aktuelle studien zur therapie neuroendokriner tumoren (net) ulrich-frank pape medizinische klinik...
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Aktuelle Studien Aktuelle Studien
zur Therapie zur Therapie
neuroendokriner Tumoren (NET)neuroendokriner Tumoren (NET)
Ulrich-Frank PapeUlrich-Frank Pape
Medizinische Klinik m.S. Hepatologie & Medizinische Klinik m.S. Hepatologie &
Gastroenterologie Gastroenterologie
Charité, Campus Virchow-Klinikum, Charité, Campus Virchow-Klinikum,
Universitätsmedizin BerlinUniversitätsmedizin Berlin
(Prof. Dr. B. Wiedenmann)(Prof. Dr. B. Wiedenmann)
Neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-Neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-TraktsTrakts
Chromogranin A
Erwartungen an Therapie bei NET-ErkrankungErwartungen an Therapie bei NET-Erkrankung
Gesundheit = TumorfreiheitGesundheit = Tumorfreiheit
gute Lebensqualitätgute Lebensqualität
Allgemeine Therapieziele bei NET-ErkrankungAllgemeine Therapieziele bei NET-Erkrankung
Heilung (=Kuration): nur durch Tumorentfernung
(i.d.R. chirurg. R0-Resektion)
Vorbeugung (=Prävention): nur bei MEN-1-Syndrom
begleitende antitumoröse Therapieverfahren zur
Verbesserung des OP-Erfolgs (= neo-/ adjuvant),
z.Zt. keine gesicherte Rolle bei NET
Ist keine Heilung möglich werden palliative,
d.h. die Erkrankung begrenzende, die Lebensqualität verbessernde
lebensverlängernde Behandlungen eingesetzt
Erfolg der operativen Tumorentfernung bei NETErfolg der operativen Tumorentfernung bei NET
Resektion in kurativer Absicht: ~ 48 %
kurative Resektion erfolgreich (R0): ~ 35 %
Rezidiv-frei: ~ 17 %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Gesamtkollektiv kurative Resektiongeplant
kurative Resektionerfolgreich
Rezidiv-frei
Pro
zen
t de
r P
atie
nt
[%]
n = 363
Die kurative Resektion
ist langfristig leider
nur
bei einem relativ
geringen Teil der
Patienten
zu erreichen.
Statistische (!) Überlebenszeit bei NET-Statistische (!) Überlebenszeit bei NET-ErkrankungErkrankung
5-Jahres-Überlebensrate: 78,2 %
10-Jahres-Überlebensrate: 61,1 %
mittlere Überlebensdauer: 123 Monate
Überlebenszeit [Mon]
300240180120600
Ku
mu
lativ
es
Üb
erl
eb
en
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Dickdarmkrebs:
Stad. III <50%
Stad. IV~ 6 Monatebehandelt ≤ 20 Monate
Therapieziele bei NET-ErkrankungTherapieziele bei NET-Erkrankung
KEIN Nihilismus – nicht aufgeben!
Genaue Behandlungsziele bei NET-ErkrankungGenaue Behandlungsziele bei NET-Erkrankung
1.1. Kontrolle Tumor-bedingter Kontrolle Tumor-bedingter
Symptome (=antisymptomatische Symptome (=antisymptomatische
Therapie) Therapie)
2.2. Kontrolle des Tumorwachstums Kontrolle des Tumorwachstums
(= antiproliferative Therapie) (= antiproliferative Therapie)
Ziele der antisymptomatischen TherapieZiele der antisymptomatischen Therapie
Ziele der antiproliferativen TherapieZiele der antiproliferativen Therapie
Therapieschema Therapieschema
bei NET: bei NET:
Probleme:
1. bessere Symptomenkontrolle
2. bessere Wachstumskontrolle
3. Was tun bei Therapieversagen?
?
Warum klinische Studien?Warum klinische Studien?
medizinischer Fortschritt eröffnet neue Therapiemöglichkeiten
verbesserte Behandlungserfolge
höhere Heilungschancen
Erprobung dieser Therapien unter kontrollierten optimalen Bedingungen
Schutz vor (unnötiger) Patientengefährdung
Möglichkeit des Zugangs zu innovativen Therapien
langfristig: bessere Behandlungserfolge mit weniger Nebenwirkungen
Aktuelle klinische Therapiestudien bei NETAktuelle klinische Therapiestudien bei NET
1. Foregut - ENET-1 Studie Streptozotocin/5-FU vs. Sandostatin LAR® 30mg i.m.
2. ProspektivRandomisiertOctreotid bei MIDgut-NET
bei Tm-Progress (PROMID)
3. PTK 787/ZK 222584 bei progredienten
niedriggradig malignen NET
4. RAD001 (Everolimus) bei progredienten
niedriggradig malignen Pankreas-NET
ENET-1-StudieENET-1-Studie
Prospektive, randomisierte, europäische MultizenterstudieProspektive, randomisierte, europäische Multizenterstudie
zum Vergleich von zum Vergleich von BiotherapieBiotherapie (=Sandostation LAR i.m.) und (=Sandostation LAR i.m.) und
ChemotherapieChemotherapie (Streptozotocin/5-FU) (Streptozotocin/5-FU)
bei NET des Pankreas und des Bronchialtraktesbei NET des Pankreas und des Bronchialtraktes
Einschlußkriterien: Einschlußkriterien: gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom
- histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index),
- inoperabel oder metastasiert,
- funktionell inaktiv,
- gesicherter Tumorprogress (3 Monate) zweidimensional messbare Erkrankung (CT/MRT) therapienaiv bzgl. Sandostatin & ChemoTx
(max. 3 Monate Therapie mit einem Somatostatin-Analogon) Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60
ENET-1-StudieENET-1-Studie
Vorgehen:Vorgehen:
Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg alle 28 d
Arm 2: Streptozotocin (STZ) +5-FU
STZ 500 mg/m2 i.v. Tag 1-5
5-FU 400 mg/m2 i.v. Tag 1-5 (Wh. Tag 43)
Cross-over bei Progress
Chemotherapie CTx:- toxischer- Wirksamkeit belegt- stationär (je 1 Woche)
Biotherapie BTx:- Nebenwirkungs-ärmer/-frei- Wirksamkeit nicht belegt- ambulant
Arm 1:
Arm 2:
ENET-1-StudieENET-1-Studie
Nebenwirkungen:Nebenwirkungen:
Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg alle 28 d- Bauchschmerzen- Blähungen, Fettstühle, Durchfall- Gallensteine- Vitamin B12-Mangel- selten Blutzuckererhöhung- Haarausfall
Arm 2: Streptozotocin (STZ) +5-FU- Übelkeit, Erbrechen- Venenentzündung- Nierenschäden- Durchfall, Mundschleimhautentzündung- Blutarmut- vermehrte Infekte
PROMIDPROMID
Placebokontrollierte, prospektive, randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid (=Sandostatin
LAR) bei Patienten mit metastasierten, neuroendokrinen Tumoren des Midgut
(PROMID) Einschlußkriterien: Einschlußkriterien:
gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom
- histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index),
- inoperabel oder metastasiert,
- funktionell aktiv oder inaktiv zweidimensional messbare Erkrankung (CT/MRT) therapienaiv bzgl. Sandostatin
(max. 3 Monate Therapie mit einem Somatostatin-Analogon) Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60
PROMIDPROMID
Vorgehen:Vorgehen:Medikation alle 28 d Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg i.m.Arm 2: PlaceboBildgebung alle 3 Monate über 18
Monate
Biotherapie BTx
Arm 1:
Placebo
Arm 2:
PTK/ZK (Vatalanib)PTK/ZK (Vatalanib)
Wirksamkeit und Sicherheit
des VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase(KDR/flk-1) –Inhibitors
PTK 787/ZK 222584 (PTK/ZK)
in der Behandlung progredienter neuroendokriner Karzinome
STUDIENDESIGN:STUDIENDESIGN: einarmige, multizentrische, internationale prospektive Phase II Studie
Einschlußkriterien: Einschlußkriterien: gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom
- histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index),
- inoperabel oder metastasiert,
- dokumentierter Progress (3 Monate) unter Standardbehandlung bildgebend vermessbare Erkrankung (CT/MRT)
Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60
PTK/ZK (Vatalanib)PTK/ZK (Vatalanib)
Vorgehen:Vorgehen:Dosierung:1250 mg/dKontrollen: 2, 4, 8, 13, 26, 39 und 52 W
(Klinik, Labor)Bildgebung alle 3 Monate
Optional: Biopsie (Ki67, microvessel density MVD) vor und nach Tx
Kontrollen
Bildgebung
Beginn Ende
PTK/ZK (Vatalanib)PTK/ZK (Vatalanib)
Nebenwirkungen:Nebenwirkungen:
• milde Übelkeit, Erbrechen (häufig)
• Müdigkeit, Schwindel (häufig)
• Gangunsicherheit (=Ataxie; selten)
• Diarrhöen
• Hypertonus (häufig)
• posteriore Leukenzephalopathie (reversibel, Einzelfälle)
RAD001 (Everolimus)RAD001 (Everolimus)
Wirksamkeit und Sicherheit
des mTOR-Inhibitors RAD001 (Everolimus)
in der Behandlung progredienter neuroendokriner Karzinome
der Bauchspeicheldrüse (=Pankreas)
STUDIENDESIGN:STUDIENDESIGN: einarmige, multizentrische,
internationale prospektive Phase II Studie
aus Bjornsti & Houghton Nature Rev Cancer 2004
RAD001 (Everolimus)RAD001 (Everolimus)
Einschlußkriterien:Einschlußkriterien: niedriggradig malignes, gut oder intermediär differenziertes
neuroendokrines Karzinom des Pankreas
- histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index),
- inoperabel oder metastasiert,
- dokumentierter Progress (3 Monate) unter Standardbehandlung bildgebend vermessbare messbare Erkrankung (CT/MRT)
ausreichende Knochenmarks-, Leber- & Nierenfunktion
keine wesentliche Fettstoffwechselstörung
ausreichender Allgemeinzustand: Alter >18 Jahre, WHO 0-2
RAD001 (Everolimus)RAD001 (Everolimus)
Kontrollen (Visite, Labor)
Bildgebung
Arm 2:
Arm 1:
Kontrollen (Visite, Labor)
Bildgebung
Vorgehen:Vorgehen:
Arm 1: RAD001 10 mg/d p.o.
Arm 2:RAD001 10 mg/d p.o.
plus Sandostatin LAR 30 mg/Monat i.m.
RAD001 (Everolimus)RAD001 (Everolimus)
Nebenwirkungen:Nebenwirkungen:
Ausschlag
• milde Übelkeit, Erbrechen
• Mundschleimhautentzündung, Diarrhöen
• Müdigkeit, Schwindel
• Kopfschmerzen
• selten Blutzuckererhöhung
• Cholesterinerhöhung
• Blutarmut
PROMIDPROMID
Studienzentrale für neuroendokrine Tumore, Prof. Dr. R. Arnold Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel Klinikum der Philipps-Universität Marburg, Baldingerstraße, 35033 Marburg
Tel.: ++49 6421 - 28 65968 Fax: ++49 6421 - 28 68922E-mail: studsek@med.uni-marburg.de
Ansprechpartner: Dr. A. Rinke
ENET-1, PTK/ZK & RAD001ENET-1, PTK/ZK & RAD001
Studiensekretariat Neuroendokrine Tumore, Prof. Dr. B. Wiedenmann,
Med. Klinik m.S. Hepatologie und Gastroenterologie
Charite - Campus Virchow Klinikum, Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin,
Tel.: ++49 30 - 450 553 032,
Fax.: ++49 30 - 450 553 970
E-mail: net.berlin@charite.de
Ansprechpartner: Dr. F. Heuck, Dr. C. Bartel, Dr. N. Tiling, Dr. U.-F. Pape
Ansprechpartner für StudienteilnahmeAnsprechpartner für Studienteilnahme
Vielen Dank!Vielen Dank!
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