbarkeit 6%Präsytemische Eliminierung auch in der Darmwandaktive Metabolite (N-Desethyloxybutinin) anticholinerge NW! (M1)hoher First pass-Effekt M1 (ZNS, Speicheldrüsen)
Retardierte Applikation (OROS, orally taken, osmotically driven)TTS (3,9 mg/Tag, 2 TTS/Woche)
Kontraindikation:Engwinkelglaukom
Darifenacin, SolifenacinDarifenacin, Solifenacin
Selektive M3-Antagonisten M3>>M2
NebenwirkungenMundtrockenheit, trockene, „heiße“ HautAkkomodationsstörung, Photophobie, cave: Augeninnendruck!Tachykardiezentrale Wirkungen
andere Pharmaka mit atropinartiger-Wirkung:Neuroleptika (Phenothiazine, Clozapin), Trizyclische Antidepressiva, Antihistaminika
KontraindikationenGlaukomProstatahyperplasieKHK
Atropin-Vergiftung (große therapeutische Breite)PhysostigminTemperatur , Beatmung, Benzodiazepine
Parasympatholytika
MundtrockenheitBradykardie-TachykardieMydriasis, LichtempfindlichkeitSchluck/SprechbeschwerdenDarmatonie, HarnverhaltRuhelosigkeit, Verwirrtheit, HalluzinationenAnstieg der Körpertemperatur
Somnolenz, Atemlähmung
Parasympathikus Sympathikus
1. NeuronAcetylcholin
2. Neuron
Acetylcholin Noradrenalin
Adrenalin
Acetylcholin
nikotinische Rezeptoren
muskarinischeRezeptoren
adrenergeRezeptoren
ParasympathomimetikaParasympatholytika
NikotinGanglienblocker
NikotinGanglienblocker
SympathomimetikaSympatholytika
Erregung der ganglionären ACh-Rezeptoren (Teildepolarisation)
Area postremaErregung des Brechzentrums
Ganglionäre Übertragung
Nikotin
NCH3
N
Vegetative Ganglien:Magensaftproduktion DarmtätigkeitGefäßtonus
Nebennierenmark:Herzfrequenzperipherer WiderstandGlykogen- u. FettabbauHunger
Hypophysenhinterlappen:Wasserausscheidung(Vasopressin (Adiuretin))
Herabsetzung der Schwelle für die Auslösung eines AP(Frequenz der 2. Neurone (Sympathikus + Parasympathikus) nimmt zu)
Zentrale EffekteVigilanzKonzentration
Nikotin-Intoxikation (Tabakprodukte (1-2%), Insektizide)3-6 gr Tabak = Dosis letalis für Erwachsene
Trimetaphan (Antagonist am N-Rezeptor)Hexamethonium (Blockade des N-Rezeptor-Ionenkanals)
Ganglienblocker
Symptome:Übelkeit, Speichelfluß, Erbrechen, DiarrhoeSeh- und Hörstörungen, BewußseinseintrübungRR , Krämpfe, Atemlähmung
Ganglienblockade (Dauer-Depolarisation)
Therapie:Magenentleerung, Aktivkohle, Beatmung
Parasympathikus Sympathikus
1. NeuronAcetylcholin
2. Neuron
Acetylcholin Noradrenalin
Adrenalin
Acetylcholin
nikotinische Rezeptoren
muskarinischeRezeptoren
adrenergeRezeptoren
ParasympathomimetikaParasympatholytika
NikotinGanglienblocker
NikotinGanglienblocker
SympathomimetikaSympatholytika
Motorische Endplatte
Skelettmuskel
Kontraktion
mot. Neuron
Ach
neuromuskuläre Übertragung/nikotinischer ACH-Rezeptor:
Muskelrelaxanzien
depolarisierende MuskelrelaxanzienSuxamethonium= Succinylcholin Wirkdauer 5-10 min
nicht-depolarisierende MuskelrelaxantienAlcuroniumVecuroniumPancuronium Wirkdauer ~60 minAtracurium Wirkdauer ~20 min, Hofmann-Eliminierung!
Muskelrelaxanzien• Substanzen sind hydrophil, nur parenterale Gabe• Wirkung = Lähmung bei vollem Bewußtsein
• Indikationen: Intubation, Bronchoskopie, OP, Elektrokrampftherapie, Tetanus
• Unerwünschte Wirkungen:– HistaminfreisetzungSuccinylcholin:– Wirkung auf Ganglien und Muskarinrezeptoren
(z.B. Sinusbradykardie)– Muskelkater (Vor-Relaxierung mit nicht-depolarisierenden Relaxantien)– Hyperkaliämie– Erhöhter Augeninnendruck– Maligne Hyperthermie
R
Cholin
CholinAc-CoA
ACh ACh
ACh
[Ca2+]i ↑
AChE AChE
Hemmung der Transmitter- synthese
Hemmung der Cholinaufnahme
Hemmung der ACh- Speicherung
Hemmung der ACh- Freisetzung
Hemmung/Stimulation der ACh-Rezeptoren
Hemmung des ACh-Abbaus
Pharmakologische Beeinflussung
Hemmung der ACh-Freisetzung durch Botulinusneurotoxin
Acetylcholin : Kontraktion der Skelettmuskulatur
Ább. Siehe Aktoris, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer, 9. Auflage, S. 119, Abb. 2.3
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