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Anna Fritsch7. Februar 2012 – Tag der Statistik TU Dortmund
Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 2
„Statistischer“ Lebenslauf
• Statistikstudium an TU Dortmund (2000-2006) mit Nebenfach theoretische Medizin
• Statistikerin bei M.A.R.C.O. (2006-2008) Auftragsforschungsunternehmen in Düsseldorf
• Statistikerin bei Bayer (Wuppertal) (seit März 2008) in der Abteilung Global Integrated Analyses
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 3
Medikament (lat. medicare = heilen)
Wenn neue chemische Substanzen erforscht und Medikamente entwickelt werden:
Wie tragen Statistiker dazu bei?
Arzneimittelforschung: ein langer Weg zum Ziel
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Jahre
chemischeForschung
Phase I
VorklinischePrüfung
Phase II Phase III
Zu-lassung beantragt Zulassung
~ 5000 bis 10 000
Substanzen
250
4,7 3,3 1,5 1,2 1,0
Zeit von Entdeckung bis Zulassung
Klinische Prüfung =Versuche am Menschen
Biostatistischer Input
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 5
Vorklinische Prüfung
Chemische Forschung Wirkstoffentwicklung
Vor der Anwendung einer Substanz am Menschen:
• Ist die Substanz giftig?
• Wirkt die Substanz?
• Wie wird die Substanz aufgenommen/verändert/ausgeschieden?
• Wie verteilt sich die Substanz im Organismus?
Versuche im Labor: Bakterien, Zell-/Gewebekulturen, isolierte Organe, Reagenzglas
Tierversuche
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 6
Klinische Prüfung
Phase I
Überprüfung an 60-80 gesunden freiwilligen Probanden
• Ist der Wirkstoff
- sicher und
- verträglich?
• Wie wird der Wirkstoff vom Körper
- aufgenommen
- umgewandelt und
- ausgeschieden? (Pharmakokinetik)
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 7
Klinische Prüfung
Phase II
Überprüfung an 100-500 ausgewählten Patienten
• Zeigt neues Medikament gewünschte Wirkung?
- Bewertung der Wirkung (Pharmakodynamik) und Wirksamkeit (Effektivität)
• In welcher Dosis wirkt das Medikament am besten?
- Dosis-Wirkungs-Beziehung
• Welche Nebenwirkungen gibt es?
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 8
Klinische Prüfung
Phase III
Erprobung an Tausenden von Patienten
• Zeigt neues Medikament gewünschte Wirkung?
• Ist neues Medikament unbedenklich?
…bei einer großen Anzahl unterschiedlicher Patienten
• Studien meist multinational
• Benefit-Risk
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 9
Zulassung & Anwendungsbeobachtung
Zulassung durch Gesundheitsbehörde
• Einreichung der umfangreichen Dokumentation über alle Entwicklungsphasen bei Behörde
• Prüfung und ggf. Zulassung
Nach der Zulassung
• Phase IV: Beobachtung/Überwachung des Medikaments
- Seltene Nebenwirkungen?
- Weitere Darreichungsformen? Spezielle Dosierungen? Eignung bei anderen Krankheiten?
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 10
Voraussetzungenfür klinische Studien
In allen klinischen Phasen notwendig
• Zustimmung der zuständigen Behörde und einer Ethikkommission
• Information und Einverständnis jedes einzelnen Patienten/Proband
• Genaue Dokumentation und Einhaltung von
- Regulatorischen Bestimmungen
- Guidelines, ‘Good Clinical Practice‘
- Deklaration von Helsinki
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 11
Aufgaben des Biostatistikers
• ICH-E6: Good Clinical Practice 5.4 Trial Design 5.4.1 The sponsor should utilize qualified individuals (e.g. biostatisticians, clinical pharmacologists, and physicians) as appropriate, throughout all stages of the trial process, from designing the protocol and CRFs and planning the analyses to analyzing and preparing interim and final clinical trial reports.
• ICH-E9: Statistical Principles for Clinical Trials 1.2 Scope and Direction ... it is assumed that the actual responsibility for all statistical work associated with clinical trials will lie with an appropriately qualified and experienced statistician, as indicated in ICH E6. The role and responsibility of the trial statistician (see Glossary), in collaboration with other clinical trial professionals, is to ensure that statistical principles are applied appropriately in clinical trials supporting drug development. ...
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 12
Aufgaben des BiostatistikersBiometrische Aspekte in klinischen Studien
Spezifikation des Designs
• Was ist das Ziel? Kontrollierte oder nicht kontrollierte Studien? Vergleich: neues Medikament mit Standard? oder Placebo? Ziel: Überlegenheit, Non-inferiority, …
• Mehrere Therapiegruppen? Mehrere Therapien pro Patienten? Parallel design / Cross-over design / …
• Verblindung (ohne, einfach, zweifach, dreifach): Kennen Patient, Arzt/Ärzte bzw. Statistiker Therapie?
• Randomisation: Zufällige Verteilung der Patienten auf Therapiegruppen Vergleichbarkeit, Vermeidung von Bias
• Stratifizierung
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 13
Aufgaben des BiostatistikersBiometrische Aspekte in klinischen Studien
• Planung: Auswertungsmethoden Festlegen des Stichprobenumfangs Schreiben des Statistikteils des Studienprotokolls Ausarbeitung des statistischen Analyseplans
• Datenanalyse: Statistische Analyse der Studiendaten gemäß Protokoll u. SAP (auch mehrere Studien gemeinsam)
• Auswertung: Interpretation der Ergebnisse Schreiben des Statistikteils des klinischen
Berichtes
• Weiterbildung: Statistische Methoden Regulatorische Anforderungen
Standard Operating Procedures (SOP)
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 14
Aufgaben des BiostatistikersAufgaben des Statistikers bei Bayer Schering Pharma
• Global Drug Discovery Statistics
• Global Pharmacometrics
- Auswertung von Phase 1 Studien
- Beratung bzgl. statistische Aspekte der Pharmakokinetik
• Global Clinical Statistics
- Auswertung von Studien Phase 2-4
- Koordinierung von statistischen Aspekten in gesamten Projekten
• Global Integrated Analyses
• Global Statistical Programming
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 15
Aufgaben des BiostatistikersAufgaben des Statistikers im Datenpool
• Sammeln und ‚Poolen‘ von Studien die weltweit zu einem Projekt von Bayer durchgeführt werden
• Gemeinsame Auswertung dieser Studien
- Zusammenfassung der Sicherheit
- Zusammenfassung der Wirksamkeit
- Explorative Datenanalyse
• Beratung von Medizinern
• Weiterentwicklung von Standards
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 16
Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker
Was sind Nebenwirkungen (AE)
• Jegliche unvorhergesehene Erscheinung bei einem Probanden/ Patienten, Verschlechterung vorhandener Symptome/ Krankheiten, klinisch signifikante Laborwertveränderung
• Nicht unbedingt in kausalem Zusammenhang mit Medikation!
Erfasste Variablen:
• Beschreibung vom Arzt – Kodiert mit MedDRA
• Datum und Zeit (Start und Ende)
• Schweregrad, Zusammenhang zur Studienmedikation, Handlung (z.B. Abbruch der Studienmedikation), Ausgang (z.B. geheilt)
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 17
Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 18
Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 19
Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker
Studie 1 AE No AE Total Treatment A 4 (20%) 16 20 Treatment B 16 (20%) 64 80
Studie 2 AE No AE Total Treatment A 64 (80%) 16 80 Treatment B 16 (80%) 4 20
Studie 1+2 AE No AE Total Treatment A 68 (68%) 32 100 Treatment B 32 (32%) 68 100
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 20
Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 21
Voraussetzungen
• Spaß an der Mathematik
• Analytisches Denkvermögen
• Kommunikations- und Teamfähigkeit
• Englischkenntnisse, Ausdrucksfähigkeit
• Studium der Statistik oder Mathematik (Programmierkenntnisse)
Anforderungen an Biostatistiker
Zu Risiken und Nebenwirkungen – fragen Sie den Statistiker • 7. Februar 2012, Dortmund • Seite 22
Sehr gute Berufsaussichten für Statistiker in forschenden pharmazeutischen Unternehmen
Aussichten für Biostatistiker
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