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ANHANG I
VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DARREICHUNGSFORMEN, STÄRKEN, ARTEN DER ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS,
DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN
1
Mitgliedstaat EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
Name Stärke Darreichungsform
Art der Anwendung
Deutschland AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany
Flupirtinmaleat AbZ 100 mg Kapseln
100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 89150 Laichingen Germany
Flupirtinmaleat AL 100 mg Hartkapseln
100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany
Awegal inject 164,5 mg / 3 ml
Injektionslösung intramuskuläre Anwendung
Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany
Katadolon inject 164,5 mg / 3 ml
Injektionslösung intramuskuläre Anwendung
Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany
Katadolon Kinderzäpfchen 75 mg Zäpfchen rektale Anwendung
Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany
Katadolon Zäpfchen 150 mg Zäpfchen rektale Anwendung
Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany
Trancopal Dolo 100 mg Kapsel zum Einnehmen
2
Mitgliedstaat EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
Name Stärke Darreichungsform
Art der Anwendung
Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany
Trancopal Dolo Suppositorien 150 mg Zäpfchen rektale Anwendung
Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany
Katadolon S long 400 mg Retardtabletten zum Einnehmen
Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany
Katadolon 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany
Trancolong 400 mg Retardtabletten zum Einnehmen
Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany
Katadolon retard 400 mg Retardtabletten zum Einnehmen
Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany
Flupirtinmaleat Winthrop 400 mg Retardtabletten
400 mg Retardtabletten zum Einnehmen
Deutschland CT Arzneimittel GmmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany
Flupirtinmaleat-CT 100 mg Hartkapsel
100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
3
Mitgliedstaat EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
Name Stärke Darreichungsform
Art der Anwendung
Deutschland CT Arzneimittel GmmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany
Flupin 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH Rigistr. 2 12277 Berlin Germany
Dolokadin einmal täglich 400 mg Retardtabletten zum Einnehmen
Deutschland Hormosan Pharma GmbH Wilhelmshöher Str. 106 60389 Frankfurt Germany
Flupigamma 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Hormosan Pharma GmbH Wilhelmshöher Str. 106 60389 Frankfurt Germany
Flupirtinmaleat-Hormosan 100 mg Hartkapseln
100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr. 1 61352 Bad Homburg Germany
Flupigil 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr. 1 61352 Bad Homburg Germany
Flupigil 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Midas Pharma GmbH Rheinstr. 49 55218 Ingelheim Germany
Flupirtinmaleat Midas 100 mg Hartkapseln
100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
4
Mitgliedstaat EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
Name Stärke Darreichungsform
Art der Anwendung
Deutschland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany
Flupirtinmaleat-ratiopharm 100 mg Hartkapsel
100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany
Miflumal 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Vitapharma Generics GmbH Benzstr. 1 61352 Bad Homburg v. d. H. Germany
Flupirtinmaleat Vitapharma 100 mg Hartkapseln
100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Vitapharma Generics GmbH Benzstr. 1 61352 Bad Homburg v. d. H. Germany
Flupivil 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Vitapharma Generics GmbH Benzstr. 1 61352 Bad Homburg v. d. H. Germany
Flupirtinmaleat Viatris 100 mg Hartkapseln
100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany
Flupirtinmaleat Winthrop 100 mg Hartkapseln
100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany
Flupimal 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
5
6
Mitgliedstaat EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
Name Stärke Darreichungsform
Art der Anwendung
Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany
Flupsadim 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany
Miphaflumix 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany
Fluporol 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany
Flupirtinmaleat Winthrop 100 mg Hartkapseln
100 mg Hartkapsel zum Einnehmen
Anhang II
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen unter
Auflagen und detaillierte Erklärung der Abweichungen von der Empfehlung des PRAC
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Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen unter Auflagen und detaillierte Erklärung der Abweichungen von der Empfehlung des PRAC Die CMDh berücksichtigte die unten aufgeführte Empfehlung des PRAC vom 13. Juni 2013 in Bezug
auf Flupirtin-haltige Arzneimittel.
1. Komplette Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung Flupirtin-haltiger Arzneimittel durch den PRAC
Flupirtin ist ein „selektiver neuronaler Kaliumkanalöffner“ (engl. selective neuronal potassium channel
opener, kurz SNEPCO), der wirkt, indem er die übermäßige elektrische Aktivität, die zu zahlreichen
Schmerzzuständen führt, reduziert. Es wirkt außerdem als funktioneller N-Methyl-D-Aspartat-
Rezeptorantagonist (NMDA-Rezeptorantagonist).
Es ist seit 1984 in der Europäischen Union als alternatives Analgetikum zu Opioiden und
nichtsteroidalen Entzündungshemmern (engl. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, kurz NSAIDs)
zur Behandlung akuter und chronischer Schmerzen (wie etwa schmerzhafte Muskelverspannungen,
Spannungskopfschmerz, Krebsschmerzen, Dysmenorrhö und Schmerzen infolge eines Traumas oder
eines orthopädischen chirurgischen Eingriffs oder einer Verletzung) zugelassen.
Flupirtin ist als 100-mg-Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, 400-mg-Tabletten mit
modifizierter Wirkstofffreisetzung, 75-mg- und 150-mg-Suppositorien sowie als Injektionslösung
(100 mg) erhältlich. Insgesamt sind die oralen und Suppositorienformulierungen zur Behandlung
akuter und chronischer Schmerzen angezeigt, während die Injektionslösung zur kurzfristigen
Anwendung bei akuten Schmerzen, wie etwa postoperativen Schmerzen, angezeigt ist. Die von der
WHO definierte Tagesdosis (engl. Defined Daily Dose, kurz DDD) von oralem Flupirtin beträgt 400 mg.
Die maximale Tagesdosis sollte 600 mg nicht überschreiten. Insgesamt wird empfohlen, dass der
verschreibende Arzt die Behandlungsdauer individuell festlegt.
Flupirtin-haltige Arzneimittel sind derzeit in 11 Mitgliedstaaten der Europäischen Union ausschließlich
auf Verschreibung zugelassen: Bulgarien, Deutschland, Estland, Italien, Lettland, Litauen, Polen,
Portugal, Rumänien, Slowakische Republik und Ungarn. Die 100-mg-Kapseln mit sofortiger
Wirkstofffreisetzung sind in allen Mitgliedstaaten erhältlich. Andere Dosierungen und
Darreichungsformen sind nur in Deutschland erhältlich.
Die Patientenexposition gegenüber Flupirtin war in Deutschland am größten und ist von 7,9 Millionen
DDD im Jahre 2001 auf 28,1 Millionen DDD im Jahr 2011 stetig angestiegen. Die 400-mg-Tabletten
mit modifizierter Wirkstofffreisetzung sind die am häufigsten verschriebene Formulierung in der
Europäischen Union seit 2007, obwohl diese Formulierung nur in Deutschland zugelassen ist.
Die zuständige nationale Behörde in Deutschland (BfArM) stellte eine wachsende Anzahl an
hepatotoxischen Reaktionen (wahrscheinlich idiosynkratisch), die im Zusammenhang mit Flupirtin
berichtet wurden, fest. Insgesamt 330 hepatische und biliäre Störungen wurden nach Markteinführung
berichtet, von denen 49 ein Leberversagen beinhalteten und 15 tödlich verliefen oder eine
Lebertransplantation zur Folge hatten. Es gab keine Berichte eines Leberversagens in den
veröffentlichten klinischen Prüfungen. Allerdings wurde in drei veröffentlichten Studien1,2,3 über
1 Li C, Ni J, Wang Z et al. Analgesic efficacy and tolerability of flupirtine vs. tramadol in patients with subacute low back pain: a double-blind multicentre trial. Curr Med Res Opin 2008; 24(12):3523-3530; 2 Michel MC, Radziszewski P, Falconer C, Marschall-Kehrel D, Blot K. Unexpected frequent hepatotoxicity of a prescription drug, flupirtine, marketed for about 30 years. British Journal of Clinical Pharmacology 2012;73(5):821-825;
8
erhöhte Werte für Transaminasen bei 3 %, 31 % bzw. 58,6 % der mit Flupirtin behandelten Patienten
berichtet. Eine andere Veröffentlichung4 beschreibt sechs Fälle einer Flupirtin-induzierten
Leberschädigung, einschließlich eines Falls, in dem eine Lebertransplantation erforderlich war.
Auf Grundlage der oben genannten Sicherheitsbedenken und nach Berücksichtigung der derzeitigen
Belege für die Wirksamkeit von Flupirtin bei der Behandlung chronischer und akuter Schmerzen
erachtete das BfArM das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei der Behandlung chronischer Schmerzen nicht als
positiv und bei der Behandlung akuter Schmerzen vorbehaltlich der wirksamen Implementierung von
Maßnahmen zur Risikominimierung (z. B. begrenzte Behandlungsdauer, engmaschige Überwachung
der Leberfunktion) als potenziell positiv und leitete daher am 28. Februar 2013 ein
Dringlichkeitsverfahren der Union gemäß Artikel 107i der Richtlinie 2001/83/EG ein.
Der PRAC überprüfte die von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen und anderen
Interessenvertretern eingereichten Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien,
epidemiologischen Studien, spontanen Berichten und der veröffentlichten Literatur.
Seit 1999 wurden insgesamt 11,8 Millionen Patienten mit Flupirtin-haltigen Arzneimitteln behandelt.
Klinische Sicherheit
Es wurden gemäß der Sicherheitsdatenbank des markführenden Inhabers der Genehmigung für das
Inverkehrbringen bis zum 28. März 2013 insgesamt 570 schwere (421) und nicht schwere (149)
hepatische Ereignisse im Zusammenhang mit Flupirtin berichtet. Bei den meisten Fällen handelte es
sich um Berichte über erhöhte Leberenzyme, Gelbsucht, Hepatitis bzw. Leberversagen.
Die Melderate für hepatische Ereignisse im Zusammenhang mit Flupirtin (ungeachtet der Kausalität)
beträgt 15,2 Fälle/100 Patientenjahre (basierend auf einer Patientenexposition von 893 000
Patientenjahren).
Zwischen 1999 und März 2013 wurden insgesamt 136 Berichte einer Flupirtin-induzierten
Leberschädigung (DILI, hepatische Nekrose, Leberversagen, einschließlich Fälle mit tödlichem
Ausgang) in spontanen Berichten und der Literatur erfasst, wobei 15 Fälle tödlich verliefen.
Die Zeit bis zum Auftreten des Leberversagens, die in spontanen Berichten beobachtet wurde, betrug
bei 25 % der Fälle 2-3 Wochen, bei weiteren 25 % 3-8 Wochen, bei wieder weiteren 25 % 8-13
Wochen und bei wieder weiteren 25 % >13 Wochen (Informationen zur Zeit bis zum Auftreten waren
bei 35 von insgesamt 49 Fällen verfügbar). Lebertransplantationen bzw. tödliche Verläufe aufgrund
von Leberversagen wurden bei 25 % der Fälle nach 3-5 Behandlungswochen und in den übrigen Fällen
nach 60 Behandlungstagen beobachtet (Informationen sind nur für 8 von insgesamt 15 tödlich
verlaufenen Fällen verfügbar).
Daten aus der Literatur sowie aus randomisierten klinischen Prüfungen,,, zeigten einen Zuwachs von
Markern für hepatobiliäre Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit der Flupirtin-Behandlung. In
Fällen, die möglicherweise auf eine Flupirtin-Behandlung zurückzuführen sind und in denen eine
Rechallenge berichtet wurde, kam es bei 93 % der Fälle zu einem erneuten Auftreten oder einer
Verschlechterung der Symptome. Es ist bekannt, dass in den meisten Fällen gleichzeitig eine
Behandlung erhalten wurde, die bekanntermaßen ein Potenzial für hepatische Nebenwirkungen hat,
3 Uberall MA, Mueller-Schwefe GH, Terhaag B. Efficacy and safety of flupirtine modified release for the management of moderate to severe chronic low back pain: results of SUPREME, a prospective randomized, double-blind, placebo- and active-controlled parallel-group phase IV study. Curr Med Res Opin 2012; 28(10):1617-1634; 4 Puls F, Agne C, Klein F et al. Pathology of flupirtine-induced liver injury: a histological and clinical study of six cases. Virchows Arch 2011;
458(6):709-16;
9
und dass die Kombination von COX-2-Hemmern oder NSAIDs und Flupirtin den Schweregrad
hepatobiliärer Reaktionen signifikant erhöhen kann.
Der PRAC stellte auf Grundlage der klinischen und histologischen Merkmale fest, dass die
Hepatotoxizität von Flupirtin immunvermittelt und eine Hepatotoxizität im Zusammenhang mit einer
Flupirtin-Behandlung eine unerwünschte Arzneimittelwirkung vom Typ B bzw. idiosynkratisch sein
kann.
Auf Grundlage der derzeit verfügbaren Daten (siehe oben) schlussfolgerte der PRAC, dass Flupirtin mit
einem erhöhten Risiko für eine Hepatotoxizität verbunden ist. Da bisher keine Fälle von
Hepatotoxizität (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation als Folge) in den
ersten zwei Behandlungswochen festgestellt wurden, schlussfolgerte der PRAC, dass die Anwendung
von Flupirtin auf eine Höchstdauer von zwei Behandlungswochen begrenzt werden sollte.
Darüber hinaus wird die Behandlung mit Flupirtin bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung
oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine
arzneimittelinduzierte Leberschädigung verursachen können, nicht empfohlen. Außerdem sollte die
Leberfunktion während der Behandlung mit Flupirtin engmaschig überwacht werden, d. h.
wöchentlich, wobei die Behandlung bei Auftreten von Symptomen und Zeichen einer Lebererkrankung
beendet werden sollte.
Klinische Wirksamkeit
Die Daten zur Wirksamkeit von Flupirtin bei der Behandlung chronischer Schmerzen sind sehr
begrenzt. Die meisten vorgelegten Studien beziehen sich ausschließlich auf das Schmerzmanagement
bei kurzzeitiger Anwendung, wobei das Management chronischer Schmerzen in den meisten Fällen
langfristig ausgerichtet ist. Die zwei vorgelegten klinischen Langzeit-Studien (welche seit der Erteilung
der ersten Genehmigung für das Inverkehrbringen verfügbar wurden) waren nicht kontrolliert und
bezogen sich auf die Anwendung von Flupirtin über einen Zeitraum von 2 bis 6 Monaten5 bzw. einem
Jahr6,7.
Die verfügbaren Studien zur Wirksamkeit decken sogar nur Zeiträume von maximal 8 Wochen ab.
Der PRAC stellte auch fest, dass nach derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnissen, einschließlich der
Leitlinie zur Durchführung von klinischen Studien mit Arzneimitteln zur Behandlung von nozizeptiven
Schmerzen (CPMP/EWP/612/00), klinische Daten aus mindestens 3 Monaten Behandlung leichter bis
mäßiger chronischer Rückenschmerzen erforderlich wären. Dies ist in Bezug auf das
Rückenschmerzmodell aufgrund der erwarteten hohen Rate spontaner Remission besonders wichtig.
Daher gelangte der PRAC zu der Ansicht, dass Flupirtin-haltige Arzneimittel nur sehr begrenzte
Wirksamkeit beim Management chronischer Schmerzen zeigen. Angesichts der Fälle von
Hepatotoxizität und der sehr begrenzten Wirksamkeit schlussfolgerte der PRAC, dass das Nutzen-
Risiko-Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel für das Management chronischer Schmerzen nicht
mehr als positiv zu erachten ist.
5 Herrmann WM: Investigation of the long-term tolerability of the analgesic flupirtine in patients who require analgesics regularly over a long period of time. – Open trial over 6 months or 8 weeks. Degussa-Report No. D-09998 / 75 101 6 Herrmann WM: Final report: Investigation of the long-term tolerability of the analgesic flupirtine in patients who require analgesics regularly over long periods of time. Open study over 12 months, single blind subsequent observation period of 14 days (including an „Additional evaluation about a group of very old patients > 80 years“) Degussa-Report No. D-09998 / 75 057 C, (für die Veröffentlichung siehe auch unten) 7 Herrmann WM, Hiersemenzel R, Aigner M et al.: Die Langzeitverträglichkeit von Flupirtin. Offene multizentrische Studie über ein Jahr. Fortschr. Med. 111 (1993) 46-50
10
Der PRAC war der Ansicht, dass die Wirksamkeit von Flupirtin bei akuten Schmerzen in den Studien
zur kurzzeitigen Anwendung mindestens vergleichbar mit den Vergleichspräparaten war. Der PRAC
gelangte zu der Ansicht, dass ausreichende Belege für die Wirksamkeit beim Anwendungsgebiet der
akuten (nozizeptiven) Schmerzen (leicht, mäßig und stark) vorliegen.
Maßnahmen zur Risikominimierung
Als Teil der Maßnahmen zur Risikominimierung empfahl der PRAC Änderungen der
Produktinformationen aller Flupirtin-haltigen Arzneimittel. Ziel der Änderungen ist es, widerzuspiegeln,
dass die Anwendungsdauer auf maximal zwei Wochen begrenzt wird und das Arzneimittel folglich nur
zur Anwendung bei akuten Schmerzen und bei Kontraindikation anderer Analgetika angezeigt ist.
Zur Minimierung des Risikos einer Hepatotoxizität im Zusammenhang mit Flupirtin sollte während der
Behandlung außerdem eine engmaschige Überwachung der Leberfunktion stattfinden und die
Anwendung bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung kontraindiziert sein. Darüber hinaus
führt die Häufigkeit des beobachteten Zuwachses hepatobiliärer Marker in klinischen Studien zu einer
höheren Häufigkeit des Auftretens dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen und erfordert daher
entsprechende Änderungen der Produktinformationen.
Der genaue vom PRAC empfohlene Wortlaut für die entsprechenden Abschnitte der Zusammenfassung
der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage finden sich in Anhang III dieser Empfehlung.
Angesichts der Risiken einer Hepatotoxizität gelangte der PRAC zu der Ansicht, dass eine Empfehlung
weiterer Maßnahmen zur Risikominimierung notwendig ist, um die Sicherheit und wirksame
Anwendung bei akuten Schmerzen sicherzustellen.
Der PRAC empfahl auch, dass regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte jährlich eingereicht
werden sollten.
Der PRAC befürwortete eine direkte Mitteilung an das medizinische Fachpersonal (engl. Direct
Healthcare Professional Communication, kurz DHPC), um dem medizinischen Fachpersonal das
Ergebnis der vorliegenden Überprüfung mitzuteilen, insbesondere die Beschränkung der
Anwendungsgebiete und die maximale Anwendungsdauer, sowie um das Risiko einer Hepatotoxizität
und die erforderlichen Maßnahmen zur Risikominimierung aufzuzeigen.
Der PRAC einigte sich auch auf die Notwendigkeit eines Risikomanagementplans, der zusammen mit
einem Prüfplan für eine Studie zur Arzneimittelanwendung zur Charakterisierung der
Verschreibungspraxis im Zuge der typischen klinischen Anwendung in repräsentativen Gruppen
verschreibender Ärzte eingereicht werden soll.
Darüber hinaus forderte der PRAC dazu auf, dass der Prüfplan einer Unbedenklichkeitsstudie nach der
Zulassung (Post Authorisation Safety Study, PASS) im Zuge der Einreichung des
Risikomanagementplans vorgelegt werden sollte, um die Wirksamkeit der Maßnahmen zur
Risikominimierung zu bewerten.
Abschließend wurde festgestellt, dass Schulungsmaterialien notwendig sind, um verschreibende Ärzte
und Patienten deutlich über das Risiko einer Hepatotoxizität in Zusammenhang mit Flupirtin und über
die erforderlichen Maßnahmen zur Risikominimierung aufzuklären. Der PRAC forderte dazu auf, dass
diese als Teil des Risikomanagementplans eingereicht werden.
Nutzen-Risiko-Verhältnis
Auf Grundlage der derzeit verfügbaren Daten (siehe oben) gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass
Flupirtin mit einem erhöhten Risiko für eine Hepatotoxizität verbunden ist. Da bisher keine Fälle von
Hepatotoxizität (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation als Folge) in den
ersten zwei Behandlungswochen festgestellt wurden, schlussfolgerte der PRAC, dass die Anwendung
von Flupirtin auf eine Höchstdauer von zwei Behandlungswochen begrenzt werden sollte. Angesichts
11
dessen und der sehr begrenzten Wirksamkeit von Flupirtin beim Management chronischer Schmerzen
schlussfolgerte der PRAC, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel für das
Management chronischer Schmerzen nicht mehr als positiv zu erachten ist.
In Bezug auf die Behandlung akuter Schmerzen empfahl der PRAC, dass der Nutzen weiterhin
gegenüber dem Risiko einer Hepatotoxizität überwiegt, wenn die Behandlung mit anderen Analgetika
(z. B. nichtsteroidale Entzündungshemmer oder schwache Opioide) kontraindiziert ist. Um ein
positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für dieses Anwendungsgebiet sicherzustellen, schlussfolgerte der
PRAC, dass die Behandlung auf eine Höchstdauer von 2 Wochen begrenzt sein sollte.
Darüber hinaus ist die Behandlung mit Flupirtin bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung
oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine
arzneimittelinduzierte Leberschädigung verursachen können, kontraindiziert. Außerdem sollte die
Leberfunktion während der Behandlung mit Flupirtin engmaschig überwacht werden, d. h.
wöchentlich, wobei die Behandlung bei Auftreten von Symptomen und Zeichen einer Lebererkrankung
beendet werden sollte. Ferner einigte sich der PRAC auf zusätzliche Pharmakovigilanz-Aktivitäten und
Maßnahmen zur Risikominimierung.
Schlussfolgerung und Auflagen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen
Unter Berücksichtigung der Gesamtheit der Daten, die von den Inhabern der Genehmigung für das
Inverkehrbringen im Zuge schriftlicher und mündlicher Erklärungen eingereicht wurden, gelangte der
PRAC zu dem Schluss, dass:
a. die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eine Unbedenklichkeitsstudie nach der
Zulassung (PASS) sowie eine Folgeauswertung der Ergebnisse dieser Studie sponsern sollten;
b. die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Maßnahmen zur Risikominimierung
implementieren sollten;
c. die Genehmigungen für das Inverkehrbringen geändert werden sollten.
Der PRAC war der Ansicht, dass eine direkte Mitteilung an das medizinische Fachpersonal (DHPC)
erforderlich ist, um das Ergebnis der vorliegenden Überprüfung bekannt zu geben.
Der PRAC empfahl auch, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen einen
vollständigen Risikomanagementplan (RMP) innerhalb eines bestimmten Zeitrahmens einreichen
sollte. Der Prüfplan der Studie zur Arzneimittelanwendung zur Charakterisierung der
Verschreibungspraxis für die Arzneimittel im Zuge der typischen klinischen Anwendung in
repräsentativen Gruppen verschreibender Ärzte und zur Beurteilung der Hauptgründe für eine
Verschreibung sollte ebenfalls als Teil des RMP eingereicht werden.
Der PRAC schlussfolgerte, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel bei der
Behandlung akuter Schmerzen vorbehaltlich der vereinbarten Beschränkungen, Warnhinweise,
anderen Änderungen der Produktinformationen, zusätzlichen Pharmakovigilanz-Aktivitäten und
zusätzlichen Maßnahmen zur Risikominimierung weiterhin positiv ist.
In Bezug auf das Management chronischer Schmerzen schlussfolgerte der PRAC, dass das Nutzen-
Risiko-Verhältnis bei diesem Anwendungsgebiet nicht mehr positiv ist.
Gründe für die Empfehlung des PRAC
In Erwägung nachstehender Gründe:
12
Der PRAC berücksichtigte das Verfahren gemäß Artikel 107i der Richtlinie 2001/83/EG für
Flupirtin-haltige Arzneimittel.
Der PRAC überprüfte alle verfügbaren Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien,
epidemiologischen Studien, spontanen Berichten und der veröffentlichten Literatur zur
Sicherheit und Wirksamkeit Flupirtin-haltiger Arzneimittel sowie die Einreichungen der
Interessenvertreter, insbesondere in Bezug auf das Risiko einer Hepatotoxizität.
Der PRAC ist der Meinung, dass die Daten zur Sicherheit Belege für ein erhöhtes Risiko einer
Hepatotoxizität liefern, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation
als Folge, wenn die Behandlungsdauer mehr als 2 Wochen beträgt.
Der PRAC war der Ansicht, dass Flupirtin-haltige Arzneimittel nur sehr begrenzte Wirksamkeit
beim Management chronischer Schmerzen zeigen. Angesichts der Fälle von Hepatotoxizität
und der sehr begrenzten Wirksamkeit schlussfolgerte der PRAC, dass das Nutzen-Risiko-
Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel für das Management chronischer Schmerzen nicht
mehr als positiv zu erachten ist.
Der PRAC schlussfolgerte, dass Flupirtin-haltige Arzneimittel angesichts der derzeit verfügbaren
Sicherheitsdaten eine auf 2 Wochen begrenzte Behandlungsdauer haben und bei Patienten mit
vorbestehender Lebererkrankung kontraindiziert sein sollten, um beim Management akuter
Schmerzen weiterhin ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis zu haben. Darüber hinaus sollte
die Leberfunktion der Patienten nach jeder vollen Behandlungswoche überprüft und die
Behandlung abgesetzt werden, wenn Zeichen einer Lebererkrankung auftreten.
Der PRAC schlussfolgerte außerdem, dass weitere Maßnahmen zur Risikominimierung, wie etwa
Informationen für Patienten und medizinisches Fachpersonal, notwendig sind. Man einigte sich
über eine direkte Mitteilung an das medizinische Fachpersonal zusammen mit dem Zeitplan für
die Verteilung und kam überein, dass eine Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung (PASS)
sowie eine Studie zur Arzneimittelanwendung durchgeführt werden sollten —
gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel
zum Management chronischer Schmerzen nach Artikel 116 der Richtlinie 2001/83/EG nicht positiv ist.
Der PRAC schlussfolgerte, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel bei der
Behandlung akuter Schmerzen vorbehaltlich der vereinbarten Beschränkungen, Gegenanzeigen,
Warnhinweise, anderen Änderungen der Produktinformationen und zusätzlichen Maßnahmen zur
Risikominimierung weiterhin positiv ist.
Der PRAC empfahl gemäß Artikel 107j Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG mehrheitlich
Folgendes:
a. die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten eine Unbedenklichkeitsstudie
nach der Zulassung (PASS) und eine Folgeauswertung der Ergebnisse dieser Studie sowie eine
Studie zur Arzneimittelanwendung sponsern (siehe Anhang IV – Auflagen für die
Genehmigungen für das Inverkehrbringen);
b. die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten Maßnahmen zur
Risikominimierung implementieren;
c. die Genehmigungen für das Inverkehrbringen Flupirtin-haltiger Arzneimittel (siehe Anhang I)
sollten (entsprechend den in Anhang III aufgeführten Änderungen der Produktinformationen)
geändert werden.
13
2. Detaillierte Erklärung der Abweichungen von der Empfehlung des PRAC
Nach Überprüfung der Empfehlung des PRAC stimmte die CMDh den wissenschaftlichen
Schlussfolgerungen und Begründungen für die Empfehlung zu. Allerdings war die CMDh der Ansicht,
dass Änderungen am Wortlaut, der für Abschnitt 2 der Packungsbeilage vorgeschlagen wurde,
erforderlich sind, um die vom PRAC empfohlenen Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale
des Arzneimittels im Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“ genau widerzuspiegeln.
Die CMDh formulierte daher diesen Abschnitt wie folgt um:
2. Was sollten Sie vor der Anwendung von <Bezeichnung des Arzneimittels> beachten? [Die folgenden Formulierungen sollten in die entsprechenden Abschnitte eingefügt werden] [Orale Darreichungsformen und Suppositorien] <Bezeichnung des Arzneimittels> darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden, - wenn Sie an einer vorbestehenden Lebererkrankung leiden; - wenn Sie alkoholkrank sind; - wenn Sie gleichzeitig andere Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen eine
arzneimittelinduzierte Leberschädigung verursachen können. [Injektionslösung (i.m.)] <Bezeichnung des Arzneimittels> darf nicht angewendet werden, - wenn Sie an einer vorbestehenden Lebererkrankung leiden; - wenn Sie alkoholkrank sind; - wenn Sie gleichzeitig andere Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen eine
arzneimittelinduzierte Leberschädigung verursachen können. […]
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen [Alle Darreichungsformen] Ihr Arzt wird Ihre Leberfunktion während der Behandlung mit <Bezeichnung des Arzneimittels> wöchentlich überprüfen, da im Zusammenhang mit Flupirtin über erhöhte Leberenzymspiegel, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde. Wenn die Leberfunktionstests Hinweise auf eine Erkrankung geben, wird Ihr Arzt Sie auffordern, die Einnahme/Anwendung von <Bezeichnung des Arzneimittels> unverzüglich zu beenden. Wenn Sie während der Behandlung mit <Bezeichnung des Arzneimittels> Symptome bei sich feststellen, die auf einen Leberschaden hinweisen (z. B. verminderter Appetit, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Beschwerden, Ermüdung, dunkler Urin, Gelbsucht, Juckreiz), müssen Sie die Einnahme/Anwendung von <Bezeichnung des Arzneimittels> abbrechen und unverzüglich ärztlichen Rat aufsuchen. […]
Position der CMDh
Die CMDh nahm unter Berücksichtigung der Empfehlung des PRAC vom 13. Juni 2013 gemäß
Artikel 107k(1) und (2) der Richtlinie 2001/83/EG eine Position zur Änderung der Bedingungen für die
Genehmigungen für das Inverkehrbringen Flupirtin-haltiger Arzneimittel ein, für welche die
entsprechenden Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der
Packungsbeilage in Anhang III dargelegt sind, sowie vorbehaltlich der Bedingungen, die in Anhang IV
aufgeführt sind.
14
ANHANG III
Änderungen relevanter Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage
Hinweis:
Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten müssen die Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels und die Packungsbeilage in Zusammenarbeit mit dem Referenzmitgliedstaat nach Bedarf
aktualisieren.
15
A. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
< Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.> Abschnitt 4.1 Anwendungsgebiete [Die derzeit zugelassenen Indikationen sind zu löschen und durch Folgendes zu ersetzen:] [Darreichungsformen zum Einnehmen und Zäpfchen]Zur Behandlung akuter Schmerzen bei Erwachsenen. <Name des Arzneimittels> darf nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit anderen Schmerzmitteln (beispielsweise nichtsteroidalen Antirheumatika oder schwachen Opioiden) kontraindiziert ist. [Injektionslösung (i.m.)] Verabreichung einer einzelnen Dosis bei Erwachsenen mit postoperativen Schmerzen. Für eine längere Anwendung sind andere Darreichungsformen verfügbar. <Name des Arzneimittels> darf nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit anderen Schmerzmitteln (beispielsweise nichtsteroidalen Antirheumatika oder schwachen Opioiden) kontraindiziert ist.
Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung [Folgender Wortlaut ist in diesem Abschnitt einzufügen:] […]
[100 mg Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung, Zäpfchen] Flupirtin sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung angewendet werden. Die Behandlungsdauer darf 2 Wochen nicht überschreiten. […]
Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. [400 mg Retard-Darreichungsform] Flupirtin sollte über den kürzest möglichen Zeitraum zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung angewendet werden. Die Behandlungsdauer darf 2 Wochen nicht überschreiten. […] Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. [Injektionslösung (i.m.)] Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
[…]
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Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen [Folgender Wortlaut ist in diesem Abschnitt einzufügen:] […] [Darreichungsformen zum Einnehmen und Zäpfchen] Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen oder einem Alkoholabusus dürfen <Name des Arzneimittels> nicht einnehmen. Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtin mit anderen Leber schädigenden Arzneimitteln muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). [Injektionslösung (i.m.)] <Name des Arzneimittels> sollte bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen oder einem Alkoholabusus nicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtin mit anderen Leber schädigenden Arzneimitteln muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). […]
Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung [Folgender Wortlaut ist in diesem Abschnitt einzufügen:]
[…] [Alle Darreichungsformen] Während der Behandlung mit <Name des Arzneimittels> muss die Leberfunktion einmal wöchentlich untersucht werden, weil unter Flupirtin-Therapie über eine Erhöhung der Leberenzymwerte, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde. Wenn Ergebnisse der Leberuntersuchung auffällig sind oder klinische Symptome auftreten, die auf eine Lebererkrankung hindeuten, muss die Behandlung mit <Name des Arzneimittels> abgebrochen werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit <Name des Arzneimittels> auf jegliche Symptome für Leberschäden zu achten (wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, dunkler Urin, Gelbsucht, Pruritus), und bei Auftreten solcher Symptome die Einnahme von <Name des Arzneimittels> abzubrechen und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. […] Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen [Folgender Wortlaut ist in diesem Abschnitt einzufügen:] […] [Alle Darreichungsformen] Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtin mit anderen Leber schädigenden Arzneimitteln muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3). […] Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen [Folgender Wortlaut ist in diesem Abschnitt einzufügen:] […] [Alle Darreichungsformen]
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Leber- und Gallenerkrankungen: Sehr häufig: Erhöhung der Transaminasen. Nicht bekannt: Hepatitis, Leberversagen.
[…] [Folgender Wortlaut ist am Ende dieses Abschnitts einzufügen:] Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen. [*For the printed materials: No reference to the Appendix V should be included in the printed materials. The above grey-shaded terms will only appear in the published version of the approved product information annexes on EMA’s website. The actual details of the national reporting system (as listed within the Appendix V) of the concerned Member State(s) shall be displayed on the printed version. Linguistic adjustments may also be necessary depending on the grammatical rules of the languages used.]
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B. Packungsbeilage
< Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4. >
1. Was ist <Name des Arzneimittels> und wofür wird es angewendet? [Dieser Abschnitt mit folgendem Wortlaut sollte vorhandene Abschnitte ersetzen:]
[Darreichungsformen zum Einnehmen und Zäpfchen] Zur Behandlung akuter Schmerzen bei Erwachsenen. <Name des Arzneimittels> darf nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit anderen Schmerzmitteln nicht möglich ist. [Injektionslösung (i.m.)] Verabreichung einer einzelnen Dosis bei Erwachsenen mit postoperativen Schmerzen. Für eine längere Anwendung sind andere Darreichungsformen verfügbar. <Name des Arzneimittels> darf nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit anderen Schmerzmitteln nicht möglich ist. 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von <Name des Arzneimittels> beachten? [Folgender Wortlaut ist in die relevanten Abschnitte einzufügen:] [Darreichungsformen zum Einnehmen und Zäpfchen] <Name des Arzneimittels> darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden, - wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden - wenn Sie unter Alkoholismus leiden - wenn Sie gleichzeitig andere Arzneimittel anwenden, die eine Leber schädigende Wirkung haben. [Injektionslösung (i.m.)] <Name des Arzneimittels> darf nicht <angewendet> werden, - wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden - wenn Sie unter Alkoholismus leiden - wenn Sie gleichzeitig andere Arzneimittel anwenden, die eine Leber schädigende Wirkung haben.
[…] Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen [Alle Darreichungsformen] Während der Behandlung mit <Name des Arzneimittels> untersucht Ihr Arzt Ihre Leberfunktion einmal wöchentlich, weil im Zusammenhang mit einer Flupirtin-Therapie über eine Erhöhung der Leberenzymwerte, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde. Wenn die Ergebnisse der Leberuntersuchung abnormal sind, wird Ihr Arzt Sie auffordern, die Einnahme/Anwendung von <Name des Arzneimittels> sofort abzubrechen. Wenn Sie während der Behandlung mit <Name des Arzneimittels> Symptome für Leberschäden (wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, dunkler Urin, Gelbsucht, Pruritus) bei sich feststellen, müssen Sie die Einnahme von <Name des Arzneimittels> abbrechen und unverzüglich einen Arzt aufsuchen. […] 3. Wie ist <Name des Arzneimittels> einzunehmen? [Folgender Wortlaut ist in die relevanten Abschnitte einzufügen:]
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[…] [100 mg Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung, Zäpfchen] Flupirtin sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung angewendet werden. Die Behandlungsdauer darf 2 Wochen nicht überschreiten.
[…] Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. [400 mg Retard-Darreichungsform] Flupirtin sollte über den kürzest möglichen Zeitraum zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung angewendet werden. Die Behandlungsdauer darf 2 Wochen nicht überschreiten. […] Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. [Injektionslösung (i.m.)] Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. […] 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? […] [Alle Darreichungsformen] Lebererkrankungen: Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzymwerte Häufigkeit nicht bekannt: Hepatitis (Gelbsucht), Leberversagen […]
[Folgender Wortlaut ist am Ende dieses Abschnitts einzufügen:] Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren <Arzt> <oder> <,> <Apotheker> <oder das medizinische Fachpersonal>. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden. [*For the printed materials: No reference to the Appendix V should be included in the printed materials. The above grey-shaded terms will only appear in the published version of the approved product information annexes. The actual details of the national reporting system (as listed within the Appendix V) of the concerned Member State(s) shall be displayed on the printed version.]
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Anhang IV
Auflagen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen
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Auflagen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen
Die zuständigen nationalen Behörden des Mitgliedstaates bzw. der Mitgliedstaaten oder gegebenenfalls
des Referenzmitgliedstaates bzw. der Referenzmitgliedstaaten sollten sicherstellen, dass folgende
Auflagen vom Inhaber bzw. den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfüllt werden:
Auflagen Datum
Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte/n
die Kernelemente (einschließlich einer Übersicht über die Studie zur
Arzneimittelanwendung, die PASS und die Schulungsmaterialien)
eines Risikomanagementplans im EU-Format einreichen.
Innerhalb von 3 Monaten
nach Entscheidung der
Europäischen Kommission
Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte/n
den nächsten jährlichen PSUR bis zu diesem Datum einreichen:
10. April 2014
(Datenstichtag: 22. Januar
2012)
Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte/n
im Zuge der Einreichung des Risikomanagementplans einen Prüfplan
für die Studie zur Arzneimittelanwendung zur Charakterisierung der
Verschreibungspraxis für das Arzneimittel im Zuge der typischen
klinischen Anwendung in repräsentativen Gruppen verschreibender
Ärzte und zur Beurteilung der Hauptgründe für eine Verschreibung
vorlegen. Abschließender Studienbericht bis:
Innerhalb von 18 Monaten
nach Entscheidung der
Europäischen Kommission
Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte/n
im Zuge der Einreichung des Risikomanagementplans einen Prüfplan
einer PASS zur Bewertung der Wirksamkeit der Maßnahmen zur
Risikominimierung vorlegen. Abschließender Studienbericht bis:
Innerhalb von 18 Monaten
nach Entscheidung der
Europäischen Kommission
Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte/n
im Zuge der Einreichung des Risikomanagementplans
Schulungsmaterialien für verschreibende Ärzte und Patienten
vorlegen. Diese werden in den Risikomanagementplan
aufgenommen, wobei Risiken, Warnhinweise und die Überwachung
hinsichtlich einer Hepatotoxizität hervorgehoben werden.
Entwurf der
Schulungsmaterialien
innerhalb von 3 Monaten
nach Entscheidung der
Europäischen Kommission
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