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Abschlussbericht
Aktiv kontrollierte, randomisierte,
multizentrische Phase III Studie zum
Nachweis des Zusatznutzens der
synchronen Balneo-Phototherapie bei
Patienten mit atopischem Ekzem
(Neurodermitis)
2
Träger der Studie: AOK Bayern – Die Gesundheitskasse Carl-Wery-Straße 28 81739 München
BKK Landesverband Bayern Züricher Straße 25 81476 München
KNAPPSCHAFT Regionaldirektion München Putzbrunner Str. 73 81739 München
Sozialversicherung für Landwirtschaft, Forsten und Gartenbau Weißensteinstraße 70-72 34131 Kassel Dienstgebäude: Neumarkter Straße 35, 81673 München Kassenärztliche Vereinigung Bayerns Elsenheimer Str. 39 80687 München Firma Okkaido Vertrieb v. Medizintechnik GmbH Schulstraße 13 93087 Alteglofsheim
Datum des Studienbeginns: 29.4.2010
Datum des Studienendes: 16.7.2013
Projektleiter der Studie: Helmut Schmid, AOK Bayern – Die
Gesundheitskasse
Diese Studie würde gemäß GCP durchgeführt.
Datum des Abschlussberichts: Dezember 2017
Autoren: Dr. Verena Hoffmann, Prof. Dr. Joerg Hasford
Der Bericht wurde mit einem Textverarbeitungs-System erstellt und enthält keine Unterschriften.
3
Inhaltsverzeichnis Tabellenverzeichnis .................................................................................................... 4
Abbildungsverzeichnis ................................................................................................ 5
Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................... 5
Executive Summary .................................................................................................... 6
Hintergrund ................................................................................................................. 7
Methoden.................................................................................................................. 10
Ethische und rechtliche Aspekte ........................................................................... 10
Ethikkommission ............................................................................................... 10
Patienteninformation.......................................................................................... 10
Datenerfassung ................................................................................................. 10
Datenschutz ...................................................................................................... 12
Studienziel ............................................................................................................ 12
Studienplan ........................................................................................................... 12
Testtherapie ...................................................................................................... 13
Referenztherapie ............................................................................................... 13
Anwendung und Dosierung ............................................................................... 13
Verpackung, Etikettierung, Drug Accountability ................................................. 15
Untersuchungsablauf......................................................................................... 15
Auswahl der Prüfärzte ....................................................................................... 15
Bewertung des Therapieergebnisses mittels SCORAD .................................... 16
Statistische Methoden ........................................................................................... 16
Ergebnisse ................................................................................................................ 18
Studienpatienten ................................................................................................... 18
Screening und Randomisierung ........................................................................ 18
Patientencharakteristika .................................................................................... 19
Auswertbare Patienten ...................................................................................... 21
Effektivitätsprüfung ............................................................................................... 23
A. Signifikante Reduktion des SCORADs unter sBPT an Behandlungstag 35 im
Vergleich zum ersten Behandlungstag .............................................................. 23
B. Die SCORAD-Differenzen zwischen Behandlungstag 35 und erstem Be-
handlungstag unterscheiden sich signifikant zwischen sBPT und Strah-
lentherapie ......................................................................................................... 24
Sensitivitätsanalyse ........................................................................................... 27
4
Unerwünschte Ereignisse ..................................................................................... 28
Validierung durch einen unabhängigen Gutachter ................................................ 29
Explorative Analysen ............................................................................................ 32
SCORAD nach 10 Behandlungstagen............................................................... 32
Clearance-Rate nach 35 Behandlungstagen ..................................................... 33
Subgruppenanalyse nach Hauttyp .................................................................... 33
Analyse von Schlaflosigkeit und Juckreiz .......................................................... 34
Diskussion ................................................................................................................ 35
Anforderungen des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) an eine „Zweitstudie“
.............................................................................................................................. 35
Erfahrungen der bayerischen Krankenkassen mit der synchronen Balneo
Phototherapie ........................................................................................................ 37
Zusammenfassung ............................................................................................... 37
Anhang A .................................................................................................................. 41
Anhang B .................................................................................................................. 51
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Hauttypabhängige Therapieempfehlung ...................................................14
Tabelle 2: Patientencharakteristika vor Therapiebeginn (*Mann-Whitneys-U-Test,
**Chi-Quadrat-Test) ...................................................................................................21
Tabelle 3: Übersicht über die erfolgten Behandlungen (*Mann-Whitneys-U-Test,
**Chi-Quadrat-Test) ...................................................................................................22
Tabelle 4: Abbruchgründe nach Therapiearm ...........................................................22
Tabelle 5: SCORAD zu Therapiebeginn und Therapieende (ITT) .............................23
Tabelle 6: SCORAD zu Therapiebeginn und Therapieende (Per protocol) ...............24
Tabelle 7: SCORAD zu Therapiebeginn und Therapieende inklusiver der 12 doppelt
randomisierten Patienten (ITT) ..................................................................................28
Tabelle 8: Mittlere Differenzen (95% KIs) zwischen der Bewertung des behandelnden
Arztes und des verblindet validierenden Arztes .........................................................30
Tabelle 9: SCORAD zu Therapiebeginn und nach 10 Behandlungstagen ................32
Tabelle 10: Mittlere Differenz des SCORAD zwischen Therapieende und
Behandlungsbeginn (Mittelwert (95% Konfidenzintervall)) (ITT) ................................33
Tabelle 11: Mittlere Differenz des SCORAD zwischen Therapieende und
Behandlungsbeginn (Mittelwert (95% Konfidenzintervall)) (per protocol) ..................34
5
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Grafische Darstellung des Patientenflusses in der Studie ................... 19
Abbildung 2: Histogramm und Boxplot der Differenz im SCORAD zwischen
Behandlungstag 35 und erstem Behandlungstag getrennt nach Therapieform (ITT) 25
Abbildung 3: Histogramm und Boxplot des prozentualen Rückgangs im SCORAD
zwischen Behandlungstag 35 und erstem Behandlungstag getrennt nach
Therapieform (ITT) ................................................................................................... 25
Abbildung 4: Histogramm und Boxplot der Differenz im SCORAD zwischen
Behandlungstag 35 und erstem Behandlungstag getrennt nach Therapieform (Per
protocol).................................................................................................................... 26
Abbildung 5: Histogramm und Boxplot des prozentualen Rückgangs im SCORAD
zwischen Behandlungstag 35 und erstem Behandlungstag getrennt nach
Therapieform (Per protocol)...................................................................................... 27
Abbildung 6: Erfassungsbogen für den verblindeten Prüfarzt ................................... 31
Abbildung 7:Histogramm und Boxplot der Differenz im SCORAD zwischen
Behandlungstag 10 und erstem Behandlungstag getrennt nach Therapieform ........ 32
Abkürzungsverzeichnis
PUVA Psoralen-Ultraviolet A
SCORAD Severity Scoring of Atopic Dermatitis
sBPT synchrone Balneo-Phototherapie
UVB Ultraviolett B
6
Executive Summary
Das atopische Ekzem mit seinem oft massiven Juckreiz und meist chronischen
Verlauf verursacht hohe direkte und indirekte Kosten. Zur Behandlung stehen
verschiedene Salben zur lokalen Applikation, sowie systemische Medikamente zur
Verfügung. Darüber hinaus haben sich Phototherapie und Phototherapie in
Verbindung mit einer Balneo-Behandlung, wie zum Beispiel ein Kuraufenthalt am
Toten Meer als effektive Behandlungsmethode erwiesen.
Ziel dieser Studie ist der Nachweis des Zusatznutzens der synchronen Balneo-
Phototherapie (sBPT) mit Bad in 10% Totes Meersalzsole und Bestrahlung mit UVB
311 nm bei der Behandlung des atopischen Ekzems gegenüber UVB 311 nm alleine
(Strahlentherapie). Zur Evaluierung des Hautzustandes wird beim atopischen Ekzem
der „Scoring of Atopic Dermatitis Score (SCORAD-Score)“ nach Saurat verwendet. Als
primäres Zielkriterium gilt die relative Verbesserung des SCORAD-Scores zwischen
dem Einschlusstag und dem Ende der Therapie am 35. Behandlungstag.
Von den gescreenten Patienten erfüllten 552 die Einschlusskriterien. Von diesen
wurden 362 in den sBPT-Arm randomisiert und 166 in den Strahlentherapie-Arm
(12 Patienten wurden fälschlicherweise zweimal randomisiert und deshalb
ausgeschlossen). Diese Verteilung entspricht dem Studienplan mit einem geplanten
Gruppenverhältnis von 2:1. Es gab keine signifikanten Unterschiede bezüglich
SCORAD, demografischen Faktoren, Hauttyp und Anamnesemerkmalen zwischen
den beiden Gruppen. Mindestens eine Behandlung erhielten 406 Patienten (77%),
283 Patienten schlossen die Behandlung nach 35 Behandlungstagen ab.
Nach 35 Behandlungen mit der sBPT sank der SCORAD signifikant von einem Median
von 62 Punkten auf im Median 15 Punkte und im Mittel um 47 Punkte (p<0.0001).
Auch unter der Strahlentherapie wurde eine signifikante Verbesserung nach 35
Behandlungstagen erreicht (p<0.0001). Im Mittel sank der SCORAD um 35 Punkte.
Dieses Ergebnis kündigt sich bereits nach 10 Therapietagen an. Auch zu diesem
Zeitpunkt ist in beiden Behandlungsarmen bereits eine Verbesserung des SCORAD
zu erkennen, die im sBPT-Arm stärker ausgeprägt ist als im Strahlentherapie-Arm.
Während beide Therapien den SCORAD der Patienten signifikant verbesserten, führte
die sBPT zu einer signifikant stärkeren Verbesserung als die Strahlentherapie allein.
Insgesamt traten nur wenige unerwünschte Ereignisse auf, die sich gleichmäßig
entsprechend auf die Therapiegruppen verteilten.
7
Die vorliegende Phase III Studie zeigt den Zusatznutzen der sBPT gegenüber der
alleinigen Strahlentherapie.
Hintergrund
Ekzeme gehören zu den häufigsten Hauterkrankungen. Definitionsgemäß ist ein
Ekzem eine nicht kontagiöse Epidermodermitis mit typischem klinischen und
dermatohistopathologischen Erscheinungsbild, meist auf dem Boden einer
Überempfindlichkeit. Das atopische Ekzem ist durch seinen besonderen Verlauf, seine
klinischen Merkmale und assoziierten Zeichen (z.B. Herthoge) von den übrigen
Ekzemen unterscheidbar.
Etwa 1 bis 2% aller Erwachsenen und 5 bis 20% aller Kinder neigen zu bzw. leiden an
dieser Erkrankung. In den letzten 10 Jahren, vielleicht auch aufgrund einer verstärkten
Belastung mit Umweltnoxen, kam es zu einer steigenden Inzidenz. 60% aller Patienten
mit atopischem Ekzem entwickeln die Krankheit im ersten Lebensjahr und weitere 30%
in den darauffolgenden vier Jahren. Obwohl man ursprünglich eine polygene
Vererbung vermutete, verdichten sich die Hinweise für die Existenz eines
hauptverantwortlichen Atopiegens. Das atopische Ekzem kann sich im
Erwachsenenalter zu einem an Intensität schwankenden, aber persistenten und
äußerst quälenden Leiden entwickeln. Das Bild kann durch Erythrodermie, schwere
Lichenifikation mit lederartiger Verdickung der Haut, ständigen Juckreiz und exzessive
Irritabilität des Integumentes gekennzeichnet sein. Die Patienten stehen unter einem
hohen Leidensdruck, ihre Hautkrankheit drückt Tagesverlauf, Planung, Stimmung und
Bewusstsein ihren Stempel auf. Ihr berufliches Fortkommen und soziales Leben kann
beeinträchtigt sein.
Aufgrund des meist chronischen Verlaufes sind bei den betroffenen Patienten
wiederholte ambulante und oft auch stationäre Behandlungsmaßnahmen während des
gesamten Lebens notwendig. Dies verursacht nicht nur hohe direkte Kosten durch
ambulante und stationäre Behandlungen oder Kuraufenthalte, sondern auch hohe
indirekte Kosten durch zum Beispiel wiederholte Arbeitsunfähigkeit.
Da die Ursache des atopischen Ekzems letztlich nicht bekannt ist, gibt es keine
kausale Therapie. Es gibt auch keine uniforme, für alle Verläufe geeignete
Behandlungsart. Vielmehr steht ein Spektrum verschiedener symptomatischer
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Modalitäten mit unterschiedlichen Indikationen zur Verfügung, aus dem jeweils die
sinnvollste Kombination gewählt werden muss. Subjektiv wird von den Patienten der
bisweilen massive Juckreiz am meisten einschränkend empfunden. Die effektive
Behandlung dieses Symptoms steht deshalb auch im Zentrum des therapeutischen
Handelns. Als Therapiemöglichkeiten stehen sowohl die lokale Applikation von Salben
(wirkstofffreie Pflegecremes, harnstoffhaltige Externa, glukocortiko-steroidhaltige
Cremes, Teerpräparate) als auch die Anwendung systemischer Medikamente zur
Verfügung (Antihistaminika, Glukocortikosteroide, Cyclosporin). In der Vergangenheit
hat sich auch die Anwendung der alleinigen Phototherapie oder der Applikation in
Verbindung mit einer Balneo-Behandlung (z.B. Bade-PUVA, Kuraufenthalte am Toten
Meer) als effektive Behandlungsmaßnahmen erwiesen (1,2,3).
Die sBPT wurde bisher in einer großen Phase-II-Kohortenstudie mit 615 Patienten
evaluiert, die eine klare Verbesserung des Hautzustandes von Patienten mit
atopischem Ekzem ohne bemerkenswerte Nebenwirkungen zeigen konnte.
In der Folge wurde im Rahmen des Modellvorhabens ambulante synchrone
Balneophototherapie in Bayern eine zweiarmige randomisierte kontrollierte klinische
Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit der sBPT mit der alleinigen
Phototherapie (PT) durchgeführt. Diese Studie mit 169 auswertbaren Patienten ergab
ebenfalls eine signifikant überlegene Verbesserung des Scoring of Atopic Dermatitis
Score (SCORAD) in der sBPT Gruppe gegenüber der PT Gruppe.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) überprüft gemäß gesetzlichem Auftrag
nach § 135 Abs. 1 SGB V für die ambulante vertragsärztliche Versorgung der
gesetzlich Krankenversicherten neue ärztliche Methoden daraufhin, ob der
therapeutische Nutzen, die medizinische Notwendigkeit und die Wirtschaftlichkeit nach
gegenwärtigem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse als erfüllt angesehen
werden können. Auf der Grundlage des Ergebnisses dieser Überprüfung entscheidet
der G-BA darüber, ob eine neue Methode ambulant zu Lasten der Gesetzlichen
Krankenversicherung (GKV) verordnet werden darf.
Die Überprüfung der Balneophototherapie im G-BA erfolgte auf Antrag der
Kassenärztlichen Bundesvereinigung für die asynchrone Balneophototherapie und
des AOK-Bundesverbandes für die synchrone Balneophototherapie.
Die Bewertung des Nutzens, der medizinischen Notwendigkeit und der
Wirtschaftlichkeit der Balneophototherapie berücksichtigt die Ergebnisse des
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Abschlussberichtes des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen (IQWiG), die Auswertung der beim G-BA eingegangenen
Stellungnahmen anlässlich der Veröffentlichung des Beratungsthemas, den Bericht
der sektorübergreifend bewertenden Themengruppe Balneophototherapie des G-BA,
der Stellungnahme der Bundesärztekammer und den Bericht des sektorspezifisch
bewertenden Unterausschusses Ärztliche Behandlung (UA ÄB).
Die zu beratenden Indikationen waren für die asynchrone Balneophototherapie die
Psoriasis vulgaris und für die synchrone Balneophototherapie ebenfalls die Psoriasis
vulgaris sowie darüber hinaus die atopische Dermatitis, Prurigo-Erkrankungen, die
Vitiligo, die Ichthyosis vulgaris und die Parapsoriasis en plaques.
Die Themengruppe Balneophototherapie hat den Abschlussbericht des IQWiG als
auftragsgemäß abgenommen und kommentiert.
Das IQWiG kam zu folgendem Fazit: „Bei Patienten mit atopischer Dermatitis gibt es
Hinweise auf einen Zusatznutzen bezogen auf die Besserung des
Hautbeschwerdebildes.“
Die Themengruppe schloss sich dem Fazit des IQWiG zur synchronen
Balneophototherapie beim atopischen Ekzem grundsätzlich an. Der Nutzen wurde
deshalb auf der Basis der einen dem IQWiG-Bericht zugrundeliegenden Studie vom
G-BA nicht als eindeutig belegt angesehen. Eine Übersicht über die Ergebnisse der
ersten Studie wird in Anhang A gegeben
Für alle weiteren beantragten Indikationen zur synchronen Balneophototherapie
konnte zu diesem Zeitpunkt aufgrund der unbefriedigenden Datenlage zum Nutzen
eine Anerkennung nicht ausgesprochen werden.
Um den überlegenen Nutzen der sBPT gegenüber der alleinigen Strahlentherapie
weiter zu untermauern wird nun die „Aktiv kontrollierte, randomisierte, multizentrische
Phase III Studie zum Nachweis des Zusatznutzens der synchronen Balneo-
Phototherapie bei Patienten mit atopischem Ekzem (Neurodermitis)“ vorgelegt.
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Methoden
Ethische und rechtliche Aspekte
Ethikkommission
Die durchgeführte Phase III Studie gilt als Fortführung der aktiv kontrollierten,
randomisierten, multizentrischen Phase III Studie zum Nachweis der Wirksamkeit der
synchronen Balneo-Phototherapie (sBPT) bei Patienten mit atopischem Ekzem (2001-
2006). Für diese Studie lag ein positives Votum der Ethikkommission der Universität
Regensburg vor. Amendment Nr. 01 vom 20.06.2002 und Amendment Nr. 2
(28.02.2003) wurden ebenfalls von der Ethikkommission der Universität Regensburg
beraten. Im Falle von rein administrativen Änderungen wurde die Ethikkommission nur
schriftlich informiert.
Patienteninformation
Ein Einschluss in die Studie war nur möglich, wenn der Patient im Anschluss an eine
ausführliche schriftliche und mündliche Information über die Studie sein Einverständnis
zur Teilnahme schriftlich erklärt hatte. Jeder Patient musste diese Erklärung
eigenhändig datieren und unterschreiben. Der Patient konnte sein Einverständnis
jederzeit und ohne Angaben von Gründen zurückziehen. Das Original der
unterzeichneten Einverständniserklärung verblieb beim Prüfarzt, einen Durchschlag
sowie der Patientenerklärung erhielt der Patient.
Datenerfassung
Im Rahmen des Modellvorhabens waren folgende Daten zu erheben und zu
dokumentieren:
Patientenaufklärung, Einholen der Patientenerklärung
Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien
Randomisierung
Demographische Daten (Alter des Patienten, Geschlecht, Hauttyp (I-VI))
Allgemeinanamnese
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SCORAD – Erhebung am Einschlusstag, Tag 10 und Tag 35
o Befallene Körperstelle, Kriterium, Intensität
o Befall der Körperoberfläche (Neuner Regel)
o Juckreiz und Schlaflosigkeit
Fotodokumentation am Einschlusstag, Tag 10 und Tag 35
Dokumentation der Behandlungstage inkl. Bestrahlungsdaten
Ggf. Dokumentation unerwünschter Ereignisse
Ggf. Dokumentation von Begleiterkrankungen, Begleittherapien/ -medikation
Studienabschluss (Datum, ggf. vorzeigte Beendigung, ggf. Abbruchgrund,
Bestätigung des Arztes)
Die Daten wurden elektronisch über das KVB Online-Portal dokumentiert. Über dieses
Online-Portal erhielten die Prüfärzte eine aktive Unterstützung bei der Dateneingabe
durch Plausibilitätsprüfungen und eine Papierdokumentation entfiel. Technische
Voraussetzungen waren ein PC mit Internetanschluss sowie eine Kennung für das
KVB-Extranet und der Zugang zum Portal über das „KV Safenet“.
Das KV-SafeNet ist eine von zwei zugelassenen Anbindungsmöglichkeiten an das
„Sichere Netz der KVen“ (SNK), welche für Praxen bzw. bestehende Netzwerke wie z.
B. Kliniken oder MVZ bundesweit verpflichtend sind. Für Organisation und
Weiterentwicklung des KV-SafeNet ist die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV)
verantwortlich.
Über KV-SafeNet* wird ein geschützter, vom Internet getrennter „Tunnel“ aufgebaut,
der eine datenschutzgerechte Anbindung der Rechner ermöglicht. Das garantiert
höchste Sicherheit für die Nutzung der Online-Angebote. KV-SafeNet* wird von
Landesdatenschützern zur Kommunikation von Sozialdaten empfohlen.
Zugang zum „SNK erhalten ausschließlich berechtigte Nutzer. Der Zugang zum SNK
erfolgt über einen nicht manipulierbaren KV-SafeNet*-Router. Er wird zwischen
Internetanschluss und Praxisrechner geschaltet und baut ein sogenanntes virtuelles
privates Netzwerk (VPN) auf. Der KV-SafeNet*-Router schottet die Verbindung vom
normalen Internet wie mit einem Tunnel ab und ermöglicht so einen abgesicherten
Datenaustausch mit den Rechenzentren der jeweiligen KV und der KBV. Der KV-
SafeNet*-Router blockiert mithilfe einer integrierten Firewall den Zugriff von außen auf
die angeschlossenen Praxis-PCs und dortigen Daten. Damit ist die gesamte Praxis-
EDV geschützt.
12
Der Aufbau des Tunnels durch den KV-SafeNet*-Router erfolgt dabei immer vom
Teilnehmer (Arzt, Psychotherapeut) zur KV. Der Tunnelaufbau von der KV zum
Teilnehmer ist nicht möglich. Dem Provider ist es strikt untersagt, den Tunnel zu
öffnen. Dies ist technisch sowie organisatorisch unterbunden.
Nur von der KBV zugelassene Anbieter (Abrechnungssoftware) dürfen Vertragsärzten
und Vertragspsychotherapeuten einen Zugang zum SNK bereitstellen. Im Rahmen
einer Zertifizierung müssen sie nachweisen, dass ihre technischen und
organisatorischen Konzepte den Anforderungen und Sicherheitsstandards der KV-
SafeNet*-Richtlinie entsprechen und die gesetzlichen Vorgaben zum Datenschutz
erfüllen.
Datenschutz
Die elektronische Erhebung der Daten garantierte, dass alle Datenschutzerfordernisse
beim einzelnen Patienten erfüllt wurden. Für jeden Patienten wurde eine
Patientenidentifikationsnummer erfasst. Weitere Informationen zur Identifikation des
Patienten verblieben beim jeweiligen Prüfarzt.
Studienziel
Das Ziel dieser Studie war der Nachweis des Zusatznutzens der sBPT mit Totes
Meersalz-Sole-Bad (10%ige Sole) und gleichzeitiger Bestrahlung mit UVB 311 nm bei
der Behandlung des atopischen Ekzems gegenüber UVB 311 nm alleine.
Zur Evaluierung des Hautzustandes wird beim atopischen Ekzem der „Scoring of
Atopic Dermatitis Score (SCORAD)“ nach Saurat verwendet (4,5). Als primäres
Zielkriterium gilt die relative Verbesserung des SCORAD-Scores zwischen dem
Einschlusstag (Tag 0) und dem Ende der Therapie (Tag 35). Sekundärer
Zielparameter war die Verträglichkeit, die über die Art und Anzahl unerwünschter
Ereignisse gemessen wurde sowie bei Bedarf ein Sicherheitslabor.
Studienplan
Die vorliegende Phase III Studie zum Nachweis des Zusatznutzens der sBPT beim
atopischen Ekzem wurde als konfirmatorische Studie geplant. Die Studie ist offen,
aktiv kontrolliert; die randomisierte Zuteilung zu den zwei Therapiegruppen (sBPT
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versus UVB 311 nm) erfolgt im Parallelgruppendesign im Verhältnis 2:1 (sBPT zu UVB
311 nm) und automatisiert über die elektronische Fallakte.
Testtherapie
Als Prüfbehandlung kommt die ambulante sBPT zur Anwendung. Diese Behandlung
besteht aus der gleichzeitigen kombinierten Anwendung einer Sole-Balneotherapie,
die eine 10%ige Tote Meersalz-Sole (Genosol) enthält und einer Phototherapie mit
UVB 311 nm (TL-01). Um ein kontinuierliches Benetzen der Hautoberfläche mit der
Solelösung während der Phototherapie zu gewährleisten, muss der Patient sich
entsprechend der animierten Computerstimme in der Therapiebadewanne drehen. Die
Wendezyklen richten sich dabei nach der
Bestrahlungsdauer (bis 15 Minuten 4
Wendezyklen, ab 16 Minuten 8 Wendezyklen). Die Bade- und Bestrahlungsdauer wird
individuell nach Hauttyp geregelt.
Referenztherapie
Als Referenzbehandlung wird die Durchführung einer alleinigen Phototherapie mit
UVB 311 nm (TL-01) verwendet. Um exakt die gleichen Bestrahlungsbedingungen bei
allen Prüfzentren für beide Behandlungsgruppen gewährleisten zu können, wird als
Strahlenquelle der Lichthimmel des Okkaido-Variosystems verwendet.
Im Gegensatz zur kombinierten Sole-Balneophototherapie wird bei der
Referenzbehandlung auf ein gleichzeitiges Bad verzichtet. Dazu werden auf die
Badewanne Liegeflächen aufgelegt und der Lichthimmel entsprechend weniger weit
abgesenkt. Die Bestrahlungsvorgaben bzw. Behandlungsschematas entsprechen der
synchronen Balneophototherapie. Auch bei der alleinigen Phototherapie muss der
Patient sich entsprechend den Anweisungen der animierten Computerstimme
regelmäßig auf der Liegeoberfläche umdrehen, um zu gewährleisten, dass alle
Körperpartien bestrahlt werden können.
Anwendung und Dosierung
Die Hauttypenabhängige Therapieempfehlung der Beginndosis und der
Dosissteigerungen ist Tabelle 1 zu entnehmen. Eine abweichende
14
Dosierungsplanung entsprechend der individuellen Patiententoleranz obliegt der
Verantwortung des behandelnden Arztes.
Behandlungstag Hauttyp I
J/cm² (Sekunden)
Hauttyp II
J/cm² (Sekunden)
Hauttyp III - V
J/cm² (Sekunden)
1 0,23 (105) 0,34 (155) 0,56 (260)
2 0,23 (105) 0,45 (205) 0,67 (310)
3 0,34 (155) 0,45 (205) 0,67 (310)
4 0,34 (155) 0,56 (260) 0,79 (365)
5 0,34 (155) 0,56 (260) 0,90 (415)
6 0,34 (155) 0,67 (310) 0,90 (415)
7 0,45 (205) 0,67 (310) 1,02 (470)
8 0,45 (205) 0,79 (365) 1,13 (520)
9 0,45 (205) 0,79 (365) 1,24 (570)
10 0,56 (260) 0,90 (415) 1,35 (620)
11 0,56 (260) 0,90 (415) 1,58 (730)
12 0,67 (310) 1,02 (470) 1,69 (780)
13 0,67 (310) 1,13 (520) 1,80 (830)
14 0,79 (365) 1,24 (570) 2,03 (935)
15 0,90 (415) 1,35 (620) 2,03 (935)
16 0,90 (415) 1,58 (730) 2,26 (1.040)
17 1,02 (470) 1,69 (780) 2,48 (1.140)
18 1,13 (520) 1,92 (885) 2,71 (1.250)
19 1,24 (570) 2,03 (935) 2,93 (1.350)
20 1,35 (620) 2,26 (1.040) 3,27 (1.505)
21 1,58 (730) 2,48 (1.140) 3,38 (1.560)
22 1,69 (780) 2,71 (1.250) 3,38 (1.560)
23 1,80 (830) 2,93 (1.350) 3,38 (1.560)
24 2,03 (935) 3,27 (1.505) 3,38 (1.560)
25 2,26 (1.040) 3,38 (1. 560) 3,38 (1.560)
26 2,48 (1.140) 3,38 (1. 560) 3,38 (1.560)
27 2,71 (1.250) 3,38 (1.5 60) 3,38 (1.560)
28 2,93 (1.350) 3,38 (1.560) 3,38 (1.560)
29 3,27 (1.505) 3,38 (1.560) 3,38 (1.560)
30 3,38 (1.560) 3,38 (1.560) 3,38 (1.560)
31 3,38 (1.560) 3,38 (1.560) 3,38 (1.560)
32 3,38 (1.560) 3,38 (1.560) 3,38 (1.560)
33 3,38 (1.560) 3,38 (1.560) 3,38 (1.560)
34 3,38 (1.560) 3,38 (1.560) 3,38 (1.560)
35 3,38 (1.560) 3,38 (1.560) 3,38 (1.560)
Tabelle 1: Hauttypabhängige Therapieempfehlung
15
Verpackung, Etikettierung, Drug Accountability
Die emittierte UV-Dosis des Lichthimmels wird mittels regelmäßiger Dosimetrie
überprüft. Die Festlegung der individuellen Bestrahlungszeit des Patienten obliegt dem
behandelnden Arzt und wird dokumentiert.
Die Salzkonzentration der Badelösung beträgt 10%, wenn das in der Betriebsanleitung
angegebene Verfahren (25 Kilogramm Badesalz auf 250 Liter Wasser) der
Soleherstellung Anwendung findet. Um die Konstanz der Solekonzentration zu
gewährleisten, muss sie nach etwa 30 Behandlungen, spätestens aber nach einer
Woche erneuert werden. Die korrekte Durchführung der Soleherstellung und deren
regelmäßige Erneuerung wird dokumentiert (Datum und Unterschrift der
durchführenden Person).
Untersuchungsablauf
Es waren drei Arzttermine pro Patient geplant: eine Aufnahmeuntersuchung, bei der
die Behandlungsindikation, die Krankenanamnese, Begleiterkrankungen und -
medikamente, die Symptome und der Schweregrad der Erkrankung beurteilt wurden,
sowie Visiten nach 10 und 35 Behandlungen. Bei Abheilung war prüfplangemäß eine
vorzeitige Beendigung der Behandlung zulässig (Clearance, eine Reduktion des
SCORAD um mindestens 75% des Ausgangswertes), die Studie endete für den
Patienten spätestens nach 35 Behandlungstagen und der Schlussvisite.
Auswahl der Prüfärzte
Als Prüfärzte zugelassen wurden in der Lichttherapie erfahrene Vertragsärzte, die über
geeignete Einrichtungen zur Durchführung der sBPT bzw. der Strahlentherapie
verfügen. Auf Antrag wurde den Prüfärzten die Genehmigung zur Ausführung und
Abrechnung von Leistungen der ambulanten synchronen Balneo-Phototherapie erteilt.
Die Genehmigung erteilte die KVB.
An der Studie haben 23 Prüfärzte teilgenommen. (20 Fachärzte für Haut- und
Geschlechtskrankheiten und 3 Ärzte aus dem hausärztlichen Bereich.)
16
Bewertung des Therapieergebnisses mittels SCORAD
Der zur Bewertung des Therapieerfolgs verwendete SCORAD wird wie folgt
berechnet (4,5):
1. Beurteilung der Hautveränderungen hinsichtlich des Vorkommens und der
Ausprägung (fehlt, mild, mäßig, stark) folgender Kriterien: Erythem, Papeln,
Nässen/Krusten, Exkoriationen, Lichenifikation und Trockenheit (wird in nicht
befallenen Arealen gemessen) und Eintrag der Punktezahl in die dafür vorgesehenen
Felder. Diese Punktezahlen zusammenzählen und die Summe aus A berechnen.
Multiplikation der Summe mit 3,5.
2. Bewertung des Gesamtbefalls getrennt nach einzelnen Körperteilen (Kopf, Arme,
Stamm, Beine). Schätzung des Befalls am Kopf in % (siehe obiges Schema, eventuell
ab- oder aufrunden) und Eintrag in das „K“-Feld (für Kopf) in Zeile B. Gleiches
Vorgehen für beide Arme („A“-Feld), für den Stamm („St“-Feld) und beide Beine („B“-
Feld). Multiplikation der Summe aus K, A, St und B mit 0,2.
3. Bewertung des Juckreizes und der Schlaflosigkeit mit jeweils 0 bis 10 Punkten durch
die Patienten und entsprechenden Eintrag in die Felder „Juckreiz“ und „Schlaflos“.
Addition der beiden Werte.
4. Addition der jeweiligen Werte aus Zeile “Summe aus A“, Zeile „B“ und Zeile „C“. Die
Summe ergibt den SCORAD-Score.
Statistische Methoden
Die Effektivitätsprüfung der sBPT erfolgt in zwei Schritten:
A. Signifikanz der Reduktion des SCORADs unter sBPT an Behandlungstag 35 im
Vergleich zum ersten Behandlungstag
B. Signifikanz der SCORAD-Differenzen zwischen Behandlungstag 35 und erstem
Behandlungstag zwischen sBPT und Strahlentherapie.
Hierfür werden zunächst die Differenzen zwischen Behandlungstag 35 und dem ersten
Behandlungstag berechnet und auf Normalverteilung geprüft (QQ-Plot). Bei Zutreffen
der Normalverteilungsannahme wird zur Signifikanzprüfung von A der t-Test für
verbundene Stichproben verwendet, sollte die Annahme nicht zutreffen wird der
Wilcoxon-Test für Paardifferenzen verwendet (6). Schritt A war nicht im
17
Studienprotokoll vorgesehen, dennoch halten wir die Vorgehensweise für sinnvoll,
zumal das hierarchische Konzept die Power der folgenden im Protokoll vorgesehenen
Tests nicht verändert.
Zur Auswertung von B wird bei Zutreffen von Normalverteilungsannahme und
Varianzhomogenität ein t-Test für unverbundene Stichproben durchgeführt, falls eine
Annahme des t-Tests nicht erfüllt ist, wird ein Wilcoxon-U-Test angewendet. Geprüft
wurde jeweils zum Signifikanzniveau von 5% (zweiseitig).
Beide Analysen werden in zwei verschiedenen Modi durchgeführt:
1. Als ITT-Analyse im Worst-case Szenario: Hierfür wird der SCORAD an
Behandlungstag 10 auch für den Behandlungstag 35 angenommen, wenn kein
Ergebnis von Behandlungstag 35 vorliegt. Falls auch für Behandlungstag 10
kein Ergebnis vorliegt, der Patient aber mindestens eine Behandlung hatte, wird
der Baseline SCORAD verwendet (last-value-carried-forward).
2. Als per-protocol Analyse: Hier wurden nur Patienten mit einem Ergebnis am
Behandlungstag 35 eingeschlossen. Die per-protocol Analyse erfolgt zusätzlich
als explorative Analyse.
18
Ergebnisse
Studienpatienten
Screening und Randomisierung
Insgesamt wurden 555 Patienten auf ihre Eignung für die Studie gemäß den Ein- und
Ausschlusskriterien geprüft. Davon konnten 552 in die Studie aufgenommen werden,
da sie die Einschlusskriterien erfüllten.
Einschlusskriterien
Vorliegen der unterzeichneten Einverständniserklärung zur Studienteilnahme
nach adäquater mündlicher und schriftlicher Aufklärung
Alter mindestens 18 Jahre
Kaukasier
SCORAD zu Behandlungsbeginn > 35
Der Patient ist kooperationsbereit, psychisch und physisch fähig, an der Studie
teilzunehmen
Ausschlusskriterien
Schwangerschaft oder Stillzeit
Teilnahme an einer anderen Studie zeitgleich oder innerhalb des letzten Monats
bekannte Unverträglichkeiten gegen Bestandteile der Test- oder
Referenzbehandlung
Erosionen, Ulzera, virale/bakterielle Superinfektionen
Schwere internistische Begleiterkrankungen
Maligne Hauttumore aktuell oder in der Anamnese (Malignes Melanom,
Basaliom, spinozelluläres Karzinom)
Verletzung der Washout-Phasen:
o Topische Medikation (außer wirkstofffreier Pflegecremes): 1 Woche
o Systemische Therapie: 4 Wochen
o UV-Therapie: 1 Monat
19
Bei drei Patienten musste der Screening-Prozess abgebrochen werden, da ihr
SCORAD kleiner als 35 war. 552 Patienten wurden randomisiert. Zwölf Patienten
wurden aus unbekannten Gründen doppelt randomisiert (15 Strahlentherapie, 9
sBPT). Um jede Verzerrung auszuschließen, wurden jeweils beide Datensätze der
betreffenden Patienten ausgeschlossen. Somit wurden 528 Patienten in die Studien-
arme randomisiert: 362 in den sBPT-Arm und 166 in den Strahlentherapie-Arm
(Abbildung 1).
Der erste Patient wurde am 8. April 2010 eingeschlossen, der letzte am 22. Januar
2013. Der letzte Patient schloss die Studie am 16. Juli 2013 ab.
Abbildung 1: Grafische Darstellung des Patientenflusses in der Studie
Patientencharakteristika
Die eingeschlossenen Patienten waren bei Studienbeginn im Median 51 Jahre alt
und hatten einen SCORAD von 68. 57% der Patienten waren weiblich. Die meisten
20
Patienten waren vom Hauttyp II (69%) oder III (26%). Der Hauttyp kategorisiert
Personen bezüglich ihrer Sonnenempfindlichkeit in bis zu sechs Hautgruppen. Dabei
repräsentiert der Hauttyp I den empfindlichsten Hauttyp mit sehr heller und
sonnenempfindlicher Haut und Hauttyp V einen eher sonnenunempfindlichen
Hauttyp mit auch in ungebräuntem Zustand dunkler bis hellbrauner Haut. (Patienten
mit Hauttyp VI, als dunkler bis schwarzer Haut, kamen in der Studienpopulation nicht
vor.)
Die Randomisierung der Patienten war erfolgreich, da bezüglich der Patienten-
charakteristika keine erheblichen Unterschiede zwischen den Studienarmen zu
erkennen sind (Tabelle 2).
Die häufigsten Auffälligkeiten in der Anamnese der Patienten waren Allergien (13%),
kardiovaskuläre (5%), metabolische (3%) und respiratorische (3%) Erkrankungen.
Der Anteil der Auffälligkeiten unterschied sich nicht signifikant zwischen den
Gruppen.
Alle sBPT Strahlen-
therapie p-Wert
N 528 362 166 -
SCORAD
Median (Min-Max)
68
(35-98)
66
(35-98)
68
(36-94) 0.380*
% Weiblich 57 55 61 0.182**
Alter in Jahren
Median (Min-Max)
51
(18-86)
51
(18-86)
49
(18-86) 0.097*
Hauttyp n (%) 0.637**
I 15 (3) 9 (3) 6 (4) -
II 366 (69) 248 (69) 118 (71) -
III 138 (26) 97 (27) 41 (25) -
IV 8 (2) 7 (2) 1 (1) -
V 1 (<1) 1 (<1) 0 (0) -
Auffällige Anamnese n
(%)
Augen 2 (0,4) 0 2 (1,2) 0.1837**
Hals 1 (0,2) 1 (0,3) 0 0.6891**
Kardiovaskulär 29 (5,5) 17 (5,2) 12(7,2) 0.3269**
Respiratorisch 13 (2,5) 9 (2,8) 4 (2,4) 0.8034**
Gastrointestinal 5 (0,9) 3 (0,9) 2 (1,2) 0.9436**
Metabolisch 17 (3,2) 15 (4,6) 2 (1,2) 0.1309**
Hämatologisch 0 0 0 1.000**
21
Urogenital 0 0 0 1.000**
Neurologisch 9 (1,7) 6 (1,8) 3 (1,8) 0.8113**
Muskelskelett 2 (0,4) 0 2 (1,2) 0.1838**
Allergien 66 (12,5) 50 (15,3) 16 (9,6) 0.1781**
Haut 2 (0,4) 1 (0,3) 1 (0,6) 0.8434**
Tabelle 2: Patientencharakteristika vor Therapiebeginn (*Mann-Whitneys-U-Test, **Chi-Quadrat-Test)
Auswertbare Patienten
Insgesamt erhielten 406 Patienten (77%) mindestens eine Behandlung.
Der Anteil der Patienten mit mindestens einer Behandlung war in der Gruppe, die mit
der sBPT behandelt wurde größer (80%) als in der Strahlentherapiegruppe (71%,
p=0.032). Allerdings gab es keinen großen Unterschied bezüglich des medianen
SCORADs zwischen den Gruppen der behandelten Patienten (sBPT 66 vs.
Strahlentherapie 71).
Von den Patienten, die die Therapie begannen, führten 70% alle 35 Behandlungs-
tage durch (sBPT 70% vs. Strahlentherapie 69%). Die mediane Therapiedauer bei
Patienten, die alle 35 Behandlungstermine wahrnahmen betrug 92 Tage (sBPT: 92
Tage vs. Strahlentherapie: 88 Tage) (Tabelle 3).
Insgesamt überschritten acht Patienten die vorgesehene maximale Therapiedauer
von 210 Tagen (sBPT: 5 vs. Strahlentherapie: 3).
Alle sBPT Strahlen-
therapie p-Wert
Anzahl der Patienten mit ≥ 1
Behandlungen (%) 406 (77) 288 (80) 118 (71) 0.032**
Medianer SCORAD von Patienten
ohne Behandlung
68
(36-98)
70
(36-98)
65
(36-90) 0.147*
Medianer SCORAD zu Therapiebeginn
von Patienten mit ≥ 1 Behandlungen
67
(35-95)
66
(35-94)
71
(37-94) 0.078*
Medianer SCORAD zu Therapiebeginn
von Patienten mit allen 35
Behandlungen
65
(35-95)
62
(35-95)
69
(38-94) 0.098*
Patienten mit allen 35
Behandlungen (%) 283 (70) 202 (70) 81 (69) 0.766**
22
Mediane Therapiedauer von Patienten
mit allen 35 Behandlungen
92
(46-525)
92
(46-364)
88
(46-525) 0.237
Patienten mit Überschreitung von 210
Therapietagen (n) 8 5 3 .
Tabelle 3: Übersicht über die erfolgten Behandlungen (*Mann-Whitneys-U-Test, **Chi-Quadrat-Test)
Insgesamt erhielten sieben Patienten Medikamente, die entgegen der Vorgaben des
Protokolls nicht wirkstofffrei waren (sBPT 6 vs. Strahlentherapie 1).
Die meisten begründeten Therapieabbrüche erfolgten in beiden Therapiearmen
aufgrund von Zeitmangel (Tabelle 4). Therapieabbrüche aufgrund von Neben-
wirkungen waren unter der Strahlentherapie häufiger als mit der sBPT. Während
Abbrüche wegen therapiebedingter Verschlechterung oder Verbesserung des
Hautzustandes in beiden Gruppen ähnlich häufig vorkamen.
sBPT Strahlen-
therapie
Abbrüche N (%) 86 (30) 37 (31)
Therapieunabhängig
Gesundheitliche Gründe
(nicht hautbedingt) 15 (17) 3 (8)
Zeitgründe 21(24) 8 (26)
Administrative Gründe 5 (6) 1 (3)
andere 4* (5) 4** (11)
Therapieabhängig
Nebenwirkungen 4 (5) 3 (8)
Therapiebedingte
Verbesserung 11 (13) 4 (11)
Therapiebedingte
Verschlechterung 3 (3) 2 (5)
Unbekannt 23 (27) 12 (32)
Tabelle 4: Abbruchgründe nach Therapiearm
*Weg zu Praxis zu beschwerlich / Umzug / Auslandsaufenthalt / keine Fahrgelegenheit mehr
**Antritt eines Badeurlaubs / Anfahrt zu weit / keine Verbesserung der Besserung/ Umzug
23
Effektivitätsprüfung
A. Signifikante Reduktion des SCORADs unter sBPT an Behandlungstag 35 im
Vergleich zum ersten Behandlungstag
ITT-Analyse: Ein ITT-Ergebnis liegt für die 406 Patienten die mindestens eine
Behandlung erhalten haben vor. Der SCORAD sank von einem Median von 67 auf
einen Median von 24 nach Ende der Therapie. Dabei sank der SCORAD bei den mit
der sBPT behandelten Patienten deutlicher als bei den mit Bestrahlung allein
behandelten Patienten (Tabelle 5). Die Differenzen sind normalverteilt, der t-Test für
verbundene Stichproben ergibt p<0.0001. Der Unterschied zwischen
Behandlungstag 0 und 35 unter sBPT ist also signifikant.
SCORAD Alle sBPT Strahlentherapie
N 406 288 118
Zu Therapiebeginn
Median (Min-Max)
67
(35-95)
66
(35-95)
71
(38-94)
Nach 35 Behandlungen
Median (Min-Max)
24
(0-90)
20
(0-90)
39
(0-83)
Mittelwert der Differenzen
(95% KI)
- 37
(-39; -35)
- 41
(-43; -38)
- 29
(-32; -25)
Mittlerer Prozentualer Rückgang (95% KI)
57% (55% ; 60%)
63% (60% ; 66%)
45% (39% ; 50%)
Tabelle 5: SCORAD zu Therapiebeginn und Therapieende (ITT)
Per Protocol-Analyse: Von 283 Patienten liegen Ergebnisse nach 35
Behandlungstagen vor. Mit der sBPT sinkt der SCORAD von einem Median von 62
Punkten auf im Median 15 Punkte und im Mittel um 47 Punkte (Tabelle 6). Die
Differenzen sind normalverteilt, der t-Test für verbundene Stichproben ergibt
p<0.0001. Der Unterschied zwischen Behandlungstag 0 und 35 unter sBPT ist also
signifikant.
24
SCORAD Alle sBPT Strahlentherapie
N 283 202 81
Zu Therapiebeginn
Median (Min-Max)
65
(35-95)
62
(35-95)
69
(38-94)
Nach 35 Behandlungen
Median (Min-Max)
17
(0-77)
15
(0-77)
31
(0-77)
Mittelwert der Differenzen
(95% KI)
- 44
(-46 ; -41)
- 47
(-50; -45)
- 35
(-38; -31)
Mittlerer Prozentualer Rückgang (95% KI)
69% (66% ; 71%)
74% (71% ; 77%)
54% (48% ; 60%)
Tabelle 6: SCORAD zu Therapiebeginn und Therapieende (Per protocol)
B. Die SCORAD-Differenzen zwischen Behandlungstag 35 und erstem Be-
handlungstag unterscheiden sich signifikant zwischen sBPT und Strah-
lentherapie
ITT-Analyse: Im Mittel sanken die SCORAD-Werte der Patienten aus der sBPT-
Gruppe (-41 Punkte, 63%) absolut und prozentual stärker als die der Patienten in der
Strahlentherapiegruppe (-29 Punkte, 45%) (Tabelle 5, Abbildung 2). Da die
Differenzen in beiden Gruppen normalverteilt waren und auch Varianzhomogenität
gegeben war, konnte der t-Test für unverbundene Stichproben angewendet werden.
Er ergab einen p-Wert <0.0001, der SCORAD sank also in der sBPT-Gruppe
signifikant stärker als in der Strahlentherapiegruppe.
25
Abbildung 2: Histogramm und Boxplot der Differenz im SCORAD zwischen Behandlungstag 35 und erstem Behandlungstag getrennt nach Therapieform (ITT)
Abbildung 3: Histogramm und Boxplot des prozentualen Rückgangs im SCORAD zwischen Behandlungstag 35 und erstem Behandlungstag getrennt nach Therapieform (ITT)
Distribution of diff35lvcf
KernelNormal
BESTRAHLUNGSTHERAPIE
BALNEOPHOTOTHERAPIE
Ther
apie
form
0
5
10
15
20
Per
cent
0
5
10
15
20
Per
cent
BESTRAHLUNGSTHERAPIE
0
5
10
15
20
Per
cent
0
5
10
15
20
Per
cent
BALNEOPHOTOTHERAPIE
-100 -50 0 50
diff35lvcf
Distribution of diffperc35lvcf
KernelNormal
BESTRAHLUNGSTHERAPIE
BALNEOPHOTOTHERAPIE
Ther
apie
form
0
5
10
15
Per
cent
0
5
10
15
Per
cent
BESTRAHLUNGSTHERAPIE
0
5
10
15
20
Per
cent
0
5
10
15
20
Per
cent
BALNEOPHOTOTHERAPIE
-0.5 0.0 0.5 1.0 1.5
diffperc35lvcf
sBPT
Strahlentherapie
sBPT
Strahlentherapie
Strahlentherapie
Strahlentherapie
sBPT
sBPT
26
Per Protocol-Analyse: Im Mittel sanken die SCORAD-Werte absolut und prozentual
der Patienten aus der sBPT-Gruppe (-47 Punkte, 74%) absolut und prozentual stärker
als die der Patienten in der Strahlentherapiegruppe (-35 Punkte, 54%) (Tabelle 6,
Abbildung 4, Abbildung 5). Da die Differenzen in beiden Gruppen normalverteilt waren
und auch Varianzhomogenität gegeben war, konnte der t-Test für unverbundene
Stichproben angewendet werden. Er ergab einen p-Wert <0.0001, der SCORAD sank
also in der sBPT-Gruppe signifikant stärker als in der Strahlentherapiegruppe.
Abbildung 4: Histogramm und Boxplot der Differenz im SCORAD zwischen Behandlungstag 35 und erstem Behandlungstag getrennt nach Therapieform (Per protocol)
sBPT
Strahlentherapie
sBPT
Strahlentherapie
27
Abbildung 5: Histogramm und Boxplot des prozentualen Rückgangs im SCORAD zwischen Behandlungstag 35 und erstem Behandlungstag getrennt nach Therapieform (Per protocol)
Sensitivitätsanalyse
Da sie zweimal randomisiert wurden, wurden 12 Patienten aus der Auswertung
ausgeschlossen, da sie schon vor Behandlungsbeginn gegen das Protokoll
verstießen.
Eine Sensitivitätsanalyse, die diese Patienten ebenfalls einschließt ergibt nur minimal
andere Ergebnisse (Tabelle 7). Auch der Unterschied zwischen den Therapiearmen
bleibt signifikant, wenn diese Patienten eingeschlossen werden. Eine Verzerrung des
Ergebnisses durch diese Vorgehensweise ist somit ausgeschlossen.
Distribution of diffperc35
KernelNormal
BESTRAHLUNGSTHERAPIE
BALNEOPHOTOTHERAPIE
Ther
apie
form
0
5
10
15
20
25
Per
cent
0
5
10
15
20
25
Per
cent
BESTRAHLUNGSTHERAPIE
0
10
20
30
Per
cent
0
10
20
30
Per
cent
BALNEOPHOTOTHERAPIE
-0.5 0.0 0.5 1.0 1.5
Differenz SCORAD in Prozent
Strahlentherapie
Strahlentherapie
sBPT
sBPT
28
SCORAD Alle sBPT Strahlentherapie
N 430 297 133
Zu Therapiebeginn
Median (Min-Max)
66
(35-95)
65
(35-95)
68
(37-94)
Nach 35 Behandlungen
Median (Min-Max)
24
(0-90)
20
(0-90)
36
(0-84)
Mittelwert der Differenzen
(95% KI)
- 37
(-39; -35)
- 41
(-43; -39)
- 30
(-33; -27)
Mittlerer Prozentualer Rückgang (95% KI)
58% (55% ; 60%)
63% (60% ; 66%)
46% (42% ; 51%)
Tabelle 7: SCORAD zu Therapiebeginn und Therapieende inklusiver der 12 doppelt randomisierten Patienten (ITT)
Unerwünschte Ereignisse
Insgesamt traten 21 unerwünschte Ereignisse auf. Davon 15 unter sBPT und 6 unter
der Strahlentherapie.
Unerwünschte Ereignisse, die auf die Studientherapie zurückgeführt wurden
(Kausalzusammenhang gesichert, möglich oder wahrscheinlich):
Unter sBPT:
Sonnenbrand oder starke Rötung nach Bestrahlung (n=2)
Ausgeprägtes unerträgliches Brennen während der Bäder (n=1)
Starke Befundverschlechterung (n=2)
Mangelnde Verträglichkeit (n=1)
Unter Strahlentherapie:
Befundverschlechterung (n=1)
Sebostase (n=1)
Unerwünschte Ereignisse, bei denen der Zusammenhang mit der Studientherapie
unklar war:
Unter sBPT:
Krankenhausaufenthalte (n=5)
Nicht näher spezifiziert (n=1)
Unter Strahlentherapie:
Akuter Schub (n=1)
Nicht näher spezifiziert (n=3)
29
Unerwünschte Ereignisse, die nicht auf die Studientherapie zurückgeführt wurden:
Unter sBPT:
Arbeitsunfall (n=1)
Krankenhausaufenthalte (geplante Operationen, n=2)
Validierung durch einen unabhängigen Gutachter
Da eine Verblindung von Arzt und Patient nicht möglich war, wurde ein Hautarzt mit
der unabhängigen Validierung von fotografischen Aufnahmen der betroffenen
Hautstellen betraut.
Voraussetzung für den verblindeten Prüfarzt war, dass dieser Facharzt in der
Dermatologie ist und Erfahrungen in der synchronen Balneophototherapie und der
Strahlentherapie nachweisen kann und nicht als Prüfarzt selbst an der Studie
teilgenommen hat. In Abstimmung mit dem Berufsverband der Dermatologen wurde
als verblindeter Prüfarzt Herr PD Dr. Andreas Eggert rekrutiert, der diese
Voraussetzungen erfüllt. Die Begutachtung erfolgte über einen eigens zur Verfügung
gestellten IT-Zugang. Über diesen Zugang konnte der verblindete Gutachter sich in
das elektronische Dokumentationsprogramm einloggen und erhielt anonymisiert die
jeweiligen Fotos am Bildschirm dargestellt. Diese bewertete er auf einem
Dokumentationsbogen. Pro Bild waren für den Gutachter nur die Körperstelle und die
Intensität verfügbar, er konnte also weder den Patienten, den Behandlungstag oder
den Prüfarzt zuordnen (Abbildung 6).
Insgesamt wurden 1213 Aufnahmen in Bezug auf die auf die sechs Kategorien des
Teils B des SCORAD bewertet (Erytheme, Papelbildung, Nässen und Krusten,
Lichenifikation, Exoriation und Trockenheit, jeweils auf eine Skala von 0 bis 3).
Um Unterschiede zwischen den Einschätzungen des behandelnden Arztes und des
validierenden Arztes quantifizieren zu können, wurden für die Baseline-Untersuchung,
die Bewertung am 10. und am 35. Behandlungstag die mittleren Differenzen zwischen
den zwei Bewertungen für jede Kategorie berechnet (Differenz = Bewertung Foto –
Bewertung behandelnder Arzt). Dies war nicht immer für alle Kategorien möglich, da
nicht jedes Bild von ausreichender Qualität war, um die Ausprägung angemessen
einschätzen zu können.
Die mittleren Unterschiede pro Kategorie sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Es sind
zwar Unterschiede zwischen der Bewertung des behandelnden Arztes und der des
30
unabhängigen Gutachters vorhanden, diese waren aber in beiden
Behandlungsgruppen ähnlich ausgeprägt, so dass nicht von einer Verzerrung des
Studienergebnisses durch die nicht mögliche Verblindung ausgegangen werden muss.
Die mittlere Differenz nimmt im Laufe der Behandlung auf Grund der Verbesserung
des Hautzustandes und damit einhergehender geringerer Streuung der Ergebnisse ab.
Dies trifft auf den sBPT-Arm noch stärker zu als auf den Strahlentherapie-Arm, da sich
im sBPT-Arm der Hautzustand stärker verbessert.
Baseline Tag 10 Tag 35
Therapie-
arm n
Mittlere
Differenz
(95% KI)
n
Mittlere
Differenz
(95% KI)
n
Mittlere
Differenz
(95% KI)
Erytheme
sBPT 302 -1,9
(-2,0; -1,9) 252
-1,2
(-1,4; -1,1) 177
-0,4
(-0,5; -0,3)
Strahlen-
therapie 130
-2,1
(-2,3; -2,0) 98
-1,7
(-1,9; -1,5) 67
-1,1
(-1,4; -0,8)
Papel-
bildung
sBPT 168 -1,6
(-1,7; -1,5) 130
-0,9
(-1,1; -0,7) 96
-0,1
(-0,2; 0,1)
Strahlen-
therapie 65
-1,5
(-1,7; -1,2) 41
-1,0
(-1,3; -0,7) 29
-0,5
(-0,8; -0,3)
Nässen und
Krusten
sBPT 106 -1,1
(-1,3; -1,0) 80
-0,4
(-0,6; -0,2) 56
-0,1
(-0,3; 0,0)
Strahlen-
therapie 43
-1,0
(-1,3; -0,8) 27
-0,6
(-1,0; -0,2) 19
-0,2
(-0,5; 0,0)
Exoriation
sBPT 176 -1,3
(-1,5; -1,2) 126
-0,5
(-0,7; -0,4) 80
0,1
(-0,1; 0,2)
Strahlen-
therapie 73
-1,2
(-1,4; -1,1) 44
-1,0
(-1,3; -0,8) 31
-0,4
(-0,7; 0,0)
Lichenifi-
kation
sBPT 117 -1,7
(-1,9; -1,5) 82
-1,4
(-1,6; -1,2) 60
-0,6
(-0,8; -0,4)
Strahlen-
therapie 41
-1,6
(-1,9; -1,4) 32
-1,5
(-1,8; -1,2) 21
-0,7
(-1,0; -0,3)
Trockenheit
sBPT 106 -2,0
(-2,2; -1,9) 76
-1,5
(-1,7; -1,3) 59
-0,8
(-1,0; -0,5)
Strahlen-
therapie 40
-1,9
(-2,1; -1,7) 26
-1,8
(-2,1; -1,6) 24
-1,5
(-1,9; -1,0)
Tabelle 8: Mittlere Differenzen (95% KIs) zwischen der Bewertung des behandelnden Arztes und des verblindet validierenden Arztes
31
Abbildung 6: Erfassungsbogen für den verblindeten Prüfarzt
32
Explorative Analysen
SCORAD nach 10 Behandlungstagen
Insgesamt erhielten 402 Patienten mindestens 10 Behandlungen. Auch nach 10
Behandlungen ist schon eine Verbesserung des Hautzustandes in beiden
Therapiearmen zu erkennen (beide Arme: p<0,0001) – im Mittel um 21 Punkte. Die
Besserung unter sBPT ist deutlicher ausgeprägt als unter der Strahlentherapie
(Abbildung 7, Tabelle 9, p<0,0001Tabelle 6).
SCORAD Alle sBPT Strahlentherapie
N 402 286 116
Zu Therapiebeginn
(Min-Max)
68
(35-95)
66
(35-95)
71
(37-94)
Nach 10 Behandlungen
(Min-Max)
44
(6-91)
42
(6-90)
53
(15-92)
Mittelwert der Differenzen
(95% KI)
- 21
(-22; -19)
- 23
(-25; -21)
- 16
(-18; -13)
Tabelle 9: SCORAD zu Therapiebeginn und nach 10 Behandlungstagen
Abbildung 7:Histogramm und Boxplot der Differenz im SCORAD zwischen Behandlungstag 10 und erstem Behandlungstag getrennt nach Therapieform
33
Clearance-Rate nach 35 Behandlungstagen
Als Clearance wird eine Reduktion des SCORAD um mindestens 75% des
Ausgangswertes bezeichnet. Die Clearance-Rate lag unter sBPT bei 39% (von 288)
und unter Strahlentherapie bei 18% (von 118) (p<0,0001).
Die Clearance-Rate nach 10 Tagen ist eher gering. Unter sBPT lag sie bei 2% (7 von
288 Patienten), unter Strahlentherapie bei 1% (1 von 118 Patienten) (p=0,2974).
Subgruppenanalyse nach Hauttyp
Eine Subgruppenanalyse nach Hauttyp ergab keine wesentlichen Unterschiede im
Behandlungserfolg zwischen den Hauttypen, auch nicht bezüglich der Therapiearme
(Tabelle 10, Tabelle 11).
Hauttyp N All N sBPT N Strahlen-therapie
I 14 -36
(-46; -26) 9
-34
(-48;-20) 5
-39
(-58; -21)
II 280 -37
(-40; -35) 198
-42
(-44; -39) 82
-26
(-30; -22)
III 105 -38
(-42; -35) 74
-40
(-44; -36) 31
-35
(-41;-29)
IV 6 -41
(-49; -32) 6
-41
(-50; -29) 0 -
V 1 9 1 9 0 -
Tabelle 10: Mittlere Differenz des SCORAD zwischen Therapieende und Behandlungsbeginn (Mittelwert (95% Konfidenzintervall)) (ITT)
34
Hauttyp N All N sBPT N Strahlen-
therapie
I 10 -44
(-52; -35) 6
-44
(-58; -30) 4
-43
(-63; -25)
II 183 -44
(-47; -42) 131
-50
(-52; -46) 52
-32
(-37; -27)
III 84 -43
(-46; -40) 59
-45
(-49; 41) 25
-38
(-44; -33)
IV 5 -40
(-50; -29) 5
-40
(-50; -29) 0 -
V 1 9 1 9 0 -
Tabelle 11: Mittlere Differenz des SCORAD zwischen Therapieende und Behandlungsbeginn (Mittelwert (95% Konfidenzintervall)) (per protocol)
Analyse von Schlaflosigkeit und Juckreiz
Den Symptomen Schlaflosigkeit und Juckreiz kommt in der Behandlung des
atopischen Ekzems eine besondere Bedeutung zu, da sie für die Patienten eine
besondere Belastung darstellen.
Auch bezüglich dieses Parameters zeigt die sBPT eine bessere Wirkung als
Bestrahlung allein. In der ITT-Analyse, sank der Mittelwert der Summe der Punkte auf
der visuellen Analogskala (0-10 jeweils für Schaflosigkeit und Juckreiz) bei den
Patienten, die mit der sBPT behandelt wurden, um im Mittel 11 Punkte (-11, 95% KI (-
11; -9)) von im Median 15 Punkten auf einen Median von 2 Punkten. Bei der
Behandlung ausschließlich mit der Strahlentherapie sank der Wert im Mittel um 8
Punkte (-8, 95% KI (-9; -7)) von im Median 17 auf im Median 9 Punkte.
35
Diskussion
Anforderungen des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) an eine
„Zweitstudie“
Die Beschlussfassung zur Methode der synchronen Balneophototherapie bei der
Indikation atopisches Ekzem wurde gemäß § 21 Abs. 4 der Verfahrensordnung des
Gemeinsamen Bundesausschusses für die Dauer von drei Jahren ausgesetzt. Die
Aussetzung des Beschlusses wurde an die Maßgabe gebunden, dass durch Studien,
insbesondere im Rahmen von Modellvorhaben i. S. d. §§ 63 bis 65 SGB V, innerhalb
der vom Gemeinsamen Bundesausschuss festgelegten Frist und unter Einhaltung der
nachfolgend festgelegten Anforderungen aussagekräftige wissenschaftliche
Unterlagen beschafft werden. Ziel dieser Studien ist die Gewinnung wissenschaftlicher
Daten zu patientenrelevanten Endpunkten (z. B. SCORAD-Verbesserung):
1. Bei der Durchführung von Studien sind internationale Empfehlungen (z. B. die
Richtlinien der International Conference of Harmonisation Good Clinical
Practice) in der aktuellen Version zu Grunde zu legen.
2. Es ist mindestens ein zweiarmiges randomisiertes Studiendesign vorzusehen,
bei dem die sBPT mit einer Lichttherapie ohne gleichzeitige Anwendung einer
Badebehandlung verglichen wird.
3. Die Durchführung von Studien muss unter Berücksichtigung adäquater
Fallzahlen erfolgen. Ein- und Ausschlusskriterien sind à priori festzulegen.
4. Bei der Erhebung des Primärparameters zur Erfolgskontrolle sind
angemessene Maßnahmen zur Verblindung der Bewerter vorzusehen.
5. Für die teilnehmenden Ärzte sind einheitliche Anforderungen an die
Qualifikation zu definieren.
6. Die wissenschaftliche Begleitung ist durch eine in prospektiven
Interventionsstudien erfahrene Institution sicherzustellen.
7. Bei der Planung von Studien ist sicherzustellen, dass die Auswertung ihrer
Ergebnisse spätestens zum Zeitpunkt der Wiederaufnahme der Beratungen am
1. Juli 2011 dem Gemeinsamen Bundesausschuss vorgelegt werden.“
36
In der vorliegenden Studie wurden alle vorgegebenen Punkte erfüllt:
1. Die Studie wurde gemäß International Conference of Harmonisation Good
Clinical Practice in der zu Studienbeginn aktuellen Version durchgeführt.
2. Die neue Studie war zweiarmig und verglich die sBPT mit der alleinigen
Bestrahlung mit UVB 311 nm.
3. Die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie wurden á priori festgelegt. Die
geplante Fallzahl von 90 Patienten wurde erreicht. Aufgrund des sehr hohen
Patienteninteresses zur Teilnahme an dieser Studie konnten letztlich 552
Patienten in die Studie eingeschlossen werden. Das Parallelgruppendesign im
Verhältnis 2:1 wurde dabei eingehalten.
4. Da selbst Süßwasser die optische Eigenschaft der Haut verändert, ist es nicht
möglich Patienten und behandelnde Ärzte zu verblinden, weil es kein
angemessenes Placebo für das Sole-Bad gibt. Um eine mögliche Verzerrung
zu vermeiden, beurteilte ein zusätzlicher verblindeter Arzt die
Fotodokumentation der Patienten.
5. Alle teilnehmenden Prüfärzte waren in der Lichttherapie erfahrene
Vertragsärzte, die bereits über geeignete Einrichtungen zu sBPT oder zur
Strahlentherapie verfügten. Es handelte sich um Fachärzte für Haut- und
Geschlechtskrankheiten oder Hausärzte mit entsprechender Erfahrung.
6. Die wissenschaftliche Begleitung erfolgte in Form der Koordinierung der Studie
durch die Kassenärztliche Vereinigung Bayerns, welche in der Durchführung
von prospektiven Interventionsstudien erfahren ist.
7. Die fachliche, vertragliche und insbesondere die IT-technische Initiierung bzw.
Umsetzung der Studie hat entsprechende Zeit beansprucht. Demzufolge
konnte die Studie erst zum 29.04.2010 beginnen und zum 16.07.2013 beendet
werden. Anschließend an die Studie wurde die verblindete Zweitbegutachtung
durchgeführt und der Abschlussbericht erstellt. Die KVB stand mit dem G-BA in
regelmäßigem Kontakt und hat diesen über die dabei entstandenen zeitlichen
Verzögerungen informiert.
37
Erfahrungen der bayerischen Krankenkassen mit der synchronen Balneo
Phototherapie
Seit 1992 haben die bayerischen Krankenkassen Erfahrung mit der synchronen
Balneo-Phototherapie (sBPT).
Für die Krankenkassen und deren Versicherte stellt die sBPT eine wirksame und
gleichermaßen wirtschaftliche Alternative zu stationären Behandlungskonzepten
und/oder der Anwendung von Biologika dar.
Immer wichtiger werden dabei auch Aspekte wie Behandlungskosten und Grad der
Akzeptanz bei Patient und Versorgern. Natürlich unter Berücksichtigung von
Wirksamkeit und Behandlungsrisiko.
Seit Einführung der sBPT in 2008 sind den Krankenkassen keine Besonderen
negativen Ereignisse, die im Zusammenhang mit der Anwendung einer sBPT standen,
bekannt gemacht worden.
In einer Umfrage zur Evaluierung von Akzeptanz und Wirksamkeit der Synchronen
Balneophototherapie (sBPT) in der ambulanten vertragsärztlichen Versorgung in
Bayern (Leistungserbringer sBPT) konnte dies bestätigt werden (Anhang B).
Zusammenfassung
Das atopische Ekzem mit seinem oft massiven Juckreiz und meist chronischen Verlauf
verursacht hohe direkte und indirekte Kosten. Zur Behandlung stehen verschiedene
Salben zur lokalen Applikation, sowie systemische Medikamente zur Verfügung.
Darüber hinaus haben sich Phototherapie und Phototherapie in Verbindung mit einer
Balneo-Behandlung, wie zum Beispiel ein Kuraufenthalt am Toten Meer.
Ziel dieser Studie ist der Nachweis des Zusatznutzens der synchronen Balneo-
Phototherapie (sBPT) mit Bad in 10% Totes Meersalzsole und Bestrahlung mit UVB
311 nm bei der Behandlung des atopischen Ekzems gegenüber UVB 311 nm alleine
(Strahlentherapie). Zur Evaluierung des Hautzustandes wird beim atopischen Ekzem
der „Scoring of Atopic Dermatitis Score (SCORAD-Score)“ nach Saurat verwendet. Als
primäres Zielkriterium gilt die relative Verbesserung des SCORAD-Scores zwischen
dem Einschlusstag und dem Ende der Therapie am 35. Behandlungstag.
Von den gescreenten Patienten erfüllten 552 die Einschlusskriterien. Von diesen
wurden 362 in den sBPT-Arm randomisiert und 166 in den Strahlentherapie-Arm (12
Patienten wurden fälschlicherweise zweimal randomisiert und deshalb
38
ausgeschlossen). Diese Verteilung entspricht dem Studienplan mit einem geplanten
Gruppenverhältnis von 2:1. Es gab keine signifikanten Unterschiede bezüglich
SCORAD, demografischen Faktoren, Hauttyp und Anamnesemerkmalen zwischen
den beiden Gruppen. Die Randomisierung der Patienten war erfolgreich. Es waren
keine erheblichen Unterschiede bezüglich relevanter Patientencharakteristika zu
erkennen.
Mindestens eine Behandlung erhielten 406 Patienten (77%), 283 Patienten schlossen
die Behandlung nach 35 Behandlungstagen ab.
Die Ergebnisse dieser kontrollierten randomisierten Studie zeigen die Überlegenheit
der sBPT gegenüber der Bestrahlung mit UVB 311 nm alleine. Der SCORAD der
Patienten nach 35 Tagen Therapie sank in der ITT-Analyse unter sBPT signifikant
(p<0,0001) im Mittel um 41 Punkte beziehungsweise um 63%. Unter Strahlentherapie
alleine sank er lediglich um 29 Punkte beziehungsweise 45%, damit war der SCORAD
nach 35 Behandlungstagen bei den Patienten unter sBPT mit einem Unterschied von
12 Punkten klinisch relevant und stärker signifikant gesunken als unter
Strahlentherapie (p<0.0001). In der per Protocol Analyse fiel die Besserung des
SCORAD zwischen Behandlungsbeginn und Behandlungsende noch deutlicher aus.
Die Überlegenheit der sBPT gegenüber der Strahlentherapie blieb erhalten.
Insgesamt traten 21 unerwünschte Ereignisse auf, davon 15 sBPT (71%) und 6 (29%)
unter Strahlentherapie. Dies entspricht anteilig dem Verhältnis der Patienten mit
mindestens einer Behandlung pro Arm (29% vs. 71%).
Die explorative Analyse der Ergebnisse nach 10 Behandlungstagen deuten die
Ergebnisse nach 35 Tagen bereits an. Während unter sBPT der SCORAD im Mittel
um 23 Punkte gesunken war, war er unter Strahlentherapie alleine erst um 16 Punkte
gefallen.
Die Clearance-Rate war unter beiden Therapien nach 10 Behandlungstagen gering,
nach 35 Behandlungstagen unter sBPT aber erheblich höher als unter
Strahlentherapie allein (56% vs. 26%).
Es gab keine Unterschiede der Wirksamkeit zwischen den verschiedenen Hauttypen.
Die sBPT war der Strahlentherapie in allen Hauttypen überlegen.
Juckreiz und Schlaflosigkeit wurden zwar durch beide Therapien gemildert, durch die
sBPT (-11 Punkte) aber deutlicher als durch die Strahlentherapie (-8 Punkte).
39
Die Bewertung fotografischer Aufnahmen betroffener Hautstellen durch einen
unabhängigen Hautarzt ergaben zwar Unterschiede zwischen der Bewertung des
behandelnden Arztes und der des unabhängigen Gutachters, diese waren aber in
beiden Behandlungsgruppen ähnlich ausgeprägt, so dass nicht von einer Verzerrung
des Studienergebnisses durch die nicht mögliche Verblindung ausgegangen werden
muss.
Somit konnten alle Anforderungen des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) an
eine Zweitstudie erfüllt werden. Somit zeigt die vorliegende Phase III Studie den
Zusatznutzen der sBPT gegenüber der alleinigen Strahlentherapie.
40
Literaturverzeichnis
1. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH. Dermatologie und Venerologie. Springer 4. Auflage 1996 - Berlin, Heidelberg, New York, Barcelona, Hong Kong, London, Mailand, Paris, Singapur, Tokio 2. Fritsch P. Dermatologie und Venerologie – Lehrbuch und Atlas. Springer 1998 - Berlin, Heidelberg, New York, Barcelona, Hong Kong, London, Mailand, Paris, Singapur, Tokio 3. Ring J. Angewandte Allergologie. MMV Medizin Verlag 2. Auflage 1995 - München Wiesbaden 4. Saurat JH. Severity scoring of atopic dermatitis: The SCORAD index. Consensus report of the European task force on atopic dermatitis. Dermatology 1993; 186: 23-31 5. Kunz B, Oranje AP, Labreze L, Stalder JF, Ring J, Taieb A. Clinical validation and guidelines for the SCORAD index: consensus report of the European Task Force on atopic dermatitis. Dermatology 1997; 195: 10-19 6. Sachs L, Hedderich J. Angewandte Statistik – Methodensammlung mit R Springer 13. Auflage 2009 - Berlin, Heidelberg, New York, Barcelona, Hong Kong, London, Mailand, Paris, Singapur, Tokio
41
Anhang A
Ergebnisse der ersten randomisierten kontrollierten Studie zum atopischen
Ekzem
Die sBPT wurde bisher in einer großen Phase-II-Kohortenstudie mit 615 Patienten
evaluiert, die eine klare Verbesserung des Hautzustandes von Patienten mit
atopischem Ekzem ohne bemerkenswerte Nebenwirkungen zeigen konnte. Bis jetzt
lag allerdings keine Studie vor, die die sBPT mit einer Standardtherapie wie der
alleinigen Phototherapie (PT) direkt vergleicht. Deshalb wurde im Rahmen des
Modellvorhabens ambulante synchrone Balneophototherapie in Bayern eine
zweiarmige randomisierte kontrollierte klinische Studie zum Vergleich der Wirksamkeit
und Sicherheit der sBPT mit der PT nach den Regeln der “Guten klinischen Praxis”
durchgeführt”.
180 Patienten wurden in 30 Studienzentren von November 2001 bis September 2004
eingeschlossen. 169 Patienten konnten in der Intention-to-treat-Population (ITT)
analysiert werden. Wichtige Einschlusskriterien waren z.B. fachärztliche Diagnose
eines atopischen Ekzems, Alter ≥ 18 Jahre, Scoring of Atopic Dermatitis Score
(SCORAD) > 35 sowie eine unterschriebene Einverständniserklärung. Wichtige
Ausschlusskriterien waren z.B. Schwangerschaft oder Stillzeit, Erosionen, Ulzera,
bakterielle oder virale Superinfektionen sowie Nichtbeachtung von Wash-out-Kriterien
wie UV-Bestrahlung in den letzten 4 Monaten. Es fanden für diese Studie keine
gezielten Anwerbemaßnahmen für Patienten in den Medien statt. Patienten, die die
Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten und an der Studie teilnehmen wollten, wurden in
den Studienzentren konsekutiv rekrutiert.
Alle Prüfärzte waren kassenärztlich tätige, niedergelassene Dermatologen. Sie waren
alle mit denselben Therapiesystemen für die Durchführung der sBPT und der PT
ausgestattet und wurden aus dem Pool der an den Kohortenstudien teilnehmenden
Ärzte nach folgenden Kriterien ausgewählt: erreichbare Patientenrekrutierung,
bisherige sorgfältige Dokumentation und Studiendurchführung. Das Studiensetting
nahe an der Versorgungsrealität wurde auch zur Steigerung der externen
Studienvalidität gewählt.
Das Studienprotokoll dieser 6-monatigen, randomisierten, kontrollierten klinischen
Studie bestehend aus einer 1-monatigen Behandlungs- und einer 5-monatigen Follow-
42
up-Phase wurde von der Ethikkommission der Universität Regensburg genehmigt.
Zusätzlich wurden das Studienprotokoll, die Patienteninformation und -
einverständniserklärung sowie die Fallzahlschätzung einem unabhängigen Audit
unterzogen. Die Studie wurde nach den Vorgaben der Deklaration von Helsinki und
den Regeln der International Conference of Harmonisation nach den Vorgaben der
„Guten klinischen Praxis“ durchgeführt.
Im Vergleich zur PT wurde bei der sBPT ein zusätzliches Bad in Tote-Meer-Salz-
Lösung angewandt. Da Süßwasser kein inertes physiologisches Placebo darstellt, war
es nicht möglich in der PT-Gruppe zur Verblindung ein synchrones Bad ohne Tote-
Meer-Salz durchzuführen. Da der SCORAD-Score von erfahrenen Bewertern, nämlich
den Dermatologen, erhoben werden musste, war eine telefonische Befragung der
Patienten zur Evaluation ihres Hautzustandes nicht sinnvoll. Eine Verblindung der
Prüfärzte war auch deshalb nicht möglich, da die überwiegende Mehrzahl in
Einzelpraxen tätig ist und somit nicht zwei Ärzte für die Therapiedurchführung und -
bewertung zur Verfügung standen. Um einen möglichen „Bewerter-Bias“ trotzdem zu
kontrollieren, wurden im Rahmen der Studie auch Sekundärparameter wie die
Lebensqualität der Patienten erhoben. Die Lebensqualitätsfragebögen wurden dabei
unabhängig von den Prüfärzten von den Patienten selbst ausgefüllt.
Die zentrale Telefonrandomisierung wurde von einem unabhängigen Institut
durchgeführt. Die Randomisierung war nach Prüfzentren stratifiziert und 1:1 balanciert.
Die Blockgröße war 6. Das Concealment war sichergestellt.
Für die sBPT wurde das oben beschriebene OKKAIDO-Vario-System verwendet. Für
die Phototherapie wurde dasselbe Behandlungssystem verwendet. Einziger
Unterschied war, dass Patienten, die eine alleinige Phototherapie erhielten, während
der Behandlung nicht in der Badewanne lagen, sondern auf einer auf der Badewanne
befestigten Liegefläche. Um die gleichen Bestrahlungsdosen wie bei der sBPT zu
gewährleisten, wurde der Lichthimmel entprechend weniger weit abgesenkt.
Der Behandlungsplan wurde analog zu den Erfahrungen aus den Kohortenstudien
erstellt: alle Patienten erhielten 3-5 Behandlungen pro Woche bis zu einer maximalen
Behandlungsanzahl von 35. Die Startdosis und die individuelle Steigerung der
Bestrahlungsdosen orientierten sich am Hauttyp der Patienten. Dazu wurde allen
Prüfärzten ein Dosierungsschema vorgegeben, an das sie sich unter Berücksichtigung
der individuellen Patientenverträglichkeit halten mussten. Patienten in der sBPT-
43
Gruppe begannen jede Behandlung mit einem kurzen Bad. Daran schloss sich die
synchrone Balneophototherapie an, während der die Patienten sich regelmäßig in der
Badewanne zur Benetzung der Haut mit der Tote-Meer-Salz-Lösung umdrehen
mussten. Während der Behandlungsphase waren nur Pflegecremes erlaubt. In der
Follow-up-Phase gab es keine Einschränkungen, alle Behandlungsmaßnahmen
wurden dokumentiert.
Primärer Erfolgsparameter war der SCORAD-Score (SCORAD). Der SCORAD-Score
wurde während der Behandlungsphase vor Beginn der Studie, nach 10, 15, 20, 25, 30
und 35 Behandlungen erhoben, während der Follow-up-Phase 1 und 5 Monate nach
Beendigung der Behandlung. Der primäre Endpunkt war die relative Verbesserung des
SCORAD von vor Beginn bis nach Ende der Behandlung (35 Einzelbehandlungen oder
frühzeitige Heilung). Frühzeitige Heilung war als eine Verbesserung von mindestens
75% des SCORAD-Ausgangswertes definiert.
Sekundäre Erfolgsparameter waren Lebensqualitätsmessinstrumente wie der
Freiburger Quality of Life Index (FLQA-d), der Sickness Impact Profile (SIP), eine 6-
stufige-Likert-Skala sowie die Willingness-to-pay. Diese wurden vor Beginn der Studie,
am Ende der Behandlungsphase sowie 1 und 5 Monate nach der Behandlung
erhoben.
Unerwünschte Ereignisse wurden zu den gleichen Zeitpunkten erhoben wie die
SCORAD-Werte. Zusätzlich wurden die Patienten angehalten, bei Problemen sofort
ihren behandelnden Arzt zu kontaktieren. Die Daten zur Sicherheit wurden mithilfe
international üblicher Standardprozeduren dokumentiert.
Als wissenschaftliches Studienzentrum fungierte die Dermatologische Klinik und
Poliklinik der Universität Regensburg, die auch die Prüfarzttreffen durchführte und die
Prüfärzte in das Studienprotokoll einwies. Es fand ein regelmäßiges Monitoring bei den
Prüfärzten nach den Kriterien der „Guten klinischen Praxis“ statt. Alle Daten wurden
im Rahmen eines Inhouse-Monitorings an der Klinik auf Plausibilität und
Vollständigkeit geprüft. Die Daten wurden im Rahmen eines Double-Data-Entry durch
zwei unabhängige Personen in die Datenbank eingegeben. Studiendurchführung und
Endbericht wurden einem Audit durch eine unabhängige Organisation unterzogen.
Die Studie sollte die Überlegenheit der sBPT gegenüber der PT nachweisen. Die
Daten für die Fallzahlschätzung wurden aus den Ergebnissen der Kohortenstudie
generiert6. Der minimal nachzuweisende klinisch relevante Unterschied wurde
44
entsprechend der durchgeführten Literaturrecherche festgelegt. Bei einer
Standardabweichung der SCORAD-
notwendig, um einen Unterschied zwischen sBPT und PT von 15% mit einer Power
von 80% und einem Typ 1 Fehler von 5% (zweiseitig) nachzuweisen. Es wurde eine
drop-out-Rate von 10% veranschlagt, so dass 160 Patienten (80 pro Gruppe) rekrutiert
werden mussten. Die Fallzahlschätzung wurde mithilfe des Programms nQuery
Advisor, Version 1.0 (1994) durchgeführt. Die konfirmatorischen Analysen basieren
auf der relativen SCORAD-Verbesserung am Ende der Behandlungsphase in der
Intention-to-treat-Population (ITT). ITT wurde definiert als alle Patienten, die an der
Studie teilnahmen und wenigstens eine Behandlung erhielten. Fehlende Werte wurden
nach dem Last-Observation-Carry-Forward-Prinzip (LOCF) ergänzt. Es gab keine
Zwischenauswertungen, somit waren keine alpha-Adjustierungen notwendig.
Verteilungen wurden graphisch überprüft, falls parametrische Analysen möglich
waren, wurde der two-group-t-test verwendet. In allen anderen Fällen
nichtparametrische Tests (Wilcoxon rank sum). Baseline-Daten wurden deskriptiv
dargestellt und mit entsprechenden Testverfahren zwischen den Therapiegruppen
verglichen (ANOVA, Chi-square). SCORAD-Verbesserungen nach 10,15, 20, 25, 30
Behandlungen und während des Follow-up wurden explorativ mit den oben
beschriebenen Prozeduren analysiert, genauso die Sekundärparameter.
Alle Patienten, die mindestens eine Behandlung erhielten, wurden bei der Analyse der
Daten zur Sicherheit berücksichtigt. Alle beobachteten unerwünschten Ereignisse
wurden entsprechend der Vorgaben der MedDRA kodiert.
Von den 180 eingeschlossenen Patienten erhielten 177 mindestens eine Behandlung.
169 konnten in der ITT-Population analysiert werden. 85 Patienten wurden mit sBPT
und 89 mit PT behandelt. Nach 6 Monaten konnten 52 sBPT-Patienten and 60 PT-
Patienten explorativ analysiert werden. Es fanden sich keine statistisch signifikanten
Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich der demographischen Daten, der
SCORAD-Ausprägung oder bei der Hauttypverteilung vor Beginn der Behandlung.
Da sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen den ITT-Daten und den Daten der
Patienten, die protokollgemäß behandelt wurden (According-to-protocol-Population),
zeigten, werden die Daten dieser Patienten nicht im Detail dargestellt.
45
Die mittlere Gesamtbestrahlungsdosis pro Patient lag in der sBPT-Gruppe bei
34.9J/cm² und bei 34.6J/cm² in der PT-Gruppe. sBPT-Patienten führten im Mittel 27.3
Behandlungen, PT-Patienten 26.3 Behandlungen durch.
Die absoluten SCORAD-Werte vor Beginn der Studie (sBPT im Mittel bei 61.8±14.1,
PT 61.5±12.5; p>0.05) sanken auf 25.6±22.0 in der sBPT-Gruppe und auf 34.6±22.3
bei PT-Patienten (p<0.0001). Beim Vergleich der relativen SCORAD-Wert-
Verbesserungen konnte ein Unterschied zwischen der sBPT- und der PT-Gruppe von
26.2% zu Gunsten der sBPT nachgewiesen werden. Dieser liegt deutlich über dem in
der Fallzahlschätzung zugrunde gelegten und im Studienplan geforderten Unterschied
von 15%. Es findet sich somit ein in der konfirmatorischen Analyse nachgewiesener
deutlicher Vorteil der sBPT gegenüber der alleinigen PT.
Die explorative Analyse der SCORAD-Verbesserungen in der sBPT- und PT-Gruppe
zeigte bereits nach der 10. Behandlung eine statistisch signifikante und klinisch
relevante Überlegenheit der sBPT (mittlere relative Verbesserung: sBPT 25.6±23.1;
PT 15.8±24.2; p=0.0031), die auch bis zum Ende der Follow-up-Phase stabil war
(sBPT: 70.8±26.5; PT: 56.8±36.2; p=0.0416).
Zu den Lebensqualitätsmessungen kann festgestellt werden, dass, wenn statistisch
signifikante und klinisch relevante Unterschiede zwischen den Therapiearmen in
Summen- oder Subskalen der Lebensqualitätsmessinstrumente auftraten, diese
immer zugunsten der sBPT waren. Insofern bestätigen die von den Patienten
durchgeführten Lebensqualitätsdokumentationen und -messungen die Ergebnisse der
von den Prüfärzten evaluierten SCORAD-Werte.
Die Daten zur Sicherheit beruhen auf 177 Patienten (sBPT n=88; PT n=89). Während
der Behandlungsphase hatten 30 sBPT-Patienten 46 und 24 PT-Patienten 31
unerwünschte Ereignisse. Ein Zusammenhang zwischen unerwünschten Ereignissen
und der Behandlung wurde als „definitiv bzw. wahrscheinlich“ angesehen bei 11
Patienten der sBPT-Gruppe und bei 10 der PT-Patienten. Hautrötungen (sBPT: 5.7%,
PT: 2.2%) und Lichtdermatosen (sBPT: 2.3%, PT: 3.4%) waren die häufigsten
unerwünschten Ereignisse. Es zeigten sich 8 schwere unerwünschte Ereignisse
(sBPT: 2, PT: 6), die aber nicht im Zusammenhang mit der Behandlung standen.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Verträglichkeit der beiden
Therapieverfahren vergleichbar war. Insbesondere traten bei den sBPT-Patienten
46
keine Nebenwirkungen auf, die nicht auch schon aus den Kohortenstudien bekannt
gewesen wären.
In dieser Phase-III-Studie bei Patienten mit mittlerem bis schwerem atopischen Ekzem
zum Vergleich der ambulanten synchronen Balneophototherapie (sBPT) mit einer
Standardtherapie konnte für die sBPT eine deutlich bessere Wirksamkeit nach
Behandlungsende, aber auch nach einer 6-monatigen Follow-up-Phase, bei
vergleichbarer Verträglichkeit nachgewiesen werden.
Dabei muss herausgehoben werden, dass sowohl die Studienplanung, als auch die
Studiendurchführung und Berichterstattung absolut den Kriterien, die aus dem
Arzneimittelbereich für Zulassungsstudien bekannt sind, genügen. Auch der
Standardtherapiearm wurde unter standardisierten und kontrollierten für alle Patienten
identischen Bedingungen durchgeführt. Dies ist insbesondere durch ein
engmaschiges Monitoring in den Prüfzentren gelungen. Durch identische Honorierung
sowohl für Behandlungen der sBPT als auch für die der PT wurden mögliche
budgetbedingte Verzerrungen im Endergebnis ausgeschlossen.
Die statistisch signifikante und klinisch relevante Überlegenheit der sBPT konnte nicht
nur am definierten Endpunkt nach 35 Behandlungen nachgewiesen werden, sondern
zeigte sich bereits nach 10 Behandlungen deutlich. Also zu einem Zeitpunkt, als auch
die UV-Dosen und die Anzahl der Behandlungen zwischen den beiden
Therapiegruppen absolut vergleichbar waren. Dass im Verlauf der weiteren
Behandlungen mehr Patienten aus der PT-Gruppe ausschieden als aus der sBPT-
Gruppe liegt somit in erster Linie am durch die sBPT erreichbaren deutlich besseren
Therapieerfolg.
Typisch für eine randomisierte klinische Studie ist die interne Validität der Ergebnisse
sehr hoch. Alle Prüfärzte wurden ausführlich bezüglich des Studienprotokolls geschult,
hatten klare Vorgaben für die Durchführung der Therapiemaßnahmen und wurden
engmaschig durch ein regelmäßiges Monitoring kontrolliert. Auf der anderen Seite
wurde die Studie aber nicht in einem z.B. universitären in der Phototherapie besonders
erfahrenen Spezialzentrum durchgeführt, sondern in den Praxen niedergelassener
Dermatologen, die das gesamte Spektrum der Dermatologie in der realen Versorgung
abdecken. Deshalb kann auch davon ausgegangen werden, dass die externe Validität
der Studie als hoch einzuschätzen ist.
47
Dieser Punkt wird auch beim Vergleich der Ergebnisse der sBPT aus der
randomisierten Studie mit den Ergebnissen aus der Kohortenstudie unterstützt. Im
Vergleich zu diesen Ergebnissen (SCORAD-Reduktion in der ITT-Population von 59.4
auf 35.2 nach 35 Behandlungen) zeigt der sBPT-Arm jetzt - bei einem ähnlichen
Ausgangs-SCORAD (61.8) - durchaus vergleichbare Verbesserungen.
Eine mögliche Limitation der Studie könnte die fehlende Möglichkeit einer Verblindung
von Patienten und bewertenden Prüfärzten sein. Wie im Methodenteil beschrieben war
dies aber sowohl aus wissenschaftlichen Überlegungen zu möglichen Placebos als
auch aus organisatorischen Gründen nicht möglich. Um hier eine studieninterne
Kontrollmöglichkeit zu gewährleisten, wurden deshalb aufwändige von den Patienten
selbst auszufüllende Lebensqualitätsfragebögen eingesetzt. Auch hier zeigte sich,
dass die sBPT der PT überlegen ist.
Ergebnisse der Beratungen im Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) von
2004 bis 2008
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) überprüft gemäß gesetzlichem Auftrag
nach § 135 Abs. 1 SGB V für die ambulante vertragsärztliche Versorgung der
gesetzlich Krankenversicherten neue ärztliche Methoden daraufhin, ob der
therapeutische Nutzen, die medizinische Notwendigkeit und die Wirtschaftlichkeit nach
gegenwärtigem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse als erfüllt angesehen
werden können. Auf der Grundlage des Ergebnisses dieser Überprüfung entscheidet
der G-BA darüber, ob eine neue Methode ambulant zu Lasten der Gesetzlichen
Krankenversicherung (GKV) verordnet werden darf.
Die Überprüfung der Balneophototherapie im G-BA erfolgte auf Antrag der
Kassenärztlichen Bundesvereinigung für die asynchrone Balneophototherapie und
des AOK-Bundesverbandes für die synchrone Balneophototherapie.
Die Bewertung des Nutzens, der medizinischen Notwendigkeit und der
Wirtschaftlichkeit der Balneophototherapie berücksichtigt die Ergebnisse des
Abschlussberichtes des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen (IQWiG), die Auswertung der beim G-BA eingegangenen
Stellungnahmen anlässlich der Veröffentlichung des Beratungsthemas, den Bericht
der sektorübergreifend bewertenden Themengruppe Balneophototherapie des G-BA,
48
der Stellungnahme der Bundesärztekammer und den Bericht des sektorspezifisch
bewertenden Unterausschusses Ärztliche Behandlung (UA ÄB).
Die zu beratenden Indikationen waren für die asynchrone Balneophototherapie die
Psoriasis vulgaris und für die synchrone Balneophototherapie ebenfalls die Psoriasis
vulgaris sowie darüber hinaus die atopische Dermatitis, Prurigo-Erkrankungen, die
Vitiligo, die Ichthyosis vulgaris und die Parapsoriasis en plaques.
Die Themengruppe Balneophototherapie hat den Abschlussbericht des IQWiG als
auftragsgemäß abgenommen und kommentiert.
Nutzenbewertung
Das IQWiG kam zu folgendem Fazit: „Bei Patienten mit atopischer Dermatitis gibt es
Hinweise auf einen Zusatznutzen bezogen auf die Besserung des
Hautbeschwerdebildes.“
Die Themengruppe schloss sich dem Fazit des IQWiG zur synchronen
Balneophototherapie beim atopischen Ekzem grundsätzlich an. Der Nutzen wurde
deshalb auf der Basis der einen dem IQWiG-Bericht zugrunde liegenden Studie vom
G-BA nicht als eindeutig belegt angesehen.
Medizinische Notwendigkeit
Atopisches Ekzem
Für die Behandlung des atopischen Ekzems steht eine Reihe von medikamentösen
und nicht-medikamentösen Therapieoptionen als GKV-Leistungen zur Verfügung.
Aufgrund des individuell unterschiedlichen Ansprechens der Patienten auf die
verschiedenen Therapieoptionen und des chronisch rezidivierenden Verlaufs der
Erkrankung ist die Entwicklung weiterer Behandlungsmethoden zur Verbreiterung des
therapeutischen Spektrums in der Versorgung grundsätzlich wünschenswert. Da aber
ein eindeutiger Nachweis eines Nutzens für die synchrone Balneophototherapie bei
atopischem Ekzem bisher nicht vorliegt, ist vor diesem Hintergrund das Kriterium der
medizinischen Notwendigkeit zur Zeit nicht als erfüllt anzusehen.
FAZIT DES G-BA
Die Balneophototherapie bei Psoriasis vulgaris kann auf Basis der vorliegenden
Richtlinie zukünftig als Photo-Sole-Behandlung oder als Bade-PUVA-Therapie im
49
Rahmen der vertragsärztlichen Versorgung erbracht werden. Für die Photo-Sole-
Therapie stehen dabei die synchrone und asynchrone Anwendung zur Verfügung.
In den zu Grunde liegenden Studien wurden in erster Linie Patienten mit schwerer
Psoriasis vulgaris eingeschlossen. Dies zeigte sich auch bei den Werten der PASI-
Scores (Psoriasis Area and Severity Index), die durchschnittlich bei etwa 18 Punkten
vor Therapiebeginn lagen. Um auch Patienten mit mittelschwerem Erkrankungsmuster
diese Behandlungen zur Verfügung stellen zu können, reicht zur Indikationsstellung
für die Therapie in der Regel vor Behandlungsbeginn ein PASI-Score größer als 10
aus. Für Patienten mit primärer palmoplantarer Ausprägung gilt dieser Grenzwert bei
der Bade-PUVA-Behandlung nicht, da aufgrund der geringeren Flächenausdehnung
ein derartiger Grenzwert nicht erreicht werden kann. Um eine standardisierte
Behandlung zu gewährleisten, darf die Balneophototherapie nicht zu Hause beim
Patienten erfolgen. Eine nach dem Bad durchzuführende Lichtbehandlung bei den
asynchronen Formen der Balneophototherapie muss unmittelbar im zeitlichen
Anschluss an das Bad erfolgen, um die durch das Bad erreichte Lichtsensibilisierung
in vollem Umfang zu gewährleisten, da diese in der Regel nur ca. 20 Minuten anhält.
Gemäß den Vorgaben der zugrundeliegenden klinischen Studien ist eine
Behandlungshäufigkeit von drei bis fünf Anwendungen pro Woche anzustreben. Die
Behandlung ist dabei auf höchstens 35 Einzelanwendungen pro Behandlungszyklus
beschränkt. Ein neuer Behandlungszyklus kann auch nur frühestens sechs Monate
nach Abschluss eines vorangegangenen Behandlungszyklus erfolgen. Beide
Vorgaben wurden unter dem Aspekt des Patientenschutzes in die Richtlinie
aufgenommen um einer übermäßigen UV-Exposition und einer dadurch bedingten
Erhöhung des Risikos zur Entwicklung von Hautkrebs vorzubeugen.
Die Empfehlungen zur Qualitätssicherung und Dokumentation orientieren sich
ebenfalls an den Vorgaben aus den zugrundeliegenden Studien.
Auf Grund der noch nicht ausreichenden Datenlage zur Nutzenbewertung wurde die
Beschlussfassung zur Methode der synchronen Balneophototherapie bei der
Indikation atopisches Ekzem gemäß § 21 Abs. 4 der Verfahrensordnung des G-BA
(VerfO) für die Dauer von drei Jahren ausgesetzt. Die Aussetzung des Beschlusses
wurde an die Maßgabe gebunden, dass durch Studien, insbesondere im Rahmen von
Modellvorhaben i. S. d. §§ 63 bis 65 SGB V, innerhalb der vom G-BA festgelegten Frist
und unter Einhaltung der nachfolgend festgelegten Anforderungen aussagekräftige
50
wissenschaftliche Unterlagen beschafft werden. Ziel dieser Studien ist die Gewinnung
wissenschaftlicher Daten zu patientenrelevanten Endpunkten (z. B. SCORAD-
Verbesserung).
Für alle weiteren beantragten Indikationen zur synchronen Balneophototherapie
konnte zum gegenwärtigen Zeitpunkt aufgrund der unbefriedigenden Datenlage zum
Nutzen eine Anerkennung nicht ausgesprochen werden.
51
Anhang B
Bericht zur Umfrage
„Evaluierung von Akzeptanz und Wirksamkeit der
synchronen Balneophototherapie (sBPT) in der ambulanten
vertragsärztlichen Versorgung in Bayern“
30. November 2017
Inhaltsverzeichnis Seite
1. Hintergrund 3
1.1. Beschlüsse der Selbstverwaltung 3
1.1.1. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) 3
1.1.2. Der Bewertungsausschuss (BA) 6
1.1.3. Die Qualitätssicherungsvereinbarung nach § 135 Abs. 2 SGB V 7
1.2. Die Umsetzung in den Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) 16
2. Leistungsentwicklung in Bayern 17
3. Arztbefragung 17
3.1. Hintergrund 17
3.2. Methodik 18
3.3 Ergebnisse 19
4. Zusammenfassung 23
52
1. Hintergrund
Bisher haben sich in der Selbstverwaltung drei Institutionen mit der
Balneophototherapie auf Grundlage des Sozialgesetzbuches V (SGB V) beschäftigt.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mit Unterstützung des Institutes für
Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) eine
Methodenbewertung zur Evaluierung von Nutzen, Notwendigkeit und Wirtschaftlichkeit
durchgeführt, der Bewertungsausschuss (BA) hat auf Grundlage der Richtlinie des G-
BA eine Gebührenordnungsposition (GOP) für den Einheitlichen Bewertungsmaßstab
(EBM) erstellt und der Gemeinsame Ausschuss Qualitätssicherung eine begleitende
Qualitätssicherungsvereinbarung für den vertragsärztlichen Bereich erarbeitet und in
Kraft gesetzt. Entsprechende Prüfungen für alle drei Regelungskreise durch das
Bundesministerium für Gesundheit (BMG) mussten ebenfalls durchlaufen werden.
Im Folgenden werden die wichtigsten Daten und Fakten sowie die Vorgaben der
Qualitätssicherungsvorgaben in der Übersicht dargestellt. Alle Regelungen gelten
explizit für die Balneophototherapie und somit auch für die synchrone
Balneophototherapie für die Indikation Psoriasis vulgaris.
1.1. Beschlüsse der Selbstverwaltung
1.1.1. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA)
Der G-BA hat in seiner Sitzung am 13. März 2008 beschlossen, die Richtlinie zu
Untersuchungs- und Behandlungsmethoden der vertragsärztlichen Versorgung
(Richtlinie Methoden vertragsärztliche Versorgung) in der Fassung vom 17. Januar
2006 (BAnz. S. 1523), zuletzt geändert am 16. August 2007 (BAnz. S. 7938), wie folgt
zu ändern:
I.
In der Anlage I „Anerkannte Untersuchungs- oder Behandlungsmethoden“ wird am
Ende von Nummer 14 folgende Nummer angefügt:
„Nr. 15 Balneophototherapie
§ 1 Indikation
Die unter §2 genannten Verfahren zur Balneophototherapie dürfen bei Patientinnen
und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris zu Lasten der
Gesetzlichen Krankenversicherung als vertragsärztliche Leistungen erbracht werden.
Von einem mittelschweren bis schweren Verlauf wird in der Regel bei einem PASI-
Score größer 10 ausgegangen. Für Patienten mit primär palmoplantarer Ausprägung
gilt dieser Grenzwert bei der Bade-PUVA-Behandlung nicht.
53
§ 2 Anerkannte Verfahren
(1) Die Balneophototherapie kann als Photosoletherapie oder als Bade-PUVA erbracht
werden.
(2) Für die Photosoletherapie stehen die synchrone und die asynchrone Anwendung
zur Verfügung. Die synchrone Photosoletherapie besteht aus dem gleichzeitigen
Bad in einer 10-prozentigen Tote-Meer-Salzlösung und einer Bestrahlung mit
UV-B-Schmalbandspektrum (UV-B 311 nm) unter Verwendung von dafür nach
Medizinprodukte-Betreiberverordnung (MPBetreibV) zugelassenen
Behandlungssystemen. Bei der asynchronen Photosoletherapie erhält der Patient
zuerst ein 20-minütiges Folienvollbad und anschließend die Lichtbehandlung unter
Anwendung von UV-Bestrahlungsgeräten mit Breitband-UV-B oder Schmalband-UV-
B (311 nm) oder selektiver UV-B (SUP). Während des Folienvollbads liegt er in einer
mit warmem Leitungswasser gefüllten Badewanne, von einer Folie umhüllt, in die 4 bis
10 Liter einer 25-prozentigen Kochsalz-Lösung gegossen wurden. Die verwendete
Folie muss für das Baden von Menschen in dieser Salzlösung geeignet sein.
(3) Die Bade-PUVA besteht aus einem Bad von 20 Minuten Dauer in einer
lichtsensibilisierenden Lösung unter Verwendung einer für die Bade-PUVA
arzneimittelrechtlich zugelassenen 8-Methoxypsoralen-Lösung mit nachfolgender UV-
A-Bestrahlung; die hochdosierte selektive UV-A1-Bestrahlung ist hierbei nicht zu
verwenden.
(4) Die Balneophototherapie darf nur in einer ärztlich geleiteten Betriebsstätte erfolgen.
Eine nach dem Bad durchzuführende Lichtbehandlung muss unmittelbar im zeitlichen
Anschluss an das Bad erfolgen.
§ 3 Häufigkeit und Anzahl der Anwendungen
(1) Bei allen Verfahren zur Balneophototherapie ist eine Behandlungshäufigkeit von 3
bis 5 Anwendungen pro Woche anzustreben. Die Behandlung ist auf höchstens 35
Einzelanwendungen beschränkt (Behandlungszyklus). Ein neuer Behandlungszyklus
kann frühestens 6 Monate nach Abschluss eines vorangegangenen
Behandlungszyklus erfolgen.
(2) Absatz 1 gilt auch, wenn während der Behandlung ein Wechsel der verschiedenen
Formen der Balneophototherapie vorgenommen wird.
§ 4 Eckpunkte zur Qualitätssicherung
(1) Die Leistungen nach §2 können nur von Fachärzten für Haut- und
Geschlechtskrankheiten zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung erbracht
und abgerechnet werden, die über Kenntnisse, Erfahrungen und Fertigkeiten mit der
Lichtbehandlung verfügen.
(2) Im Rahmen der Behandlung sind vom Arzt zu gewährleisten:
– die Aufklärung der Patienten insbesondere auch über unerwünschte Wirkungen
(z.B. Entwicklung von Malignomen) und Wechselwirkungen der Behandlung (z.B.
Interaktion mit Medikamenten),
54
– die fachgerechte Durchführung der Bade- und Lichtbehandlung insbesondere im
Hinblick auf die Handhabung und Einstellung der Behandlungsgeräte, die
Umsetzung des anzuwendenden Behandlungsschemas sowie die Schulung des
medizinischen Personals,
– die unmittelbare Erreichbarkeit des Arztes während der Behandlung, die
fachgerechte, regelmäßige Wartung der Therapiegeräte inklusive der Kontrolle der
Gerätedosimetrie,
– die Durchführung in geeigneten Räumlichkeiten.
§ 5 Dokumentation
Der behandelnde Arzt hat die Ausgangsbefunde (u.a. PASI-Wert) sowie den
Behandlungsverlauf, die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen pro Woche und
Gesamtbehandlungsanzahl zu dokumentieren. Die Dokumentationen sind auf
Verlangen den Kassenärztlichen Vereinigungen für Qualitätssicherungsmaßnahmen
vorzulegen.“
II.
Die Anlage II wird wie folgt geändert:
1. Nummer 19 wird gestrichen (mit Verweis auf „nicht besetzt“)
2. Nummer 27 wird gestrichen (mit Verweis auf „nicht besetzt“).
III.
In der Anlage III „Methoden, deren Bewertung ausgesetzt ist“ wird die Nummer 1
eingefügt:
„Nr. 1 Synchrone Balneophototherapie bei atopischem Ekzem“
1.1.2. Der Bewertungsausschuss (BA)
Im Anschluss an die Beschlussfassung im G-BA und der Nichtbeanstandung des
Beschlusses durch das BMG, war der BA aufgefordert, eine für die
Balneophototherapie entsprechende Gebührenordnungsposition (GOP) für den
Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) zu verhandeln und eine Bewertung der
Leistung zur wirtschaftlichen Vergütung zu erarbeiten.
In seiner 225. Sitzung hat der BA gemäß § 87 Abs. 1 Satz 1 SGB V dann einen
Beschluss zur Änderung des EBM sowie eine Durchführungsempfehlung zur
Finanzierung der Leistungen und der Kosten im Zusammenhang mit der Einführung
der Balneophototherapie in den EBM mit Wirkung zum 1. Oktober 2010 gefasst. Der
BA beschloss die Aufnahme der GOP 10350 in den EBM wie folgt:
1. Aufnahme einer Nummer 9 in die Präambel des Kapitels 10
Die Berechnung der Gebührenordnungsposition 10350 setzt eine
Genehmigung der Kassenärztlichen Vereinigung nach der
55
Qualitätssicherungsvereinbarung Balneophototherapie gemäß § 135 Abs. 2
SGB V voraus. Die Erbringung der Leistung nach der
Gebührenordnungsposition 10350 muss in einer ärztlich geleiteten
Betriebsstätte (einschließlich Apparategemeinschaft) in Anwesenheit eines
Facharztes für Haut- und Geschlechtskrankheiten erfolgen.
2. Aufnahme einer Leistung nach der Gebührenordnungsposition 10350
in Abschnitt 10.3
GOP 10350 Balneophototherapie entsprechend der Richtlinie des G-BA (Nr. 15
in der Anlage 1 „Anerkannte Untersuchungs- und Behandlungsmethoden“ der
Richtlinien Methoden der vertragsärztlichen Versorgung) und entsprechend der
Qualitätssicherungsvereinbarung zur Balneophototherapie gemäß § 135 Abs. 2
SGB V, einschließlich Kosten.
1.1.3. Die Qualitätssicherungsvereinbarung nach § 135 Abs. 2 SGB V
Entsprechend den Vorgaben in den Eckpunkten zur den Qualitätssicherungs-
vorgaben in der Richtlinie des G-BA wurde im Gemeinsamen Ausschuss
Qualitätssicherung des GKV-Spitzenverbandes und der Kassenärztlichen
Bundesvereinigung eine Qualitätssicherungsvereinbarung für den ambulanten
vertragsärztlichen Sektor vereinbart, die zum 1. Oktober 2010 in Kraft getreten ist.
Die Leistung der Balneophototherapie, die durch Fachärzte für Haut- und
Geschlechtskrankheiten erbracht werden darf, ist somit direkt an eine
Qualitätssicherungsvereinbarung gekoppelt. Hierdurch werden fachliche, apparative,
räumliche und organisatorische Anforderungen für die Ärzte geregelt, die eine
entsprechende Genehmigung zur Leistungserbringung beantragen. Folgendes wird
u.a. geregelt:
Abschnitt A Allgemeine Bestimmungen
§ 1 Ziel und Inhalt
Diese Vereinbarung ist eine Maßnahme zur Qualitätssicherung, mit welcher die Qua-
lität der Leistungen der Balneophototherapie gemäß der Richtlinie Methoden ver-
tragsärztliche Versorgung mittels Bade-PUVA-Therapie, synchroner oder asynchroner
Photo-Sole-Therapie gesichert werden soll. Die Vereinbarung regelt die fachlichen,
apparativen, räumlichen und organisatorischen Voraussetzungen für die Ausführung
und Abrechnung von Leistungen der Balneophototherapie in der vertragsärztlichen
Versorgung (Leistungen nach der Gebührenordnungsposition 10350 des EBM).
§ 2 Genehmigung
(1)
Die Ausführung und Abrechnung eines der in § 1 genannten Verfahren der Bal-
neophototherapie nach dieser Vereinbarung im Rahmen der vertragsärztlichen
56
Versorgung ist erst nach Erteilung der Genehmigung für das betreffende Verfahren
durch die Kassenärztliche Vereinigung zulässig. Die Genehmigung ist zu erteilen,
wenn der Arzt die nachstehenden allgemeinen und verfahrensbezogenen
Voraussetzungen nach den §§ 3 bis 5 für das/die von ihm gewählte(n) und im
Genehmigungsantrag benannte(n) Verfahren vollständig erfüllt.
(2)
Die Erfüllung der in Absatz 1 genannten Voraussetzungen ist gegenüber der
Kassenärztlichen Vereinigung nachzuweisen. Das Verfahren richtet sich nach
Abschnitt E in Verbindung mit der Rahmenvereinbarung für Qualitätssicherungs-
vereinbarungen nach § 135 Abs. 2 SGB V sowie mit den Richtlinien der
Kassenärztlichen Bundesvereinigung für Verfahren zur Qualitätssicherung nach § 75
Abs. 7 SGB V.
(3)
Die Genehmigung ist mit der Auflage zu erteilen, dass die in § 8 festgelegte
Anforderung für das/die von der Genehmigung umfasste(n) Verfahren erfüllt wird.
Abschnitt B Genehmigungsvoraussetzungen
§ 3 Fachliche Befähigung
Die fachliche Befähigung für die Ausführung und Abrechnung von Leistungen der
Balneophototherapie gemäß § 1 gilt als nachgewiesen, wenn folgende Vorausset-
zungen erfüllt und durch Zeugnisse und Bescheinigungen nach § 9 nachgewiesen
sind:
1.
Die Berechtigung zum Führen der Facharztbezeichnung „Haut- und Geschlechts-
krankheiten"
2.
Selbständige Indikationsstellung und Durchführung (ggf. unter Anleitung) von
mindestens 20 abgeschlossenen balneophototherapeutischen Behandlungszyklen,
davon mindestens 5 zur Photosoletherapie und mindestens 5 zur Bade-PUVA-
Therapie
3.
Kenntnisse über die Behandlung von akuten Nebenwirkungen der Therapie.
57
§ 4 Apparative Voraussetzungen
(1)
Für die asynchronen Verfahren (asynchrone Photosoletherapie und Bade-PUVA-
Therapie) sind jeweils folgende Mindestanforderungen an das Bestrahlungsgerät zu
erfüllen und gegenüber der Kassenärztlichen Vereinigung nachzuweisen:
1.
Für die asynchrone Photosoletherapie ein UV-B-Breitbandbestrahlungsgerät, ein UV-
B-Schmalband-Bestrahlungsgerät (UV-B 311 nm) oder ein Gerät mit selektiver UV-B-
Bestrahlung (SUP) bzw. für die Bade-PUVA-Therapie ein UV-A-Breitband-
Bestrahlungsgerät (keine selektive UV-A1-Bestrahlung) für die Rundum-
Ganzkörperbestrahlung mit homogenem Bestrahlungsfeld, und jeweils:
a)
Eingabemöglichkeit der anzuwendenden Bestrahlungsdosis (z. B. in J/cm²) oder der
Bestrahlungszeit
b)
Festlegungsmöglichkeit einer Höchstbestrahlungsdosis im Bestrahlungsgerät je UV-
Strahlenart (UV-B und/oder UV-A)
c)
Permanente Messung der aktuellen UV-Bestrahlungsstärke durch eine im
Bestrahlungsgerät integrierte Sensorik (integriertes UV-Messgerät) mit automatischer
Anpassung der Bestrahlungszeit.
Für den Fall, dass im Bestrahlungsgerät keine integrierte Sensorik vorhanden ist, ist
ein auf das Emissionsspektrum abgeglichenes UV-Meter („UV-Handmessgerät“ bzw.
im Folgenden „Hand-Dosimeter“ genannt) für Kontrollmessungen gemäß § 6 Abs. 3
vorzuhalten.
d)
Automatische Abschaltung aller Leuchtmittel nach Verabreichung der eingegebenen
Bestrahlungsdosis oder -zeit oder bei Öffnen der Tür
2.
Haltevorrichtung für den Patienten innerhalb der Bestrahlungskabine
3.
Möglichkeit für das Personal, den Patienten während der Bestrahlung zu
überwachen (z.B. durch Sichtfenster)
4.
die Kabine muss von innen durch den Patienten zu öffnen sein. Bei Verwendung von
Hochdruckbrennern muss zudem für eine ausreichende Belüftung gesorgt werden, um
einer zu starken Wärmeentwicklung vorzubeugen.
58
(2)
Für das Verfahren der synchronen Photosoletherapie sind folgende Mindestan-
forderungen an das Bestrahlungsgerät zu erfüllen und gegenüber der Kassen-
ärztlichen Vereinigung nachzuweisen:
1.
UV-B-Schmalband-Bestrahlungsgerät (UV-B 311 nm) unter Verwendung von dafür
nach der Medizinprodukte-Betreiberverordnung (MPBetreibV) zugelassenen
Behandlungssystemen
a)
Eingabemöglichkeit der anzuwendenden Bestrahlungsdosis (z. B. in J/cm²) oder der
Bestrahlungszeit
b)
Festlegungsmöglichkeit einer Höchstbestrahlungsdosis im Bestrahlungsgerät für UV-
B
c)
Permanente Messung der aktuellen UV-Bestrahlungsstärke durch eine im
Bestrahlungsgerät integrierte Sensorik (integriertes UV-Messgerät) mit automatischer
Anpassung der Bestrahlungszeit.
Für den Fall, dass im Bestrahlungsgerät keine integrierte Sensorik vorhanden ist, ist
ein auf das Emissionsspektrum abgeglichenes Hand-Dosimeter für
Kontrollmessungen gemäß § 6 Abs. 3 vorzuhalten.
d)
Automatische Abgabe von Aufforderungssignalen durch das Gerät, wenn der Patient
den für die Rundum-Ganzkörperbestrahlung erforderlichen Positionswechsel
zwischen Bauch- und Rückenlage durchführen soll
e)
Automatische Abschaltung aller Leuchtmittel nach Verabreichung der eingegebenen
Bestrahlungsdosis
2.
Schutzvorrichtung vor den Leuchtstoffröhren
(3)
Veränderungen an der technischen Grundausstattung, die Neuanschaffung oder die
Stilllegung von Geräten sind der Kassenärztlichen Vereinigung mit einem geeigneten
Nachweis unverzüglich anzuzeigen (dies betrifft nicht den Austausch von
Leuchtmitteln).
59
§ 5 Räumliche Voraussetzungen
Folgende Anforderungen an die räumliche Ausstattung sind zu erfüllen und gegenüber
der Kassenärztlichen Vereinigung nachzuweisen:
(1)
Bei der asynchronen Photosoletherapie bzw. bei der Bade-PUVA-Therapie sollen sich
die Räume für Bad und Bestrahlung in unmittelbarer Nähe befinden.
(2)
Für alle Verfahren der Balneophototherapie gelten folgende weitere Anforderungen:
a)
Freie Zugänglichkeit der Wanne von mindestens zwei Seiten
b)
Pro Badewanne eine Umkleidemöglichkeit für den Patienten in oder in unmittelbarer
Nähe zu den Behandlungsräumen der Balneophototherapie
c)
Patientenliege in oder in unmittelbarer Nähe zu den Behandlungsräumen der
Balneophototherapie
d)
Patientendusche in oder in unmittelbarer Nähe zu den Behandlungsräumen der
Balneophototherapie. Ausreichende Lüftungsmöglichkeit der Behandlungsräume der
Balneophototherapie
f)
Die Anordnung der Räume und Geräte sollen den Schutz der Privatsphäre der
Patienten gewährleisten.
§ 6 Organisatorische Anforderungen
(1)
Anforderungen an Badelösung und Folie
a)
bei synchroner Photosoletherapie: 10%ige Sole (Totes-Meer-Salz)
b)
bei asynchroner Photosoletherapie: 25%ige Sole (Kochsalz)
c)
bei Bade-PUVA-Therapie: 8-Methoxypsoralenlösung laut arzneimittelrechtlicher
Zulassung
d)
Die Folie muss zur Anwendung am Menschen geeignet sein
(2)
Regelmäßige technische Wartung des Bestrahlungsgeräts entsprechend den
Vorgaben des Herstellers, spätestens jedoch nach zwei Jahren.
60
(3)
Leuchtmittelwartung bei allen Geräten mit oder ohne integrierte UV-Messung:
Überprüfung der Bestrahlungsstärke der Leuchtmittel („Dosimetrie“) durch ein gemäß
MPBetreibV qualifiziertes Wartungsunternehmen nach 200 Betriebsstunden bzw.
nach einem Jahr (ausschlaggebend ist das jeweils zuerst erreichte Kriterium). Im
Rahmen dieser Wartung ist das bzw. sind die UV-Messgerät(e) (integrierte UV-
Messgeräte oder Hand-Dosimeter) der Arztpraxis zu kalibrieren. Zusätzlich bei
Bestrahlungsgeräten ohne integrierte UV-Messgeräte vierteljährliche Überprüfung der
Bestrahlungsintensität der Leuchtmittel („Dosimetrie“) mittels eines auf das
Emissionsspektrum abgeglichenen Hand-Dosimeters.
(4)
Patientenaufklärung über Therapieziel und -verlauf, Nebenwirkungen und mögliche
Langzeitrisiken der Behandlung, Information über Möglichkeit der Erfassung /
Dokumentation der kumulativen Bestrahlungsdosis, der Strahlenart und des Be-
strahlungszeitraums für den Patienten (evtl. „UV-Pass“)
(5)
Unmittelbarkeit der Bestrahlung nach dem Bad bei asynchronen Verfahren (nach max.
5 Minuten)
(6)
Unmittelbare Erreichbarkeit eines Dermatologen
(7)
Vorhalten eines Notfallkoffers / Blutdruckmessgerätes
(8)
Einweisung des Personals, das für die Bedienung des Bestrahlungsgerätes zu-ständig
ist, in die Gerätebedienung durch den Hersteller oder durch ein vom Her-steller
beauftragtes Unternehmen oder durch den Dermatologen (bzw. durch eine vom
Dermatologen entsprechend beauftragte und geschulte Person)
(9)
Augenschutz für Patienten durch geeignete Brillen (vollständige Absorption von UV-B
und UV-A bis 400 nm während der Bestrahlung)
(10)
Eine Kommunikation zwischen Patient und Medizinischer Fachangestellter muss
während der Behandlung zu jeder Zeit möglich sein
61
(11)
Es dürfen nur die vom Hersteller empfohlenen Leuchtmittel verwendet werden.
Abschnitt C
§ 7 Ärztliche Dokumentation
(1)
Unbeschadet der ärztlichen Aufzeichnungspflicht muss die Dokumentation folgende
Angaben enthalten:
1.
Diagnose und Indikation für die Balneophototherapie
2.
Verlauf und Ergebnis anderer vorangehender therapeutischer Ansätze
3.
Ausführlicher Ausgangsbefund mit PASI-Wert (ermittelt anhand einer
Rechenanleitung des PASI-Scores). Die zur Errechnung des PASI-Wertes
erforderlichen Angaben (Erythem, Infiltration, Schuppung, je nach Schweregrad nach
Körperregion [Kopf, Arme Rumpf, Beine] und befallene Fläche je Körperregion) oder
ein ausgefüllter PASI-Erhebungsbogen sind nachvollziehbar zu dokumentieren.
4.
Durchgeführte Patientenaufklärung
5.
Angewendetes Balneophototherapie-Verfahren
6.
Angewendete Dosis (z. B. in J/cm2) oder Bestrahlungszeit und Behandlungsdatum
7.
Behandlungsverlauf (insbesondere Nebenwirkungen, Überschreitungen der
Erythemschwelle und andere Hautreaktionen)
8.
Nach Abschluss einer Bestrahlungsserie sind die kumulative UV-Dosis und die Anzahl
der Behandlungen festzuhalten.
9.
Befund nach Abschluss des Behandlungszyklus mit PASI-Wert (ermittelt anhand der
Rechenanleitung des PASI-Scores)
62
(2)
Die ärztlichen Dokumentationen sind der Kassenärztlichen Vereinigung auf Ver-
langen zur Überprüfung der Vollständigkeit und der Nachvollziehbarkeit vorzulegen.
Die Auswahl erfolgt nach dem Zufallsprinzip durch die Kassenärztliche Vereinigung
unter Angabe des Patientennamens und des Behandlungsdatums.
63
1.2. Die Umsetzung in den Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM)
Zum 01.10.2010 wurde die neue Gebührenordnungsposition 10350 mit folgender
Legendierung und Bewertung in den EBM aufgenommen:
10350 Balneophototherapie
Beschreibung
Balneophototherapie entsprechend der Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses (Nr. 15 der Anlage I "Anerkannte Untersuchungs- oder Behandlungsmethoden" der Richtlinie Methoden vertragsärztliche Versorgung) und entsprechend der Qualitätssicherungsvereinbarung zur Balneophototherapie gemäß § 135 Abs. 2 SGB V, einschließlich Kosten
Obligater Leistungsinhalt
Balneophototherapie für Psoriasis gemäß § 1 der Nummer 15 der Anlage I "Anerkannte Untersuchungs- oder Behandlungsmethoden",
Dokumentation,
Fakultativer Leistungsinhalt
Eingangsuntersuchung, Untersuchung im Verlauf,
Abrechnungsbestimmung
einmal am Behandlungstag
Anmerkung
Bei allen Verfahren zu Balneophototherapie ist eine Behandlungshäufigkeit von 3 bis 5 Anwendungen pro Woche anzustreben. Gemäß dem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses ist die Behandlung mittels Balneophototherapie auf höchstens 35 Einzelanwendungen beschränkt (Behandlungszyklus). Ein neuer Behandlungszyklus kann frühestens 6 Monate nach Abschluss eines vorangegangenen Behandlungszyklus erfolgen. Die Gebührenordnungsposition 10350 enthält alle Kosten, einschließlich der Kosten für die Mittel zur Herstellung der lichtsensibilisierenden Lösung gemäß § 2 Abs. 3 des G-BA-Beschlusses Balneophototherapie für die Bade-PUVA und Sprechstundenbedarf.
Berichtspflicht
Nein
Ausschluss der Berechnungsfähigkeit der Pauschale für die fachärztliche Grundversorgung
Ja
Kassenärztliche Bundesvereinigung Berlin, Stand 2017/4, erstellt am 06.11.2017
Gesamt (Punkte) 398
Gesamt (Euro) 41,91
64
2. Leistungsentwicklung in Bayern
Nachdem wie oben beschrieben die Balneophototherapie als neue qualitätsgesicherte
Leistung in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung zum
01.10.2010 aufgenommen wurde, konnte sie ab diesem Zeitpunkt von niedergelassen
Dermatologen für die Indikation Psoriasis vulgaris angeboten und erbracht werden. In
Bayern wurde die Kennzeichnung der GOP 10350 mit einem „S“ für die synchrone
Balneophototherapie bei der Abrechnung eingeführt, um die Häufigkeit der Erbringung
dieser besonderen Form der Balneophototherapie separat erfassen zu können. Die
folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit der Erbringung der GOP 10350S seit ihrer
Einführung bis einschließlich des 2. Quartals des Jahres 2017:
Leistungshäufigkeit der GOP 10350S synchrone Balneophototherapie in Bayern
4. Quartal
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
1. und 2.
Quartal
2017
6.155 43.130 39.598 39.043 34.358 32.005 31.710 16.546
Seit ihrer Einführung wurden somit 242.545 Behandlungen mit der synchronen
Balneophototherapie allein in Bayern bei Patienten mit Psoriasis vulgaris durchgeführt.
3. Arztbefragung
3.1. Hintergrund
Seit über 7 Jahren ist die synchrone Balneophototherapie für die Indikation Psoriasis
vulgaris eine nutzenbewertete und unter den strengen Vorgaben einer
Qualitätssicherungsvereinbarung zu erbringende vertragsärztliche Leistung. Nicht alle
neu in den EBM aufgenommenen Leistungen unterliegen derartigen
Qualitätsvereinbarungen.
In der Zwischenzeit hat sich bei den Anwendern mit über 200.000 Behandlungen auch
ein großer Erfahrungsschatz angesammelt. Um hier Erfahrungen und Informationen
aus der täglichen Praxis zu erhalten und zu evaluieren, wurde eine schriftliche
Befragung zu den Behandlungsergebnissen und bezüglich der Einschätzung von
Patienten zur Behandlungsmethode bei niedergelassenen Dermatologen in Bayern
durchgeführt. Auch sollte erfragt werden, ob von den Anwendern mit langjähriger
Expertise mit dieser Therapieoption eine Indikationserweiterung auf die Erkrankung
Neurodermitis atopica als zweckmäßig und notwendig erachtet wird.
3.2. Methodik
Im November 2017 wurde eine schriftliche Befragung in 37 dermatologischen Praxen
in Bayern zum Stellenwert der synchronen Balneophototherapie durchgeführt. Alle
Praxen werden von Dermatologen mit jahrelanger Erfahrung in der Behandlung von
65
Patienten mit Psoriasis vulgaris und Neurodermitis atopica geführt. Alle Praxen haben
Erfahrungen mit der synchronen Balneophototherapie mindestens seit der Einführung
der Leistung in die ambulante vertragsärztliche Versorgung. Alle Praxen erfüllen die
von der GOP 10350 verlangten Abrechnungsvoraussetzungen und somit auch die
Vorgaben der Qualitätssicherungsvereinbarung nach §135 Abs. 2 SGB V.
Es wurden insgesamt sechs folgende Fragen gestellt:
1. Wie bewerten Sie die Akzeptanz der sBPT aus Sicht ihrer Patienten?
2. Wie bewerten Sie den Behandlungserfolg mit sBPT bei Psoriasis?
3. Wie bewerten ihre Patienten die Qualität der Behandlung?
4. Würden ihre Patienten die Behandlung wiederholen?
5. Würden Sie die sBPT an andere Praxen weiterempfehlen?
6. Würden Sie eine Erweiterung des Indikationsspektrums mit Neurodermitis
begrüßen?
Die Befragten hatten die Möglichkeit auf die Fragen mithilfe von Ratingskalen zu
antworten. Dazu waren bei den Fragen 1 bis 3 folgende skalierte Antworten möglich:
sehr gut / gut / ausreichend oder schlecht. Bei den Fragen 4 bis 6 gab es folgende
Antwortmöglichkeiten: eindeutig ja / eher ja / eher nicht oder nein.
3.3 Ergebnisse
Von den 37 angefragten Praxen kamen von allen Praxen die Fragebögen ausgefüllt
zurück. Das ergibt eine sehr gute Rückantwortquote von 100%. Von den befragten
Praxen waren 11 auch an der zweiten randomisierten kontrollierten Studie zur
Indikation Neurodermitis atopica beteiligt. Sie konnten insofern auch auf intensive
persönliche Erfahrungen mit der synchronen Balneophototherapie bei dieser
Erkrankung zurückgreifen. Im Folgenden werden die Ergebnisse der Umfrage in
entsprechenden Tabellen und Grafiken pro Frage dargestellt:
Frage 1
Wie bewerten Sie die Akzeptanz der sBPT aus Sicht ihrer Patienten?
Alle 37 befragten Praxen antworteten auf diese Frage. Es ergab sich folgende
Verteilung der Antworten:
N %
sehr gut 25 67,57%
gut 12 32,43%
ausreichend 0 0,00%
schlecht 0 0,00%
66
Frage 2
Wie bewerten Sie den Behandlungserfolg mit sBPT bei Psoriasis?
Alle 37 befragten Praxen antworteten auf diese Frage. Es ergab sich folgende
Verteilung der Antworten:
N %
sehr gut 20 54,05%
gut 17 45,95%
ausreichend 0 0,00%
schlecht 0 0,00%
Akzeptanz durch Patienten
sehr gut
gut
ausreichend
schlecht
Behandlungs-erfolg
sehr gut
gut
ausreichend
schlecht
67
Frage 3
Wie bewerten ihre Patienten die Qualität der Behandlung?
Alle 37 befragten Praxen antworteten auf diese Frage. Es ergab sich folgende
Verteilung der Antworten:
N %
sehr gut 23 62,16%
gut 14 37,84%
ausreichend 0 0,00%
schlecht 0 0,00%
Frage 4
Würden ihre Patienten die Behandlung wiederholen?
Alle 37 befragten Praxen antworteten auf diese Frage. Es ergab sich folgende
Verteilung der Antworten:
N %
eindeutig ja 25 67,57%
eher ja 12 32,43%
eher nicht 0 0,00%
nein 0 0,00%
Qualität der Behandlung
sehr gut
gut
ausreichend
schlecht
68
Frage 5
Würden Sie die sBPT an andere Praxen weiterempfehlen?
Alle 37 befragten Praxen antworteten auf diese Frage. Es ergab sich folgende
Verteilung der Antworten:
N %
eindeutig ja 27 72,97%
eher ja 9 24,32%
eher nicht 1 2,70%
nein 0 0,00%
Wiederholung der Behandlung
eindeutig ja
eher ja
eher nicht
nein
Weiterempfehlung der Behandlung
eindeutig ja
eher ja
eher nicht
nein
69
Frage 6
Würden Sie eine Erweiterung des Indikationsspektrums mit Neurodermitis
begrüßen?
Alle 37 befragten Praxen antworteten auf diese Frage. Es ergab sich folgende
Verteilung der Antworten:
N %
eindeutig ja 30 81,08%
eher ja 5 13,51%
eher nicht 2 5,41%
nein 0 0,00%
Indikations-erweiterung
eindeutig ja
eher ja
eher nicht
nein
70
4. Zusammenfassung
Die synchrone Balneophototherapie wurde nach einer intensiven und ausführlichen
Methodenbewertung bezüglich Nutzen, Notwendigkeit und Wirtschaftlichkeit durch
den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unter Beteiligung des Institutes für
Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) für die Indikation
Psoriasis vulgaris zum 01.07.2008 in den Leistungskatalog der Gesetzlichen
Krankenversicherung für den ambulanten vertragsärztlichen Sektor aufgenommen.
Der Bewertungsausschuss (BA) hat die Einführung einer entsprechenden
Gebührenordnungsposition (GOP) mit der Nr. 10350 in den Einheitlichen
Bewertungsmaßstab (EBM) zum 01.10.2010 beschlossen. Begleitend wurde ebenfalls
zum 01.10.2010 eine Qualitätssicherungsvereinbarung nach §135 Abs. 2 SGB V in
Kraft gesetzt, die insbesondere fachliche, apparative, räumliche und organisatorische
Anforderungen für die erbringenden Ärzte vorschreibt und regelt.
Seit dem 01.10.2010 ist die synchrone Balneophototherapie für die Indikation Psoriasis
vulgaris somit eine qualitätsgesicherte Leistung für GKV-Versicherte.
Allein in Bayern wurden bisher seit der bundesweiten Einführung der GOP im 4.
Quartal 2010 bis einschließlich des 2. Quartals 2017 242.545 Behandlungen
durchgeführt.
Eine jetzt aktuell im November 2017 durchgeführte Befragung zur praktischen
Wertigkeit dieses Therapieverfahren in 37 dermatologischen Praxen in Bayern, die
mindestens seit Einführung der synchronen Balneophototherapie (sBPT) Erfahrungen
mit diesem Therapieverfahren haben, ergab folgende Ergebnisse:
25 (67,6%) dermatologische Praxen bewerten die Akzeptanz der sBPT aus Sicht ihrer
Patienten als sehr gut, 12 (32,4%) als gut.
20 (54,1%) dermatologische Praxen bewerten den Behandlungserfolg mit sBPT bei
Psoriasis als sehr gut, 17 (45,9%) als gut.
23 (62,2%) dermatologische Praxen gaben an, dass ihre Patienten die Qualität der
Behandlung mit sehr gut bewerten, 14 (37,8%) dermatologische Praxen gaben an,
dass ihre Patienten die Qualität der Behandlung mit gut bewerten.
25 (67,6%) dermatologische Praxen gaben an, dass ihre Patienten die Behandlung mit
einem „eindeutigen ja“ wiederholen würden, 12 (32,4%) dermatologische Praxen
gaben an, dass ihre Patienten die Behandlung mit einem „eher ja“ wiederholen
würden.
27 (73%) dermatologische Praxen gaben an, dass sie die sBPT an andere Praxen mit
einem „eindeutigen ja“ weiter empfehlen würden, 9 (24%) mit einem „eher ja“ und 1
(3%) mit einem „eher nicht“ weiterempfehlen würden.
30 (81,1%) dermatologische Praxen gaben an, dass sie eine Erweiterung des
Indikationsspektrums auf Neurodermitis mit einem „eindeutigen ja“ begrüßen würden,
5 (13,5%) dermatologische Praxen gaben an, dass sie eine Erweiterung des
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Indikationsspektrums auf Neurodermitis mit einem „eher ja“ und 2 (5,4%) mit einem
„eher nicht“ begrüßen würden.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Umfrage aus der Praxis
niedergelassener Dermatologen in Bayern somit nach inzwischen über 7-jähriger
Anwendung dieser Therapiemethode in der vertragsärztlichen ambulanten
Versorgung die hohe Zufriedenheit bei Dermatologen und Patienten. Auch die
Erweiterung der Indikation auf Neurodermitis atopica würde überwiegend begrüßt
werden.
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