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Aus der Abteilung für Schmerztherapie
(Ltd. Arzt Prof. Dr. med. Christoph Maier)
in der Klinik für Anästhesiologie, Intensiv- und Schmerztherapie
des Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikums Bergmannsheil
der Ruhr-Universität-Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. M. Zenz
Habituation und Reliabilität der thermisch Quantitativen Sensorischen
Testung in einem Kollektiv von gesunden Probanden und Patienten mit
chronischen nicht-neuropathischen Schmerzen
Kumulative
Inaugural- Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Claudia Maria Santos Agostinho
aus Dortmund
2008
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: Prof. Dr. med. C. Maier
Koreferent: Prof. Dr. med. M. Tryba
Tag der Mündlichen Prüfung: 23.06.2009
Abstract: Habituation und Reliabilität der thermisch Quantitativen Sensorischen Testung in einem Kollek-
tiv von gesunden Probanden und Patienten mit chronischen nicht-neuropathischen Schmerzen
Problemstellung: Die thermische Quantitativ Sensorische Testung (tQST) ist ein psycho-physikalisches Testverfahren zur Funktionsprüfung dünn- oder nicht-myelinisierter Nervenfasern. Es wird zur Differentialdiagnostik neuropathischer Schmerzen eingesetzt. Allerdings gibt es bislang nur wenige Daten zur Reliabilität, insbesondere nicht zur Frage, wie viele Messwiederholungen notwendig sind, ab wann bei welchem Reiz eine Habituation auftritt und ob Lerneffekte bei Wiederholungsmessungen sichtbar werden. Ne-ben dieser Reliabilitätsprüfung wird in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob und inwieweit chronische nicht-neuropathische Schmerzen (z. B. Kopf- oder Rückenschmerzen) die thermischen Wahrneh-mungs- und Schmerzschwellen systematisch beeinflussen. Methode: Rekrutiert wurden 39 gesunde Probanden (42 ± 14,9 J.) und 36 Patienten (43,4 ± 13,9 J.), die seit mindestens 6 Monaten unter unspezifischen nicht-radikulären Rückenschmerzen (n=19) oder primären Kopfschmerzen (n=17) litten. Nach Prüfung der Einschluss- und Ausschlusskriterien erhielten die Test-personen zur Bestimmung der aktuellen Schmerzintensität den Fragebogen „Chronic Pain Assess-ment“. Es erfolgte standardisiert die Bestimmung der Wahrnehmungsschwellen für Kälte- (CDT) und Wärmereize (WDT) und der Schmerzschwellen für Kälte- (CPT) und Hitzereize (HPT) mit dem Ther-motester [Medoc © LTD Israel, (Methode: Limits; Bereich 0-50°C)]. Jede Einzelmessung wurde achtmal an zwei Tagen wiederholt, (Zeitintervall: 5,2 ± 3,2 Tage). Statistik: ein- und zweifaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) mit Bonferroni Korrektur für multiple Ver-gleiche, Mittelwertvergleiche (t-Test für gepaarte Stichproben), multiple Regressionsanalyse. Ergebnisse: Reliabilität: In beiden Gruppen (Probanden/Patienten) korrelierten alle thermischen Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen an beiden Tagen signifikant (r=0,41 bis 0,62). Eine geringe, aber signifikante Temperaturdifferenz zwischen beiden Tagen bestand nur für CDT und CPT (CDT∆ -0,28°C; CPT∆ 1,51°C). Habituation: CDT und CPT wiesen eine geringe Temperaturdifferenz zwischen der 1. und 2. Einzel-messung an jedem Messtag auf. Ab der 2. Einzelmessung veränderten sich die Mittelwerte nicht mehr signifikant. Im Gegensatz dazu zeigte HPT eine signifikante Zunahme von der 1. bis zur 6. Einzelmes-sung. Folglich unterschied sich auch der Mittelwert der 1. bis 3. Einzelmessung signifikant von dem der 4. bis 6. Einzelmessung (45,9°C; 47,7°C). Diese stetige Zunahme ist als Habituation zu deuten. Sie trat bei der Wahrnehmungsschwelle für Wärmereize (WDT) nicht auf. Einfluss nicht-neuropathischer Schmerzen: Die Absolutwerte aller tQST unterschieden sich zwischen gesunden Probanden und Patienten mit chronischen Schmerzen nicht. Allerdings korrelierte die aktuel-le Schmerzintensität in der Patientengruppe signifikant mit der CDT und WDT, d.h. Patienten mit höhe-rer Schmerzintensität hatten eine verschlechterte Diskrimination/Wahrnehmung. Die Schmerzschwel-len korrelierten dagegen nicht mit der Schmerzintensität der Kopf- und Rückschmerzen. Diskussion: Die minimalen Messwertdifferenzen zwischen dem ersten und zweiten Messtag zeigen eine hervorra-gende Reliabilität für die Wärmewahrnehmungs und –schmerzschwellen, aber auch eine für klinische Belange ausreichende Reproduzierbarkeit der Werte bei Kältereizen. Bei schmerzhafter Hitzereizung besteht eine ausgeprägte Habituation, vermutlich als Folge der Ermüdung des peripheren Neurons. Es kann daher nach klinischer Fragestellung entweder eine initiale Schmerzschwelle oder eine post-adaptative Schwelle bestimmt werden. Chronische nicht-neuropathische Schmerzen verändern nicht die thermischen Schmerzschwellen. Es besteht jedoch eine quantitativ zwar geringe, aber nachweisba-re Beeinträchtigung der thermischen Wahrnehmungsschwellen. Eine derartige schmerzinduzierte funk-tionelle Hypästhesie ist in der Vergangenheit nur für mechanische Reize beschrieben. Dies sollte im Falle von Neuropathien, bei V.a. grenzwertigen tQST-Befunden, Berücksichtigung finden.
Widmung:
Ich widme diese Promotionsarbeit meiner lieben Familie, die immer an mich geglaubt hat und immer für mich da war.
Termine mussten häufiger verlegt oder abgesagt werden, da ich mal wieder am Schreibtisch sitzen oder ins Krankenhaus fahren musste. Trotzdem ha-ben sie mich immer unterstützt.
Insbesondere danke ich meinen Eltern, die mich immer, egal was es war, unterstützt haben.
Bei meinen Neffen und meiner Nichte möchte ich mich für die Zeit, die ich nicht mit Euch verbringen konnte, entschuldigen.
Ein besonderer Dank geht aber an meinen Ehemann, der sich immer meine Zweifel anhören musste, die Arbeit zum hundertsten Mal durchlesen musste und doch nie den Mut verloren hat, dass ich diese Promotionsarbeit doch fertigstelle. Er stand mir immer mit Rat und Tat zur Seite. In den Stunden des Zweifels war er immer für mich da. Danke für Deine Geduld.
Ohne Euch alle hätte ich dieses Projekt in meinem Leben nicht abschließen können. Also nochmals DANKE, dass Ihr immer für mich da seid, auch wenn es aussichtslos erscheint.
Inhaltsverzeichnis:
1. Einleitung
1.1 Thermisch Quantitative Sensorische Testung (tQST)
1.2 Anatomische Grundlagen des Temperatur- und Schmerz-
empfindens
1.3 Neuropathische Schmerzen
2. Zielsetzung
3. Methode
3.1 Probanden und Patienten
3.2 Einschlusskriterien
3.3 Ausschlusskriterien
3.4 Messplatz
3.5 Messgerät
3.6 Messmethode/tQST
3.7 Versuchsdurchführung
3.8 Statistik
4. Ergebnisse
4.1 Reliabilität
4.2 Habituation
4.3 Einfluss nicht-neuropathischer Schmerzen
5. Diskussion
5.1 Reliabilität
5.2 Habituation
5.3 Einfluss nicht-neuropathischer Schmerzen
5.4 Schlussfolgerung
6. Literaturverzeichnis
7. Anhang
7.1 Tabellen
2
Abkürzungsverzeichnis:
tQST = thermische Quantitative Sensorische Testung
CDT = „cold detection threshold“; Wahrnehmungsschwelle für Kälte
WDT = „warm detection threshold”; Wahrnehmungsschwelle für Wärme
CPT = „cold pain threshold”; Kälteschmerzschwelle
HPT = „heat pain threshold”; Hitzeschmerzschwelle
Tabellenverzeichnis: Seite
1. Einteilung und Eigenschaften afferenter Nervenfasern 6
2. Klinische Aspekte der rekrutierten Patienten und 8
gesunden Probanden
A1. Korrelation für CDT, WDT, CPT und HPT zwischen 28
beiden Messtagen für alle Testpersonen auf der
dominanten Seite
A2. Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen für alle 29
Testpersonen an beiden Messtagen auf der
dominanten Seite (MW ± SD; Spannweite)
A3. Zweifaktorielle Varianzanalyse der 30
Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen
A4. T-Test für gepaarte Stichproben für alle Testpersonen 30
am ersten Messtag auf der dominanten Seite.
A: 1-3 Einzelmessung, B: 4- 6 Einzelmessung
Abbildungsverzeichnis: Seite
1. Platzierung der Thermode an der rechten Hand 12
2. Scatter plots und Regressionslinien für CDT, WDT, CPT 15
und HPT zwischen dem ersten und zweiten Messtag
für alle Testpersonen auf der dominanten Seite
3. Unterschiede zwischen allen 8 Einzelmessungen der 17
Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen an beiden Mess-
tagen für alle Testpersonen auf der dominanten Seite
4. Scatter plots und Regressionslinien zwischen NRS 18
und den Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen für
die Patienten am ersten Messtag auf der dominanten Seite
3
1. Einleitung
1.1 Thermisch Quantitative Sensorische Testung
In zahlreichen Kliniken wird heutzutage die thermische Quantitative Sensori-
sche Testung (tQST) als Standard zur Differentialdiagnostik von neuropathi-
schen Schmerzen herangezogen (Baron et al., 1998). Die tQST ermöglicht
dabei die Funktionsüberprüfung, der für die Schmerzleitung relevanten nicht-
myelinisierten oder dünn-myelinisierten (C; Aδ) Nervenfasern (Yarnitsky and
Sprecher, 1994; Shukla et al., 2005; Loseth, 2006).
Hierbei schließt diese Testung die Lücke zu den konventionellen elektro-
physiologischen Untersuchungen (Elektroneurographie (NLG), Elektro-
myographie (EMG) und sensibel evozierte Potentiale (SEP)), da diese aus-
schließlich zum Nachweis oder zur Verlaufskontrolle einer eventuell vorlie-
genden Neuropathie dienen, die sich an dick-myelinisierten afferenten und
motorischen Nervenfasern manifestiert.
In den letzten Jahren wurden viele Studien über die thermische Quantitative
Sensorische Testung veröffentlicht, die sich überwiegend mit der Beeinflus-
sung der Thermotestung durch verschiedene Krankheitsbilder, wie z. B.
CRPS oder Diabetes mellitus beschäftigten (Claus et al., 1993, Dyck and
O’Brien, 1999, Guy et al., 1985, Pleger et al., 2004). Zusätzlich wurden ver-
schiedene QST-Methoden auf ihre Validität und Objektivität hin überprüft
(American Diabetes Association, 1992; Chong et al., 2004; Siao and Cros,
2003; Verdugo and Ochoa, 1992). 2006 wurde durch das DFNS (siehe un-
ten) erstmalig ein Protokoll für die exakte klinische Anwendung und die
Normdaten publiziert (Rolke et al., 2006).
Der Vorteil der Quantitativen Thermotestung, eine Teiluntersuchung der
QST, ist die einfache Durchführbarkeit im klinischen Routinebetrieb sowie
die örtliche Flexibilität des Geräts.
Es handelt sich aber um ein psycho-physikalisches Verfahren, welches von
Konzentration und Mitarbeit des zu Untersuchenden abhängig ist. Außerdem
werden afferente Fasersysteme geprüft, so dass mögliche Störungen des
thermoafferenten Systems, berücksichtigt werden müssen.
4
Die Reizwahrnehmung, Reizverarbeitung und Reizantwort, die bei dieser
Untersuchung im Mittelpunkt steht, kann also durch innere Prozesse wie die
Konzentration oder durch Schmerz beeinflusst werden.
1.2 Anatomische Grundlagen des Temperatur- und Schmerz-
empfindens
Die einzelnen Qualitäten der Temperaturempfindung in der menschlichen
Haut werden in der Peripherie von verschiedenen dünnen und schwach be-
markten afferenten Fasern geleitet, die an somatischen Nerven 80 % der
peripheren Nervenfasermasse ausmachen. Es handelt sich um unmyelini-
sierte C-Fasern und dünn myelinisierte A-δ-Fasern. Mindestens 50 % der
Nozizeptoren sind polymodal, d. h. sie werden sowohl von mechanischen als
auch von thermischen und chemischen schmerzhaften Reizen aktiviert.
Die spezifischen A-δ - Fasern übermitteln das Kaltempfinden sowie den
„Erstschmerz“, ein oberflächlicher, lokalisierbarer, nadelstichartiger Schmerz
(Tabelle 1). Diese Fasern werden bei Temperaturen im Bereich zwischen 40-
17°C entladen.
Spezifische C-Fasern übermitteln vorwiegend Warmempfinden sowie den
sog. „Zweitschmerz“, einen tiefer sitzenden, schwer lokalisierbaren, bren-
nenden und quälenden Schmerz. Sie werden bei Temperaturen von 30-43°C
aktiviert. Außerdem melden polymodale C-Fasern ab 40 °C Hitzeschmerz
und ab 17°C Kälteschmerz (Tabelle 1).
Diese Sensationen werden über den spinalen Vorderseitenstrang (Tractus
spinothalamicus) nach zentralwärts vermittelt.
Der Tractus spinothalamicus setzt sich aus zwei Anteilen zusammen: dem
Tractus spinothalamicus lateralis und dem Tractus spinothalamicus anterior.
Aus funktionellen Gründen werden sie zum sensiblen anterolateralen System
oder zum sensiblen Vorderseitenstrang zusammengefaßt.
Die Leitungsqualitäten des Tractus spinothalamicus sind grobe Druck- und
Tastempfindungen sowie Temperatur- und Schmerzempfindungen. Man
fasst diese als die protopathische Sensibilität zusammen. Die Schmerzaffe-
renzen steigen nach Eintritt in das Rückenmark aufwärts, ehe sie im Hinter-
horn in der Substantia gelatinosa auf das 2. Neuron umgeschaltet werden.
Sie kreuzen dann zusammen mit Fasern der Temperaturwahrnehmung und
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denjenigen für grobe Druck- und Tastempfindungen, die beide ebenfalls im
Hinterhorn verschaltet wurden, in der Commissura alba auf die Gegenseite.
Von hier aus ziehen sie dann als Tractus spinothalamicus nach oben zum
Thalamus im Zwischenhirn. Vom Thalamus werden die Impulse zur sensib-
len Großhirnrinde weitergeleitet.
1.3 Neuropathische Schmerzen
Als neuropathische Schmerzen bezeichnet man eine Läsion oder Dysfunkti-
on des zentralen oder peripheren Nervensystems, welche die Ursache der
Schmerzen darstellt (IASP). Umgangssprachlich werden neuropathische
Schmerzen auch als "Nervenschmerzen" bezeichnet. Patienten, die an neu-
ropathischen Schmerzen leiden, können unterschiedlichen Symptomen ha-
ben, teils verbunden mit Veränderungen in der Wahrnehmung von sensiblen
Reizen. Generell können sowohl negative sensorische Phänomene (sensible
Ausfälle) als auch positive sensorische Phänomene (z.B. Missempfindungen
wie Brennen, Kribbeln, Überempfindlichkeit auf nicht-schmerzhafte Reize
(Allodynie), brennende Spontanschmerzen oder einschießende Schmerzat-
tacken) entstehen.
Die Therapie neuropathischer Schmerzen ist oftmals schwierig. Ursächlich
hierfür sind möglicherweise unterschiedliche zugrundeliegende neurobiologi-
sche Mechanismen. Um diese neurobiologischen Aspekte besser zu verste-
hen, wird seit Jahren vermehrt das Augenmerk auf eine erweiterte neurologi-
sche Sensibilitätsprüfung gelegt (QST).
Bislang basierte die Klassifikation neuropathischer Schmerzen ausschließlich
auf die ursächliche Erkrankung. Viele Patienten äußern jedoch häufig unab-
hängig von ihrer Grunderkrankung exakt die gleichen Symptome wie z.B.
brennende Dauerschmerzen oder Schmerzen bei leichter Berührung der
Haut. Es gibt aber auch das Phänomen, dass Patienten bei gleicher Grund-
erkrankung ganz unterschiedliche Symptome beschreiben, z.B. werden bei
einer Polyneuropathie Schmerzen einerseits als brennend andererseits aber
auch als stechend empfunden.
Daher erscheint es sinnvoll, bei der Behandlung der Schmerzen sich nicht
einzig auf die Grunderkrankung zu konzentrieren, sondern die einzelnen
Schmerzformen und die dahinter stehenden Mechanismen zu analysieren.
6
Das Ziel für die Zukunft besteht also darin, Therapiekonzepte zu entwickeln,
die sich an den Mechanismus der jeweiligen Schmerzform orientieren.
2002 wurde aus diesem Grund der Deutsche Forschungsverbund Neuropa-
thischer Schmerz (DFNS) gegründet, der durch das Bundesministerium für
Bildung und Forschung (BMBF) gefördert wird. Der DFNS forscht in den Be-
reichen Pathophysiologie, Prävention und Therapie neuropathischer
Schmerzen mit dem Ziel, neuropathische Schmerzen zu verstehen und so
verbesserte therapeutische Maßnahmen zu entwickeln.
Die tQST ist bei diesem Forschungsprojekt ein grundlegendes Messinstru-
ment.
Tabelle 1 : Einteilung und Eigenschaften afferenter Nervenfasern (f.N.: freie Nervenendigungen)
Faser-typ
Markscheide Durch-messer
(µm)
Leitungs- geschwindig-
keit (m/s)
Versorgte Struktur
Aα markhaltig
dick
12-20 70-120 Muskelspindel
Aβ markhaltig
dick
7-15 40-90 Mechanorezeptoren: taktile Wahr-nehmungsschwellen
Aγ markhaltig
dünn
4-8 30-45 Muskelspindel
Aδ markhaltig
dünn
2,5-5 12-25 Thermorezeptoren: Kälte und „Erstschmerz“ (f. N.)
B markhaltig
dünn
1-3 3-15 Autonome Rezepto-ren
C marklos 0,3-1,5 0,3-2 Thermorezeptoren: Wärme und „Spät-schmerz“(f.N.)
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2. Zielsetzung
In wenigen der bis dato veröffentlichen Studien findet sich eine Aussage über
die Reliabilität und die genaue Anzahl der notwendigen Messwiederholungen
der tQST bei gesunden Probanden und Patienten mit nicht-neuropathischen
Schmerzen (Claus et al., 1990; Geber et al., 2007, Guy et al., 1985; Hilz et
al., 1998; Meier et al., 2001; Rolke et al., 2006; Verdugo and Ochoa, 1992;
Yarnitsky and Sprecher, 1994).
Um die Reliabilität dieses Testverfahrens zu prüfen, wurden an zwei ver-
schiedenen Tagen die tQST Messungen miteinander verglichen.
In den meisten Studien werden 3 Einzelmessungen zur Mittelwertbe-
stimmung für die Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen durchgeführt. Um
auszuschließen, dass zusätzliche Einzelmessungen eine Schwellenver-
änderung bewirken, wurden 8 Einzelmessungen durchgeführt. Anhand 8
Einzelmessungen war ebenfalls eine Aussage über die Habituation möglich,
die bei sich wiederholenden Reizen auftreten kann, und einen Lernprozess
während einer Wiederholungsmessung anzeigt.
Patienten mit neuropathischen Schmerzen unterscheiden sich bekannterma-
ßen von gesunden Probanden in ihrem sensorischen Profil (Rolke et al.,
2006). Der Einfluss von nocizeptiven Schmerzen auf das sensorische Profil
ist aber weitgehend unklar. Einige Studien zeigen, dass Schmerzen die so-
matosensorische Wahrnehmung beeinflussen (Hansson et al., 1988; Magerl
and Treede, 2004; Schwoebel et al., 2002; Tran et al., 2003). Daher wurde in
dieser Studie bei gesunden Probanden und Patienten mit verschiedenen
nicht-neuropathischen Schmerzen wie Migräne, Rücken- und Kopfschmer-
zen tQST-Daten erhoben und verglichen.
Ziel dieser Studie war die Überprüfung der Reliabilität insbesondere der Fra-
ge, wie viele Messwiederholungen notwendig sind, ab wann bei welchem
Reiz eine Habituation auftritt und ob Lerneffekte bei Wiederholungsmessun-
gen sichtbar werden. Zusätzlich wurde evaluiert, ob und inwieweit chronische
nicht-neuropathische Schmerzen (z. B. Kopf- oder Rückenschmerzen) die
thermischen Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen systematisch beein-
flussen.
8
3. Methode
3.1 Probanden und Patienten
Es wurden 16 Frauen und 20 Männer mit chronischen nicht-neuropathischen
Schmerzen aus verschiedenen Altersgruppen (20 bis 29; 30 bis 39; 40 bis 49
und 50 bis70 Jahren, Tabelle 2) in die Studie eingeschlossen. Zusätzlich
wurden 39 gesunde, in Alter und Geschlecht gematchte, Probanden als
Kontrollgruppe untersucht.
Tabelle 2: Klinische Aspekte der rekrutierten Patienten und gesunden Probanden
3.2 Einschlusskriterien
Alle Patienten wurden in der Schmerzambulanz des Berufsgenossen-
schaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil GmbH aufgrund ihrer seit
mindestens 6 Monaten bestehenden Migräne, Spannungskopfschmerzen
oder nicht-radikulären Rückenschmerzen behandelt. Die Diagnosen wurden
von schmerztherapeutisch ausgebildeten Ärzten vergeben. Bei diesen Pa-
tienten wiesen die Schmerzen in den letzten 3 Monaten eine Schmerzinten-
Probanden Patienten
Rücken-
schmerzen
Kopf-
schmerzen
Anzahl 39 19 17
Alter in Jahren
Mittelwert
(± SD) 42 ± 14.9 43.4 ± 13.9
Spannweite 20…77 20…65
Geschlecht Männer 19 10 10
Frauen 20 9 7
Aktuelle
Schmerz-
intensität
Mittelwert NRS
(± SD)
- 3.3 ± 2.4
Spannweite - 0…9
9
sität ihrer Kopf- und Rückenschmerzen > 3 auf der 11teiligen (0-10) numeri-
schen Ratingskala (NRS) (0= kein Schmerz, 10 = stärkster vorstellbarer
Schmerz) auf.
Die Probanden wurden aus dem Bekannten- und Freundeskreis rekrutiert.
Eingeschlossen wurden nur die Probanden, die keine gesundheitliche Ein-
schränkung aufwiesen, welche den Test beeinflussen hätte können.
3.3 Ausschlusskriterien
Ausgeschlossen wurden schwangere Patientinnen und Probandinnen und
jene, bei denen die Durchführung der Studie aufgrund von sprachlichen Ver-
ständnisproblemen oder Auffassungsvermögen nicht möglich war. Frauen,
die zur Zeit der Messung ihre Menstruationsblutung hatten, durften ebenfalls
nicht an der Studie teilnehmen. Weiterhin ausgeschlossen wurden Patienten,
die unter neuropathischen Schmerzen oder Nervenerkrankungen litten, wel-
che Einfluss auf die thermischen Reizwahrnehmungen haben könnten. Pa-
tienten mit Verletzungsfolgen an den Extremitäten, kardiovaskuläre Erkran-
kungen, einen manifesten Diabetes mellitus Typ 1 und 2 oder bei bekannter
Einnahme von Opioiden oder Psychopharmaka wurden ebenfalls ausge-
schlossen.
Die aktuelle analgetische Medikation (peripheres Analgetikum) musste in den
letzten vier Wochen stabil sein.
3.4 Messplatz
Alle Untersuchungen wurden im QST- Labor der Abteilung Schmerztherapie
des Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikums Bergmannsheil
durchgeführt.
Im Labor saß die Versuchsperson in entspannter Haltung auf einem Stuhl.
Der zu untersuchende Arm der Testperson lag entspannt auf dessen Ober-
schenkel und der freie Arm wurde seitlich auf einer Lehne abgelegt. Beim
Anlegen der Thermode wurde darauf geachtet, dass die Kontaktplatte der
Thermode im vollen Umfang am Messort (siehe unten) angelegt wurde. Als
Befestigung der Thermode diente dabei ein Klettverschluss. Die freie Hand
lag direkt auf der Bestätigungstaste/Maus, um die Reaktionszeit nicht zu ver-
längern. Testplatz und Untersucher befanden sich links neben der Testper-
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son, wobei der Messplatz so angeordnet war, dass die Testperson während
des Tests nicht auf den Bildschirm sehen konnte und somit eine visuelle Be-
einflussung ausgeschlossen wurde.
Um eine ruhige Umgebung zu schaffen, befanden sich nur die Versuchsper-
son und der Untersuchende im Raum (Raumtemperatur Ø 23°C).
3.5 Messgerät
Die Quantitative Thermotestung wurde mit Hilfe des Thermal Sensory Analy-
zer (TSA, Firma Medoc, Israel) ausgeführt. Dieser besteht aus einem „Main
Board“, das die Zentraleinheit darstellt. Eine Thermode und eine Maus sind
separat angeschlossen.
Die Thermode besteht aus einem Peltier-Element, einer Kontaktplatte (Grö-
ße: 3,2 x 3,2 cm = 10,24 cm2), drei temperaturgesteuerten Widerständen
(Temperatursensoren, Temperatursicherheitssensoren und Wassertempera-
tursensoren) und einem Kühlelement. Das Peltier-Element wird in Abhängig-
keit der Stromrichtung durch ein Halbleiterelement kontrolliert aufgewärmt
oder abgekühlt.
Da die Testperson durch den Hautkontakt mit der Platte eine Temperaturver-
änderung spürt, kann sie per Mausdruck mitteilen, ab wann sie das erste
Mal diese Temperaturveränderung wahrnimmt und ab wann diese Tempera-
turveränderung schmerzhaft wird. Durch Betätigen der Maustaste wird die
Einzelmessung sofort beendet.
Zur Darstellung, Bearbeitung und Aufzeichnung der Daten dient ein Compu-
ter, der separat am „Main Board“ angeschlossen ist. Die Messgenauigkeit
liegt bei 0,1°C.
11
3.6 Messmethode/tQST
Die Quantitative Thermotestung erfolgte mittels der sogenannten „Grenzwert-
Methode“ (Method of limits). Hierbei wird eine fortlaufende Intensitätsverän-
derung der thermalen Reize vom Untersucher ausgelöst und die Versuchs-
person kann bei Wahrnehmen der thermischen Empfindung per Mausklick
die Anregung abbrechen.
Der Intervall zwischen den 8 Einzelmessungen betrug für CDT und WDT 1°
C/s und für CPT und HPT 1.5°C/s.
Alle Messungen erfolgten in bestimmten Sicherheitsgrenzen (Grenzwerte 0°
und 50°). Die Ausgangstemperatur betrug 32°C.
3.7 Versuchsdurchführung
Die Testpersonen wurden vor jeder Messung vom Untersucher über den
Ablauf dieser Studie, die Risiken und Begleiterscheinungen wie z. B. Herzra-
sen, Blutdruckanstieg und innere Aufgeregtheit aufgeklärt. Eventuelle Fragen
wurden vorher beantwortet, um später die Messung nicht durch noch beste-
hende Unklarheiten zu unterbrechen.
Die Untersuchungen wurden stets in folgender Reihenfolge durchgeführt:
1. Erhebung allgemeiner Daten wie z. B. Alter, Beruf, Vorerkrankun-
gen, Begleitmedikation, Händigkeit
2. Eingangsuntersuchung zum Ausschluss neurologischer Erkran-
kungen (taktile Wahrnehmung mit den von Frey-Haaren; Vibrati-
onsempfindung mit einer 128 Hz-Stimmgabel)
3. Messung der Körper- und Hauttemperatur
4. Beantwortung des „Chronic Pain Assessment“-Fragebogens, wel-
cher die aktuelle und durchschnittliche Schmerzintensität erfasst
Danach erfolgte in standardisierter Form die Bestimmung der Wahrneh-
mungsschwellen für Kälte- (CDT) und Wärmereize (WDT) und der Schmerz-
schwellen für Kälte- (CPT) und Hitzereize (HPT) mit dem Thermotester [Me-
doc © LTD Israel, (Methode: Limits; Bereich 0-50°C)]. Als Messorte wurden
die rechte und linke Hand (palmar thenar) gewählt (Abbildung 1). Durch den
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„Edinburgh Handedness Inventory“ wurde zwischen einer dominanten und
nicht dominanten Seite vorher unterschieden.
Für jede der oben genannten Schwellen wurden 8 Einzelmessungen durch-
geführt.
Ein zweiter Messzyklus, der mindestens 3-8 Tage nach dem ersten Test er-
folgte, wurde identisch zum ersten ausgeführt.
Abbildung 1: Platzierung der Thermode an der rechten Hand
3.8 Statistik
Um eine Normalverteilung der Werte für die Kälte- und Wärme-
wahrnehmungsschwellen zu erreichen, mussten die Originalwerte dieser
beiden Schwellen log-transformiert werden.
Diese log-Transformation erfolgte in folgenden Schritten:
Zunächst wurde für jeden einzelnen Messwert die Differenz zu der definier-
ten Ausgangstemperatur von 32 °C berechnet.
Im nächsten Schritt wurden aus diesen berechneten Differenzen die log-
Werte errechnet.
In einem letzten Schritt wurde aus den ersten drei aufeinanderfolgenden be-
rechneten log-Werten der Mittelwert bestimmt und dann aus diesen Mittel-
werten nochmal ein Mittelwert für die gesamte Gruppe berechnet.
Da die Kälte- und Hitzeschmerzschwellen normal verteilt waren, konnten alle
Berechnungen dieser Schwellen aus den Originalwerten erfolgen ohne eine
vorherige log-Transformation durchzuführen.
Alle statistischen Berechnungen erfolgten durch das Programm SPSS-12
statistical package.
Der Einfluss der beiden Messtage und der Unterschied zwischen gesunden
Probanden und Patienten wurden durch eine zweifaktorielle Varianzanalyse
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(two-way Anova) analysiert. Dabei war der Messtag der Innersubjektfaktor
und die Gruppe (Patienten gegen gesunde Probanden) der Zwischensubjekt-
faktor. Das Signifikanzniveau lag dabei < 5%.
Die Dynamik aller 8 Einzelmessungen wurde durch den einfaktoriellen Anova
Test für unabhängige Variablen mit Bonferroni Korrektur für multiple Verglei-
che analysiert.
Die Mittelwerte der Messungen wurden durch den t-Test für gepaarten Stich-
proben verglichen.
Außerdem wurde eine Regressionsanalyse durchgeführt, um die Korrelation
zwischen der aktuellen Schmerzintensität und den Wahrnehmungsschwellen,
als auch zwischen der aktuellen Schmerzintensität und der Schmerzschwel-
len und zwischen dem ersten und zweiten Messtag zu ermitteln.
14
4. Ergebnisse
4.1 Reliabilität
Alle thermischen Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen korrelierten am
ersten Messtag signifikant mit den Ergebnissen des zweiten Tages (p<0,05,
Abbildung 2, Tabelle A1). Trotzdem gab es keinen signifikanten systemi-
schen Unterschied zwischen dem ersten und zweiten Messtag für WDT und
HPT (Anova, Tabelle A2). Dagegen zeigten CDT und CPT ein systemati-
schen Unterschied zwischen beiden Messtagen: Sowohl Patienten als auch
Probanden spürten die Kälte am ersten Tag früher als am zweiten Messtag
und den Kälteschmerz am zweiten Tag früher als am ersten Messtag (Tabel-
le A2). Bei der Interpretation dieser Resultate ist zu bedenken, dass die Diffe-
renzen der absoluten Werte von CDT und CPT im Vergleich zur Größe des
Normbereiches gering sind (CDT: -1.60 zu -1.89; CPT: 8.48 zu 9.99, Tabelle
A2). Eine Bland-Altman Analyse ergab dagegen keinen signifikanten Mess-
tagunterschied von CDT und CPT bei Betrachtung der Absolutwerte.
15
Abbildung 2: Scatter plots und Regressionslinien für CDT, WDT, CPT und HPT zwischen dem ersten und zweiten Messtag für alle Testpersonen auf der dominanten Seite
(Scatter plots and regression lines of CDT, WDT, CPT and HPT between the 1st and the 2nd test day for healthy human subjects (•) and patients (∇) at the dominant side (correlation values see table 2). CDT and WDT are represented as difference to 32°C transformed in log-values and retransformed in absolute temperature and the CPT and HPT with the absolute values. The mean thresholds were calculated using the first 3 consecutive measurements.)
16
4.2 Habituation
Mit Ausnahme von WDT, die sich über alle 8 Einzelmessung und an beiden
Messtagen als stabil erwies, zeigten alle anderen Schwellen einen signifikan-
ten Unterschied zwischen der ersten und zweiten Einzelmessung (gepaarter
t-test = p<0.05).
Am ersten Messtag unterschieden sich aber laut des einseitigen Anova Tests
für unabhängige Variablen mit Bonferroni Korrektur für multiple Vergleiche
die Einzelmessungen von CDT, WDT und CPT aber nicht signifikant vonei-
nander (Abbildung 3). Am zweiten Messtag dagegen wurde mit der gleichen
Analyse deutlich, dass es für CPT einen signifikanten Unterschied zwischen
der ersten und zweiten Einzelmessung gab. Ab der dritten Einzelmessung
konnte aber an beiden Messtagen kein weiterer signifikanter Unterschied
zwischen den folgenden Einzelmessungen gefunden werden.
HPT dagegen zeigte bis zur sechsten Messung einen signifikanten Anstieg
zwischen den Einzelmessungen. Ab der sechsten Einzelmessung stellte sich
ein Plateau ein. Die fünfte und sechste Einzelmessung unterschied sich
nicht mehr signifikant voneinander. Dieses Phänomen ließ sich an beiden
Messtagen beobachten (Abbildung 3).
Beim Vergleich von dem Mittelwert aus der ersten bis dritten Einzelmessung
mit dem Mittelwert aus der vierten bis zur sechsten Einzelmessung, ergab
sich für CDT, CPT und HPT ein signifikanter Unterschied am ersten Messtag
(Tabelle A4, gepaarter T-Test, p <0.05). Verzichtete man auf die erste Ein-
zelmessung, indem man nur noch den Mittelwert aus der zweiten bis dritten
Einzelmessung bildete, und verglich dann diesen Mittelwert mit dem Mittel-
wert aus der vierten bis sechsten Einzelmessung, dann gab es nur noch für
HPT einen signifikanten Unterschied. Die letzten beiden Einzelmessungen
von HPT zeigten keine relevante Habituation mehr und die Varianzen unter-
schieden sich ab der sechsten Einzelmessung auch nicht mehr voneinander
(gepaarter T-Test: p = 0,615; Levene-Test: p= 0,547). Anders als bei CDT,
WDT und CPT ist für HPT eine Habituationskurve zu sehen (Abbildung 3).
HPT stieg stetig von der ersten bis zur achten Einzelmessung. Diese Resul-
tate bezogen sich auf den ersten Messtag, aber auch für den zweiten Mess-
17
tag galten diese Resultate mit der Ausnahme von CPT. CPT zeigte am zwei-
ten Messtag eine Habituationskurve. Diese Habituationskurve kann aber
beim Weglassen der ersten Einzelmessung nicht mehr bestätigt werden (Ab-
bildung 3).
Abbildung 3: Unterschiede zwischen allen 8 Einzelmessungen der Wahr-nehmungs- und Schmerzschwellen an beiden Messtagen für alle Testpersonen auf der dominanten Seite
(Changes of 1st to 8th measurement for the thermal detection- and pain thresholds (CDT/WDT/CPT/HPT).The values represent the 1st and 2nd test day at the dominant side for all subjects;* p<0.05; A: 1-3 measurement; B: 4-6 measurement; n.s. = non significant. CDT and WDT are represented as the difference to 32°C transformed in log-values and re-transformed in absolute temperature and the CPT and HPT with the absolute values.)
18
4.3 Einfluss nicht-neuropathischer Schmerzen
Patienten und Probanden unterschieden sich in allen thermischen Schwellen
nicht signifikant voneinander (Tabelle A1). Für die Patienten beobachtete
man eine positive Korrelation zwischen der aktuellen Schmerzintensität und
WDT (r = 0.57), und eine negative Korrelation für CDT (r = -0,45) (Abbildung
4).
Die Schmerzschwellen wurden von der Schmerzintensität nicht beeinflusst.
Am zweiten Messtag wurde die Schmerzintensität nicht gemessen.
Abbildung 4: Scatter plots und Regressionslinien zwischen NRS und den Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen für die Patienten am ersten Messtag auf der dominanten Seite
(Scatter plots and regression lines between the ongoing pain (NRS) and the thermal detec-tion and the pain thresholds for the patients on the 1st test day at the dominant side. CDT and WDT are represented as difference to 32°C and the CPT and HPT with the absolute values. The mean thresholds were calculated using the first 3 consecutive measurements.)
19
5. Diskussion
In dieser vorliegenden Studie wurde die Reliabilität und Habituation von tQST
in einer Gruppe von gesunden Probanden und Patienten mit chronischen
nicht-neuropathischen Schmerzen an zwei verschiedenen Tagen analysiert
und für jede Schwelle jeweils 8 Einzelmessungen durchgeführt. Die neuen
und wichtigen Aspekte dieser Studie sind folgende:
• Für die klinische Anwendung zeigte tQST eine ausreichende Re-
liabilität
• Die Habituation von CDT, WDT und CPT war minimal und auf die
ersten beiden Einzelmessungen limitiert, was die Bildung des Mit-
telwerts aus den ersten drei Einzelmessungen festigt
• HPT dagegen zeigte eine stetige Habituation, was bestätigt, dass
mehr als 3 Einzelmessungen notwendig sind um ein Plateau zu er-
reichen. Andererseits war die Reliabilität von HPT so gut wie bei
den anderen Parametern. Es ist also nicht unbedingt notwendig,
eine Habituationsschwelle zu erreichen. Die ersten drei Einzel-
messungen sind ausreichend, um eine gute Aussage zu treffen.
Es kann trotzdem nach klinischer Fragestellung entweder eine ini-
tiale Schmerzschwelle oder eine post-adaptative Schwelle be-
stimmt werden.
• Zwischen den Probanden und Patienten mit chronisch nicht neuro-
pathischen Schmerzen gibt es keinen signifikanten Unterschied
• Die thermalen Wahrnehmungsschwellen korrelierten signifikant mit
der aktuellen Schmerzintensität - wahrscheinlich liegt durch Anwe-
senheit von chronischen Schmerzen eine zentrale schmerzindu-
zierte funktionelle Hypästhesie vor
5.1 Reliabilität
tQST Messungen wurden an zwei Messtagen wiederholt. Bei dem geringen
Intervall zwischen den beiden Messtagen war kein Lerneffekt für die unter-
suchten QST-Parameter zu erkennen. Sowohl die Patienten als auch die
20
Probanden lieferten stabile Mittelwertschwellen, gemessen an zwei Tagen.
Zusätzlich wurde eine signifikante Korrelation zwischen den Messtagen deut-
lich.
Diese Resultate stimmen mit den Resultaten in der Literatur überein, die
ebenfalls eine gute Reliabität für die Wahrnehmungsschwellen für Patienten
mit nicht-neuropathischen Schmerzen und gesunde Probanden beschreibt
(Guy et al., 1985; Levy et al., 1989; Claus et al., 1990; Armstrong et al.,
1991; Valensi et al., 1993; Claus et al., 1993; Meier et al., 2001).
Sowohl für die WDT als auch für die HPT waren keine signifikanten Retest-
Differenzen erkennbar (Levy et al., 1989; Meier et al., 2001; Yarnitsky et al.,
1995). Nur die CDT und CPT wiesen signifikante Differenzen auf. Aber diese
Differenzen waren klein im Vergleich zur Größe des Normbereiches, so dass
dieses Resultat keine klinische Relevanz hat.
Unsere Daten bestätigen, dass die Wahrnehmung von Kälteschmerz schwie-
riger ist als die Wahrnehmung von Wärme oder Hitze. Das könnte durch die
höhere Variabilität für diese Schwellen mit vielen individuellen Differenzen
begründet sein. Über die neurologische Verschaltung der Kältewahrnehmung
und des Kälteschmerzes weiß man weniger als über die anderen Stimuli. Für
den Kälteschmerz feuern manche noziceptive Afferenzen schon bei Tempe-
raturen über 30°C und manche, wenn die Haut anfängt zu frieren (Kajander
et al., 1994; Simone et al., 1994). Desweiteren tragen muskuläre Afferenzen
zum Kälteschmerz bei.
Zusammenfassend ist die tQST-Reliabilität ausreichend für die klinische An-
wendung (Chong et al., 2004).
Unsere Studie wurde vor der Einführung des QST-Protokolls (Rolke et al.,
2006) durchgeführt, so dass die geringen Differenzen für CDT und CPT an
zwei verschiedenen Messtagen auch durch den Mangel an Trainingsdurch-
führung erklärt werden könnten. Also ist es umso wichtiger, sich bei den Käl-
temessungen an das Protokoll zu halten, um diese Differenzen ganz zu ver-
meiden, denn die hohe Variabilität von CPT kann bei einzelnen individuellen
Patienten ein Problem darstellen.
21
5.2 Habituation
Aktuelle Leitlinien empfehlen in der klinischen Anwendung, dass man einen
Mittelwert aus einzelnen Einzelmessungen bilden soll, um einen gültigen Mit-
telwert zu erlangen (American Diabetes Association, 1992). Aus Gründen der
besseren Praktikabilität wird in den aktuellen Studien der Mittelwert aus 3
Einzelmessungen gebildet (Rolke et al., 2006). Einige Forschungsgruppen
führen aber auch 7 Einzelmessungen durch (American Diabetes Association,
1992; Chong et al., 2004; Siao and Cros, 2003; Verdugo and Ochoa,1992).
Insgesamt kann man keine generelle Übereinstimmung über die genaue An-
zahl der notwendigen Einzelmessung zur Mittelwertbestimmung finden.
Eine ältere Studie empfiehlt zwei oder mehr Einzelmessungen, um einen Mit-
telwert mit kleiner Variabilität zu bilden (Fagius and Wahren, 1981).
In dieser Studie wurden acht Einzelmessungen für die thermalen Schwellen
analysiert. Die Wahrnehmungsschwellen CDT und WDT waren über diese 8
Einzelmessungen stabil mit der Ausnahme, dass die erste Einzelmessung
von CDT sich von der zweiten Einzelmessung unterschied, aber ab der zwei-
ten bis zur achten Einzelmessung gab es keinen signifikanten Unterschied
mehr. WDT zeigte weder für den Mittelwert noch für die Varianzen einen sig-
nifikanten Unterschied während allen Einzelmessungen. Im Gegensatz dazu
wies HPT eine signifikante Habituation auf. Dieses Phänomen ist bekannt für
sich wiederholende Einzelmessungen. Die Habituation für Hitze ist ein über-
wiegend peripherer Prozess (Greffrath et al., 2007), wobei die Tachylaxie
eine zunehmende Deaktivierung von sensitiven Hitzeströmen in den nocizep-
tiven Nervenendigungen darstellt (Firner et al., 2006; Schwarz et al., 2000).
Als praktische Konsequenz bedeutet dies, dass eine Habituation von HPT
nur durch 6-8 Einzelmessungen erfasst werden kann. Aber andererseits zeigt
die gute Reliabilität an zwei verschiedenen Messtagen während der ersten 3
Einzelmessungen, dass man nicht zwingend eine Habituationsschwelle bil-
den muss, um eine Aussage über die ermittelte Hitzeschwelle zu treffen.
Dennoch kann nach klinischer Fragestellung entweder eine initiale Schmerz-
schwelle oder eine post-adaptative Schwelle bestimmt werden.
22
5.3 Einfluss nicht-neuropathischer Schmerzen
Im Gegensatz zur Kleinboehl et al. (1999) fand man in dieser Studie keine
signifikante Gruppendifferenz.
Unsere Ergebnisse sind vergleichbar mit den Ergebnissen von Langemark et
al. (1989) und Hansson et al. (1988).
Interessanterweise korrelierten nur die Wahrnehmungsschwellen, nicht aber
die Schmerzschwellen von Patienten mit nicht neuropathischen Schmerzen
signifikant mit der aktuellen Schmerzintensität.
Dieses Ergebnis ist in Übereinstimmung mit der Studie von Kramer et al.
(2004) in der Gruppe von diabetischen Patienten mit neuropathischen
Schmerzen.
Unsere Daten bestätigen, dass chronisch nicht-neuropathischer Schmerz
wahrscheinlich die Wahrnehmung von nicht schmerzhaften Reizen durch
eine zentralisierte Vermittlung vermindert. Die Generalisation dieses Effekts
für Kopf- und Rückenschmerzen basiert eher auf einen höheren neuralen
Befehl als durch neurologischer Interaktion auf spinaler Ebene.
Geminderte somatosensorische Prozesse sind ein bekanntes Phänomen bei
Patienten mit neuropatischen Schmerzen und diese schmerzinduzierten
funktionellen Hypästhesien sind in der Vergangenheit nur für mechanische
Reize beschrieben worden (Schwoebel et al., 2002; Tran et al., 2003, Mose-
ley et al., 2005; Pleger et al., 2004). Zum ersten Mal kann dieses Phänomen
auch für Patienten mit nicht-neuropathischen Schmerzen und thermischen
Reizen beschrieben werden. Daher ist es umso wichtiger, die Diagnose der
small-fiber Neuropathie bei Patienten mit nicht-neuropathischen Schmerzen
genau zu hinterfragen. Dieser Effekt sollte aber nicht überbewertet werden.
Eine alternative Interpretation für diesen Effekt wäre die Unkonzentriertheit
bei den Untersuchungen.
Interessanter ist es, dass sich die Schmerzschwellen nicht von den chroni-
schen Schmerzen beeinflussen lassen und so als ein sehr stabiles Verfahren
auch bei nicht-neuropathischen Schmerzpatienten Anwendung findet.
23
5.4 Schlussfolgerung
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass tQST ein stabiles Verfahren mit
guter Reliabilität darstellt.
Nur Hitzeschmerz zeigt eine Habituation, die eventuell durch eine periphere
Ermüdung von peripheren Neuronen erklärt werden kann. Es kann daher
nach klinischer Fragestellung entweder eine initiale Schmerzschwelle oder
eine post-adaptative Schwelle bestimmt werden.
In unserer Studie unterschieden sich die Probanden nicht von den Patienten.
Die signifikante Korrelation zwischen der aktuellen Schmerzintensität und
den Wahrnehmungsschwellen ist aber ein möglicher Beweis dafür, dass die
Wahrnehmung nicht schmerzhafter Reize durch eine zentralisierte Vermitt-
lung bei chronischen Schmerzpatienten vermindert ist und zu einer schmerz-
induzierten Hypästhesie führt. Dies sollte im Falle von Neuropathien, bei V.a.
grenzwertigen tQST-Befunden, Berücksichtigung finden.
24
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28
7. Anhang
7.1 Tabellen
Tabelle A1: Korrelation für CDT, WDT, CPT und HPT zwischen beiden Messta-gen für alle Testpersonen auf der dominanten Seite
(Correlation of CDT, WDT, CPT and HPT (the mean thresholds were calculated using the first 3 consecutive measurements) between the 1st and the 2nd test day for healthy human subjects and patients at the dominant side.) tQST
parameters
all subjects healthy human
subjects
patients
r-value p-value r-value p-value r-value p-value
CDT 0.54 < 0.05 0.43 < 0.05 0.62 < 0.05
WDT 0.44 < 0.05 0.49 < 0.05 0.41 < 0.05
CPT 0.61 < 0.05 0.62 < 0.05 0.60 < 0.05
HPT 0.52 < 0.05 0.51 < 0.05 0.55 < 0.05
29
Tabelle A2: Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen für alle Testpersonen an beiden Messtagen auf der dominanten Seite (MW ± SD; Spannweite)
(Detection and pain thresholds for patients and healthy human subjects at the 1st and 2nd test day at the dominant side (mean, SD: standard deviation, range); detection thresholds are listed as the log-transformed value, the values in brackets represent the difference in tem-perature to the 32 °C baseline and the pain thresholds are listed as the absolute values (specification see statistical analysis). # p< 0.05 day to day difference at the same side. The mean thresholds were calculated using the first 3 consecutive measurements.) CDT WDT CPT HPT
mean log (± SD) range
(mean in °C)
mean log (± SD) range
(mean in °C)
mean (± SD) range
mean (± SD) range
dominant side
1st day
all subjects 0.13 ± 0.24# -0.75…0.66 (-1.60)
0.13 ± 0.24 -0.63…0.66 (1.64)
8.48 ± 6.37 # 0.01…22.20
45.91 ± 3.09 38.52…50.0
patients 0.13 ± 0.29 -0.75…0.66 (-1.69)
0.18 ± 0.24 -0.34…0.66 (1.82)
7.65 ± 6.65 0.01…22.20
46.03 ± 2.96 39.66…50.0
healthy human subjects
0.12 ± 0.19 -0.34…0.56 (-1.51)
0.09 ± 0.24 -0.63…0.55 (1.48)
9.24 ± 6.08 0.01…18.74
45.81 ± 3.23 38.52…50.0
dominant side
2nd day
all subjects 0.19 ± 0.25# -0.32…0.85 (-1.88)
0.14 ± 0.23 -0.65…0.78 (1.62)
9.99 ± 6.38 # 0.01…22.49
46.21 ± 3.14 35.18…50.0
patients 0.21 ± 0.26 -0.32…0.85 (-1.99)
0.15 ± 0.27 -0.65…0.78 (1.77)
9.10 ± 6.07 0.01…19.23
45.91 ± 3.57 35.18…50.0
healthy human subjects
0.17 ± 0.24 -0.32…0.68 (-1.78)
0.13 ± 0.19 -0.18…0.57 (1.48)
10.81 ± 6.62 0.01…22.49
46.49 ± 2.71 39.77…50.0
30
Tabelle A3: Zweifaktorielle Varianzanalyse der Wahrnehmungs- und Schmerz-schwellen
(Two-way analysis of variance for the detection and pain thresholds using group as a be-tween subjects factor and test day as a within-subjects factor (group means patients and healthy human subjects; test day means the 1st and 2nd test at different days).)
tQST
parameters
group (1) test day (2) interaction (1x2)
F-
value
p-
value×
F-
value
p-
value×
F-
value
p-
value×
CDT 0.19 0.67 5.52 0.02 0.18 0.68
WDT 1.48 0.23 0.01 0.94 1.06 0.31
CPT 1.55 0.22 5.38 0.02 0.01 0.93
HPT 0.08 0.78 0.64 0.43 1.27 0.26
Tabelle A4: T-Test für gepaarte Stichproben für alle Testpersonen am ersten Messtag auf der dominanten Seite. A: 1-3 Einzelmessung, B: 4- 6 Einzelmessung
(t-test of paired samples. The samples are A (1st to the 3rd measurements) and B (4th to the 6th measurements) for patients and healthy human subjects in the 1st test day at the domi-nant side; the 2nd and 3rd column represent the mean and standard deviation (SD) of the log values for the detection thresholds and the absolute values for the pain thresholds.)
tQST A: 1st to the 3rd
measurement
B: 4th to the 6th
measurement
t-test for the de-
pendent samples A
and B
parameters mean log (± SD) mean log (± SD) p-value
CDT 0.13 ± 0.24 0.09 ± 0.24 <0.05
WDT 0.13 ± 0.24 0.13 ± 0.27 0.80
mean (± SD) mean (± SD)
CPT 8.48 ± 6.37 7.69 ± 6.03 <0.05
HPT 45.92 ± 3.09 47.72 ± 2.27 <0.05
Danksagung:
Ich möchte hiermit einen besonderen Dank an Prof. Dr. C. Maier richten.
Er hat mit viel Geduld sich meiner Promotionsarbeit angenommen, mir Tipps
gegeben und stand mir permanent mit großem Enthusiasmus und mit Rat
und Tat zur Seite. Seine Unterstützung war mir zu jeder Zeit gewiss.
Auch in stressigen Zeiten ließ er mich durch seine ruhige und ausdauernde
Art zielgerichtet das Wesentliche fokussieren.
Bis zum Schluss hat er an die Fertigstellung dieser Arbeit geglaubt und mir
immer wieder Mut zugesprochen. Ohne diese sehr gute Unterstützung hätte
ich es nicht schaffen können.
Also nochmals vielen, vielen DANK für alles.
Nicht zu vergessen ist die unterstützende Arbeit der Mitautoren, insbesonde-
re Fr. Dr. A. Scherens, zu benennen, die großen Einfluss auf die Fertigstel-
lung dieser Promotionsarbeit hatte.
Lebenslauf:
Persönliche Daten Claudia Maria Santos Agostinho, geboren am 29.08.1979 in Witten Familienstand: verheiratet Konfession: römisch-katholisch Staatsangehörigkeit: portugiesisch Schulbildung 08/1986 – 06/1990 Grundschule in Witten 08/1990 – 06/1999 Max-Planck-Gymnasium Dortmund Abschluss: Allgemeine Hochschulreife Studium ab 10/1999 Humanmedizin an der Ruhr Universität Bochum 03/2002 Physikum 08/2003 1.Staatsexamen 08/2005 2.Staatsexamen 11/2006 3.Staatsexamen Praktisches Jahr ab 10/2005 1. Tertial: Marienhospital Herne, Chirurgie 2. Tertial: Marienhospital Herne, Gynäkologie 3. Tertial: Marienhospital Herne, Innere Medizin Famulaturen 04/2002 Schmerzambulanz, Bergmannsheil Bochum 02/2004 Kinderchirurgie, Klinikum Dortmund gGmbH 03/2004 Herz- und Thoraxchirugie, Hospital Santa Maria, Lissabon (Portugal) 02/2005 Allgemeinchirurgie, Hospital Universitário São Franciso, Brangança Paulista (Brasilien) Praktische Tätigkeiten 09/2000 - 09/2001 studentische Hilfskraft im Schlaflabor, Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer 10/2001 – 04/2006 studentische Hilfskraft in der Abteilung für Schmerztherapie, Bergmannsheil Bochum 01/2007 – 02/2008 Assistenzärztin der Chirurgie, Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer
seit 02/2008 Assistenzärztin der Chirurgie, Marienhospital Herne Kenntnisse
Portugiesisch und Englisch in Wort und Schrift EDV: Microsoft Office, EndNote, SPSS Hobbys/Interessen Sport, Reisen, Lesen Veröffentlichungen
Völker B., Tegenthoff M., Ragert P., Pleger B., Dinse H., Santos Agostinho C.M., Zenz M., Maier C., Herabgesetzte sensible Diskriminationsfähigkeit bei Patienten mit komplexem regionalen Schmerzsysyndrom (CRPS I), Deutscher Schmerzkongress (DGSS), 2002, Aachen, Poster
Völker B., Homann H., Pleger B., Santos Agostinho C. M., Zenz M., Maier C., Quantitative sensorische Testung (QST) und Sympathikusfunktion unter Peripherer Nervenstimulation (PNS), Deutscher Schmerzkongress (DGSS), 2002, Aachen, Poster
Völker B., Santos Agostinho C. M., Tegenthoff M., Maier C., Thermische quantitativ sensorische Testung (QST) bei Probanden und Patienten mit neuropathischem Schmerz, Deutscher Schmerzkongress (DGSS), 2002, Aachen, Poster
Santos Agostinho C.M., Westphal R., Schaub C., Scherens A., Maier C., Beeinflussen nicht neuropathische Schmerzen und psychische Faktoren die thermischen Diskriminations- und Schmerzschwellen?, Deutscher Schmerzkongress (DGSS), 2004, Leipzig, Poster P 7.10
Westphal R., Santos Agostinho C. M., Schaub C., Maier C., Wieviele Messwiederholungen sind bei der thermischen sensorischen Testung (QST) zur Bestimmung von Diskriminations- und Schmerzschwellen erforderlich?, Deutscher Schmerzkongress (DGSS), 2004, Leipzig, Poster P 7.13
Santos Agostinho C.M., Scherens A., Maier C., Zenz M., Beeinflussen nicht-neuropathische Schmerzen und psychische Faktoren thermische Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen?, Deutscher Anästhesiekongress (DAC), 2005, München, Poster
Santos Agostinho C.M., Scherens A., Richter H, Schaub C, Rolke R, Treede RD, Maier C., Habituation and short-term repeatability of thermal testing in healthy human subjects and patients with chronic non-neuropathic pain, European Journal of Pain, 2008 Nov 17, [Epub ahead of print].
Review
Habituation and short-term repeatability of thermal testing in healthy human
subjects and patients with chronic non-neuropathic pain
Claudia Maria Santos Agostinho a,1, Andrea Scherens a,1, Helmut Richter a, Claudia Schaub a, Roman Rolke b,Rolf-Detlef Treede c, Christoph Maier a,*
aDepartment of Pain Management, Berufsgenossenschaftliche Universitätsklinik Bergmannsheil GmbH, Ruhr-University Bochum, GermanybDepartment of Neurology, Johannes Gutenberg-University, Mainz, GermanycCenter for Biomedicine and Medical Technology Mannheim (CBTM), University of Heidelberg, Mannheim, Germany
a r t i c l e i n f o
Article history:
Received 4 February 2008
Received in revised form 25 September
2008
Accepted 5 October 2008
Available online xxxx
Keywords:
QST
Habituation
Repeatability
Chronic non-neuropathic pain
a b s t r a c t
We investigated habituation effects during thermal quantitative sensory testing (tQST) using 8 repetitive
measurements for thermal detection and pain thresholds. The same measurements were repeated two
days later. 39 healthy subjects and 36 patients with chronic non-neuropathic pain syndromes (migraine,
tension-type headache, non-radicular back pain) were enrolled. The pain intensity was assessed using an
11-point (0–10) numerical rating scale.
Measurements correlated significantly over the two days in both groups (r = 0.41. . .0.62). Warm detec-
tion (WDT) and heat pain threshold (HPT) revealed no significant differences over these days. Cold detec-
tion (CDT) and pain thresholds (CPT) showed significant differences but these were small compared to
the range of normal variability (CDTD �0.28 �C; CPTD 1.51 �C). On both days, WDT showed no habitua-
tion during measurements. Although there was a small difference in CDT and CPT between first and sec-
ond measurement, there was no habituation beyond the second stimuli. In contrast, HPT significantly
increased between first and sixth stimuli, indicating pronounced habituation. Average HPT of first to third
measurement was significantly lower than HPT of the fourth to sixth assessment (45.9 �C; 47.7 �C) with a
good day-to-day repeatability. Repeatability and habituation was identical in both groups. Ongoing pain
intensity in the patient groups correlated significantly with CDT/WDT but not with CPT, HPT, indicating
that ongoing pain might suppress the sensitivity to non-painful stimuli. In summary, tQST proved a reli-
able diagnostic tool for clinical practice. Day-to-day differences were small but without clinical relevance.
Habituation was most pronounced for HPT, probably due to peripheral fatigue of the receptors.
� 2008 European Federation of Chapters of the International Association for the Study of Pain. Published
by Elsevier Ltd. All rights reserved.
1. Introduction
Thermal quantitative sensory testing (tQST) allows quantifica-
tion of impaired function of small afferent nerve fibers which can-
not be detected by assessment of nerve conduction time or
electromyography (Yarnitsky and Sprecher, 1994; Shukla et al.,
2005; Loseth et al., 2006). QST reference values, based on standard-
ized protocol, were recently published by the German Research
Network on Neuropathic Pain (DFNS) (Rolke et al., 2006a,b). Never-
theless, little is known about the needed number of repetitive mea-
surements of thermal QST thresholds and the repeatability for
healthy human subjects and for patients with chronic non-neuro-
pathic pain syndromes (Claus et al., 1990; Geber et al., 2007; Guy
et al., 1985; Hilz et al., 1998; Meier et al., 2001; Rolke et al.,
2006a,b; Verdugo and Ochoa, 1992; Yarnitsky and Sprecher,
1994). To test the repeatability we compared tQST measurements
on two different days. To reveal potential habituation, single mea-
surements were repeated 8 times. In the most recent studies, sin-
gle measurements were repeated 3 times only (Rolke et al.,
2006a,b) not allowing any statements about the required number
of single measurements and the extent of habituation.
Patients with neuropathic pain differ from human healthy sub-
jects (Rolke et al., 2006a,b) in sensory profile of tQST but little is
known about the influence of nociceptive pain on somatosensory
performance. There is some evidence that pain may impair
somatosensory discrimination performance (Hansson et al., 1988;
Magerl and Treede, 2004; Schwoebel et al., 2002; Tran et al.,
2003) Hence, we compared tQST data of healthy human subjects
and patients with different non-neuropathic pain syndromes like
migraine, idiopathic headache and non-specific neck or low-back
pain based on the concept that these patients suffered from ongo-
ing pain devoid of nerve lesion.
1090-3801/$34.00 � 2008 European Federation of Chapters of the International Association for the Study of Pain. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.
doi:10.1016/j.ejpain.2008.10.002
* Corresponding author. Tel.: +49 234/302 6366; fax: +49 234/302 3497.
E-mail address: christoph.maier@ruhr-uni-bochum.de (C. Maier).1 Both authors contributed equally to this study.
European Journal of Pain xxx (2008) xxx–xxx
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2. Methods
2.1. Enrolment of patients and healthy human subjects
16 female and 20 male patients with chronic non-neuropathic
pain and different age groups were recruited for this study (20 to
29; 30 to 39; 40 to 49 and 50 to 70 years, Table 1). These patients
suffered from pain longer than 6 months and showed an ongoing
pain intensity of at least 3 on a 11-point (0–10) numeric rating
scale (0 = no pain, 10 = worst pain imaginable). We included pa-
tients who were treated in the pain clinic of the University Hospital
Ruhr-University Bochum (Berufsgenossenschaftliches Universi-
tätsklinikum Bergmannsheil GmbH) for migraine, tension-type
headache and back pain without radiculopathy.
Further, patients with opioid medication or psychotropic drugs
medication as well as patients with any change of the medical and
non-medical treatment in the last four weeks were excluded to
rule out influence of treatment.
We also excluded patients with diabetes mellitus, severe car-
diovascular and any neurological co-morbidity (e.g. polyneuropa-
thy or patients with signs/history of nerve injury).
A group of age and gender matched healthy human subjects
served as control group. We excluded from this group all subjects
with language problems, pregnant, menstruating or nursing fe-
males. Control subjects with reflex deficits of the upper or lower
limb,vibratoryhypoesthesiausingaRydel–Seiffer64 Hz tuning fork,
andwith increasedmechanical detection thresholds (MDT)were ex-
cluded aswell. MDTwasmeasured using a standardized set ofmod-
ified von Frey hairs (Optihair2-Set, Marstock Nervtest, Germany)
that exert forces between0.25 and512 mN (Fruhstorfer et al., 2001).
Approval of the local ethics committee was obtained (Ruhr-
University Bochum; register number: 1718) and after patients
had given informed consent, a neurological examination followed.
All in all, 36 patients and 39 healthy human subjects were included
in this study (Table 1).
2.2. Study design
Standardized questionnaires were followed by the first thermal
quantitative sensory testing (tQST- see below). tQST was repeated
on two different days (5.17 ± 3.19 days apart; mean ± SD).
Pain was rated by means of an 11-point (0–10) numeric rating
scale (NRS) (Jensen et al., 1989). The value ‘‘0’’ corresponds to no
pain whereas a value of ‘‘10’’ corresponds to maximum pain.
2.3. Quantitative sensory testing
The quantitative sensory testing in this study included parts of
the standardized protocol which was developed as part of the
German Research Network on Neuropathic Pain (Rolke et al.,
2006a,b).
2.3.1. Thermal detection and thermal pain threshold
tQST was measured palmar thenar at the dominant and the
non-dominant side by using a TSA 2001-II (MEDOC, Israel). Cold
and warm detection thresholds were measured 8 times (CDT,
WDT). In addition, the cold pain and heat pain thresholds were
determined (CPT, HPT). The mean thresholds were calculated fol-
lowing the protocol of the German Research Network on Neuro-
pathic Pain (DFNS) using the first 3 consecutive measurements of
the tQST. All thresholds were obtained with ramped stimuli (the
interval between each of the 8 repeated measurements are for
CDT and WDT 1 �C/s and for CPT and HPT 1.5 �C/s) and terminated
when the subject pressed a stop button using the method of limits
(Rolke et al., 2006a,b). tQST measurements for all subjects were re-
peated at the same position and in the same order (re-test) few
days after the initial measurement.
2.4. Statistical analysis
All calculations for the cold and warm detection thresholds
were performed using log-transformed QST, since data was nor-
mally distributed. The log-transformed values were determined
as follows:
Firstly, single cold and warm detection thresholds were deter-
mined calculating the difference to a predefined baseline tempera-
ture of 32 �C. A calculation of log-values of those differences
(secondary normal distribution) then followed in a second step.
In the third step we calculated the mean of the first three consec-
utive measurements as well as the mean for the group. Cold and
heat pain thresholds were normally distributed as raw data and
hence, no log transform of this data was performed.
All statistical calculations were performed using SPSS-12 statis-
tical package.
The statistical analyses regarding the influences of the test day
and the differences between patients and healthy human subjects
were performed using a two-way analysis of variance for repeated
measurements (ANOVA) with ‘test day’ as within-subjects factor
and ‘group’ (patients vs. healthy human subjects) as between-sub-
jects factor. The level of significance was set at a < 5%. To analyze
the dynamics of all 8 single measurements, we used a one-way
ANOVA test for independent variables with Bonferroni correction
for multiple comparisons. Comparison of measurement’s mean
was investigated using paired t-test. Finally, regression analyses
were performed to investigate the relationship between ongoing
pain intensity and the detection thresholds, the relationship be-
tween ongoing pain intensity and pain thresholds, and the rela-
tionship between the first test day and the second test day.
2.5. Sample size calculation
Sample sizes were calculated for two sided testing on the basis
of a-error of p = 0.05 and power of 80%.
For the paired t-tests, we used standard-deviations from our
norm-data collective as an estimation for the parameters of our
sample. A difference of mean values of about 60% of the respective
standard-deviations for the detection thresholds (CDT and WDT)
and about 70% for pain thresholds (CPT and HPT) was assumed
(for comparison of log-values the respective parameters of norm-
Table 1
Clinical characteristics of the enrolled patients and healthy human subjects.
Subjects Healthy human subjects Patients
Back pain Headache
Number of subjects (n) 39 19 17
Age (year) Mean (±SD) 42 ± 14.9 43.4 ± 13.9
Range 20. . .77 20. . .65
Sex Male (n) 19 10 10
Female (n) 20 9 7
Ongoing pain intensity Mean (±SD) – 3.3 ± 2.4
Range – 0. . .9
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data for log-values were used). These assumptions led to sample
sizes between 52 and 68 persons.
For the ANOVA procedures medium effect-size of about 0.3 for
the between-group effect (patients vs. healthy subjects), small to
medium effect-size of about 0.2 for the repeated measurements
and average correlation of r = 0.5 for the repeated measurements
were assumed. For the interaction effects there were no assump-
tions. Calculations of sample sizes for one- and two-factorial
ANOVA procedures resulted in a required number of at least 68
subjects. Taking possible drop outs into account, we decided to in-
clude 75 persons in the study.
3. Results
All thermal detection and pain thresholds of the first day were
significantly correlated with measurements of the second day (see
Fig. 1 and (Table 2) for detailed correlation coefficients; all
p < 0.05). However, the detailed analyses (Anova) prove that there
is no significant systematic difference between the testing days for
the warm detection threshold (WDT) and heat pain threshold
(HPT) (Tables 3 and 4). For cold detection threshold (CDT) and cold
pain threshold (CPT) there was a systematic difference between
two different days:
Subjects felt cold detection thresholds earlier on the first test
day than on the second test day and the cold pain threshold earlier
on the second test day than on the first day (Tables 3 and 4).This
result however has to be interpreted taking into account that abso-
lute values of CDT and CPT differences were in a low range (CDT:
�1.60 to �1.89; CPT: 8.48 to 9.99, Table 3). Bland and Altman anal-
yses showed no significant test day difference from baseline values
of CDT and CPT.
With the exception of WDT, which was stable over the 8 re-
peated measurements, the first measurement of all thresholds dif-
fered significantly from the second threshold measurement (paired
t-test = p < 0.05). One-way ANOVA test for independent variables
with Bonferroni correction for multiple comparisons however
Fig. 1. Scatter plots and regression lines of CDT, WDT, CPT and HPT between the 1st and the 2nd test day for healthy human subjects (�) and patients (O) at the dominant side
(correlation values see (Table 2). CDT and WDT are represented as difference to 32 �C transformed in log-values and re-transformed in absolute temperature and the CPT and
HPT with the absolute values. The mean thresholds were calculated using the first 3 consecutive measurements.
Table 2
Correlation of CDT, WDT, CPT and HPT (the mean thresholds were calculated using the first 3 consecutive measurements) between the 1st and the 2nd test day for healthy human
subjects and patients at the dominant side.
tQST parameters All subjects Healthy human subjects Patients
r-value p-value r-value p-value r-value p-value
CDT 0.54 <0.05 0.43 <0.05 0.62 <0.05
WDT 0.44 <0.05 0.49 <0.05 0.41 <0.05
CPT 0.61 <0.05 0.62 <0.05 0.60 <0.05
HPT 0.52 <0.05 0.51 <0.05 0.55 <0.05
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showed that the repeated test stimuli did not differ significantly at
the first test day (Fig. 2); neither for the cold detection threshold
(CDT) nor the warm detection threshold (WDT) or the cold pain
threshold (CPT). For the second test day only the first and second
measurement of CPT differed significantly from each other. When
including values from the third measurement this significant dif-
ference vanished.
With regard to the heat pain threshold (HPT), the differences
between subsequent measurements were statistically significant
up to the change from the fifth to the sixth measurement on the
first and second test day. From the sixth measurement on, there
was a plateau (Fig. 2, one-way ANOVA test for independent vari-
ables with Bonferroni correction for multiple comparisons).
There was also significant difference between the mean of the
first to the third and of the fourth to the sixth measurement for
CDT, CPT and HPT (Table 5, paired t-test, p < 0.05) for the first test
day, but between the second to the third and of the fourth to the
sixth measurement there was only a significant difference for
HPT. The last two measurements of HPT revealed no further habit-
uation and the variance did not differ from the sixth measurement
(paired t-test: p = 0.615; Levene-test: p = 0.547).
Unlike in CDT, WDT and CPT curves, a habituation curve was
observed for HPT (Fig. 2).
The heat pain thresholds (HPT) increased from the first to the
eighth measurement.
This result refer to the first test day, but we observed the similar
result for the second test day (Fig. 2) with the exception of CPT. CPT
seems to showa habituation on second test day, butwhenwe delete
the first single measurement we do not see habituation any more.
Patients and healthy volunteers did not differ significantly for
any thermal threshold (Tables 3 and 4). However, within the com-
bined patient group, including patients with varying intensities of
ongoing pain, (see method) a positive correlation between ongoing
pain intensity and the warm detection threshold (r = 0.57), and a
negative correlation for the cold detection threshold (r = �0.45)
was found, (Fig. 3). Ongoing pain intensity on the other hand af-
fected neither the heat- nor the cold pain threshold.
Ongoing pain score was not measured on the second day.
4. Discussion
In the present study we analysed the repeatability and habitu-
ation of thermal stimuli during thermal quantitative sensory test-
ing (tQST) in a group of chronic non-neuropathic pain patients and
healthy human subjects on two different days and over 8 repetitive
measurements. Novel and important aspects of this study were:
� For clinical purposes, tQST shows a sufficient repeatability with
variations within the normal range of reference data.
� Habituation for CDT, WDT and CPT was minor and limited
within two stimuli, suggesting that the common practice to
average across three stimuli is sufficient.
� Heat pain thresholds were subject to a more pronounced and
longer lasting habituation, suggesting that more than 3 repeti-
tions are required to reach a habituated state. On the other hand,
test–retest repeatability for heat pain was as good as for the
other parameters. Hence, it may not be necessary to reach the
habituated state and 3 measurements may be sufficient.
Table 3
Detection and pain thresholds for patients and healthy human subjects at the 1st and 2nd test day at the dominant side (mean, SD: standard deviation, range); detection
thresholds are listed as the log-transformed value, the values in brackets represent the difference in temperature to the 32 �C baseline and the pain thresholds are listed as the
absolute values (specification see statistical analysis). #p < 0.05 day-to-day difference at the same side. The mean thresholds were calculated using the first three consecutive
measurements.
CDT WDT CPT HPT
Mean log (±SD) Mean log (±SD) Mean (±SD) Mean (±SD)
Range (mean in �C) Range (mean in �C) Range Range
Dominant side first day
All subjects 0.13 ± 0.24# 0.13 ± 0.24 8.48 ± 6.37 # 45.91 ± 3.09
�0.75. . .0.66 �0.63. . .0.66 0.01. . .22.20 38.52. . .50.00
(�1.60) (1.64)
Patients 0.13 ± 0.29 0.18 ± 0.24 7.65 ± 6.65 46.03 ± 2.96
�0.75. . .0.66 �0.34. . .0.66 0.01. . .22.20 39.66. . .50.00
(�1.69) (1.82)
Healthy human subjects 0.12 ± 0.19 0.09 ± 0.24 9.24 ± 6.08 45.81 ± 3.23
�0.34. . .0.56 �0.63. . .0.55 0.01. . .18.74 38.52. . .50.00
(�1.51) (1.48)
Dominant side second day
All subjects 0.19 ± 0.25# 0.14 ± 0.23 9.99 ± 6.38 # 46.21 ± 3.14
�0.32. . .0.85 �0.65. . .0.78 0.01. . .22.49 35.18. . .50.00
(�1.88) (1.62)
Patients 0.21 ± 0.26 0.15 ± 0.27 9.10 ± 6.07 45.91 ± 3.57
�0.32. . .0.85 �0.65. . .0.78 0.01. . .19.23 35.18. . .50.00
(�1.99) (1.77)
Healthy human subjects 0.17 ± 0.24 0.13 ± 0.19 10.81 ± 6.62 46.49 ± 2.71
�0.32. . .0.68 �0.18. . .0.57 0.01. . .22.49 39.77. . .50.00
(�1.78) (1.48)
Table 4
Two-way analysis of variance for the detection and pain thresholds using group as a between-subjects factor and test day as a within-subjects factor (group means patients and
healthy human subjects; test day means the 1st and 2nd test at different days).
tQST parameters Group (1) Test day (2) Interaction (1 � 2)
F-value p-value� F-value p-value� F-value p-value�
CDT 0.19 0.67 5.52 0.02 0.18 0.68
WDT 1.48 0.23 0.01 0.94 1.06 0.31
CPT 1.55 0.22 5.38 0.02 0.01 0.93
HPT 0.08 0.78 0.64 0.43 1.27 0.26
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� tQST does not show any difference between healthy human sub-
jects and patients with chronic non-neuropathic pain.
� Thermal detection thresholds were significantly correlated with
ongoing pain intensity in the non-neuropathic pain patients –
possibly due to a centrally mediated impairment of this percept
the presence of a chronic pain condition.
4.1. Repeatability
tQST measurements were repeated on two different days. For
this short-term interval no learning effect for any of the QST proce-
dures was detected. In patients and healthy human subjects both
stable day-to-day mean thresholds as well as significant day-to-
day correlations of thresholds could be observed.
These findings are consistent with the literature, indicating a
good reliability of thermal detection thresholds in non-neuropathic
pain patients and healthy human subjects using the ‘‘method of
limits” (Guy et al., 1985; Levy et al., 1989; Claus et al., 1990; Arm-
strong et al., 1991; Valensi et al., 1993; Claus et al., 1993; Meier
et al., 2001). As for the warm detection threshold, in the present
study heat pain thresholds did not show any significant day-to-
day differences (Levy et al., 1989; Meier et al., 2001; Yarnitsky
et al., 1995). Only cold detection and pain thresholds were signifi-
cantly different after few days. However, even these differences
were small compared to the range of normal variability, and hence
are not considered clinically relevant.
Our data suggest that the detection of painful cold may be a
more difficult task than the detection of warm or hot stimuli, pos-
sibly due to a larger variability of these thresholds with a lot of
individual differences. The neural basis of cold detection and pain
is less well known than the neural basis for other stimuli. For cold
pain, some nociceptive afferents start firing upon cooling to tem-
peratures as high as 30 �C, whereas others are only activated when
skin surface temperature is below freezing (Kajander et al., 1994;
Simone et al., 1994). In addition, muscle afferents are also thought
to contribute to cold pain. However, tQST reliability is sufficient for
clinical needs (Chong et al., 2004).
Fig. 2. Changes of 1st to 8th measurement for the thermal detection- and pain thresholds (CDT/WDT/CPT/HPT).The values represent the 1st and 2nd test day at the dominant
side for all subjects;*p < 0.05; A: 1–3 measurement; B: 4–6 measurement; ns = non significant. CDT and WDT are represented as the difference to 32 �C transformed in log-
values and re-transformed in absolute temperature and the CPT and HPT with the absolute values.
Table 5
t-test of paired samples. The samples are A (1st to the 3rd measurements) and B (4th to the 6th measurements) for patients and healthy human subjects in the 1st test day at the
dominant side; the 2nd and 3rd column represent the mean and standard deviation (SD) of the log-values for the detection thresholds and the absolute values for the pain
thresholds.
tQST A: 1st to the 3rd measurement B: 4th to the 6th measurement t-test for the dependent samples A and B
Parameters Mean log (±SD) Mean log (±SD) p-value
CDT 0.13 ± 0.24 0.09 ± 0.24 <0.05
WDT 0.13 ± 0.24 0.13 ± 0.27 0.80
Mean (±SD) Mean (±SD)
CPT 8.48 ± 6.37 7.69 ± 6.03 <0.05
HPT 45.92 ± 3.09 47.72 ± 2.27 <0.05
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Our study was performed before the establishment of the QST-
protocols of DFNS (Rolke et al., 2006a,b) so that a small difference
for CDT and CPT on two different days could be explained as lack of
training. Particularly with regard to the cold detection threshold it
is important to carry out the introduction of the tQST. CPT variabil-
ity may be a problem for its use in individual patients, in contrast
to average values in groups of patients in research.
4.2. Habituation
Current recommendations regarding tQST conduction in clinical
practice report that the calculation of the mean of single measure-
ments is a reasonable procedure to obtain valid data (American
Diabetes Association, 1992). For reasons of clinical practicality,
the ‘‘method of limits”, i.e. using three repetitive measurements
for each QST parameter is proposed in several studies (Rolke
et al., 2006a,b), whereas other studies recommend up to seven rep-
etitions (American Diabetes Association, 1992; Chong et al., 2004;
Siao and Cros, 2003; Verdugo and Ochoa, 1992). In summary thus,
there is no general agreement about the needed number of repet-
itive measurements for calculating a mean tQST threshold. There
are a few studies presenting data about the number of measure-
ments after which either the mean of each tQST parameter or the
variance of each tQST parameter remains constant. A prior study
suggests 2 or more repetitive tQST measurements for calculating
a mean tQST threshold with smaller variability (Fagius and Wah-
ren, 1981).
We analyzed 8 single measurements for all cold and warm
detection (CDT, WDT) as well as cold and heat pain thresholds
(CPT, HPT). The two detection thresholds CDT and WDT were sta-
ble within a session: the first measurement of CDT differs signifi-
cantly from the second but starting from the second
measurement differences wear off. With respect to WDT, neither
the mean threshold nor the variance changed when calculated
beginning from the third measurement. In contrast, HPT shows a
significant habituation, while this effect for CPT was only present
by trend (Fig. 2). This significant heat pain habituation seems to
contradict the results after continuous supra-threshold pain stim-
uli (Greene and Hardy, 1962), but is a well known phenomenon
upon repeated stimulation. Heat habituation is a predominantly
peripherally located process (Greffrath et al., 2007) where this
tachyphylaxis is based on an increasing deactivation of heat-sensi-
tive ion currents nociceptive nerve endings (Firner et al., 2006;
Schwarz et al., 2000). Our data show that this extensive and pro-
longed tachyphylaxis is specific for heat pain and does not occur
for cold pain, which has different transduction mechanisms in
the nerve terminals.
As a consequence for the practice of tQST, when we want to as-
sess heat pain habituation, at least 8 repetitions are needed. On the
other hand, a good day-to-day reproducibility with averages across
3 measurements suggests that it is not necessary to reach the full
habituated state.
4.3. Difference between healthy human subjects and patients with
chronic non-neuropathic pain and the correlation between the
ongoing pain intensity and the thermal detection thresholds
In contrast to Kleinboehl et al. (1999) we did not find any signif-
icant group differences in tQST between patients with non-neuro-
pathic pain and healthy human control subjects. Our results are
consistent with the study of Langemark et al. (1989), who described
a different technique, in which every push-button reversed the
direction of the temperature change of the thermode (comparable
to the thermal sensory limen procedure). These findings were sup-
ported from other studies as well (Hansson et al., 1988). Interest-
ingly, thermal detection for cold and warm but not pain thresholds
of the non-neuropathic pain patients were significantly correlated
with ongoing pain intensity following the rule: ‘‘Pain intensity of pa-
tients was significantly correlated with WDT and CDT”.
This result is in accordance with the study of Kramer et al.
(2004) in a group of diabetic patients suffering from neuropathic
pain due to small-fiber loss.
Fig. 3. Scatter plot and regression lines between the ongoing pain (NRS) and the thermal detection and the pain thresholds for the patients on the 1st test day at the dominant
side. CDT and WDT are represented as difference to 32 �C and the CPT and HPT with the absolute values. The mean thresholds were calculated using the first 3 consecutive
measurements.
6 C.M.S. Agostinho et al. / European Journal of Pain xxx (2008) xxx–xxx
ARTICLE IN PRESS
Please cite this article in press as: Agostinho CMS et al., Habituation and short-term repeatability of thermal testing in healthy human ...,
Eur J Pain (2008), doi:10.1016/j.ejpain.2008.10.002
Our data suggest that even if detection thresholds remain with-
in the range of normal variability, ongoing chronic non-neuro-
pathic pain may lead to a centrally mediated impairment of a
non-painful thermal percept. The generalization of this effect when
testing headache or back pain patients points to a higher order
neuron effect rather than neuron interactions on spinal cord or tri-
geminal level.
Impaired somatosensory processing is a known phenomenon in
relation to pain intensity of patients with experimentally elicited
or chronic, particularly neuropathic pain conditions (Schwoebel
et al., 2002; Tran et al., 2003; Moseley et al., 2005; Pleger et al.,
2004). We described for the first time a finding in which thermal
detection thresholds increased with ongoing pain intensity in pa-
tients with non-neuropathic pain. Previous work predominantly
examined tactile sensitivity. This unspecific effect of a pain related
decreased thermal percept for non-painful cold and warm has to
be taken into consideration to avoid a false diagnosis of a small-fi-
ber neuropathy in a non-neuropathic pain patient. On the other
hand, this possible effect of ongoing pain intensity on thermal
detection thresholds is limited and must not be overestimated,
since on a group level no significant differences between patients
and healthy control subjects could be observed. An alternative
interpretation of this finding would be an attentional deficit.
More important however, neither chronic headache nor back
pain influence cold and heat pain thresholds, indicating that these
measures are more stable when using tQST in the examination of
non-neuropathic pain syndromes.
4.4. Conclusions and clinical implications
The findings of the present study show that tQST findings are
stable over several days, and that of the tested four tQST parame-
ters, only heat pain is subject to a pronounced habituation, proba-
bly due to peripheral fatigue of the receptors.
In our study, non-neuropathic pain patients did not differ from
healthy human subjects for any of the tested QST parameters, indi-
cating the lack of significant nerve damage in this group of pa-
tients. However, the significant correlation of ongoing pain
intensity with thermal detection but not thermal pain thresholds
points to the presence of a pain-induced and possibly centrally
mediated decreased sensitivity for non-painful stimuli in these
chronic pain patients.
Acknowledgements
This work was supported by BMBF grants (01EM0506) (German
Research Network on Neuropathic Pain, DFNS). We are indebted to
the subjects who participated in the study for their consent and co-
operation.
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