bindung von hiv-1 an t-zell rezeptorenkempf.dcb.unibe.ch/studentwork/2005/hiv gp120.pdf · • wird...
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HIV Virus
RNA Virus•Retrovirus • unterfamilie der Lentiviren•behüllter Einzel(+)-Strang-RNA-Virus, •(ss(+)RNA)
A.K. Abbas, A.H. Lichtman, Basic Immunology, W.B. Saunders Company, 2001
- kann nur Zellen infizieren welche den CD4 und chemokine Receptor exprimieren
- Hauptsächlich werden CD4+ Lymphocyten infiziert
HIV-1 Lebenszyklus
Gag: Proteine innere KapselPol: reverse TranskriptaseEnv: Proteine der Hüllevif, vpu, vpr, tat, rev, nef:
regulatorische Gene
HIV - Genom
Krankheitssymptome
Akute Infektion:Wenige Tage nach Ansteckung kommt es zu Grippeähnlichen Symptomen
Chronische Phase:Klinisch Symptomfrei
Ausbruch von AIDS (Inkubationszeit ca. 10 Jahre):Starke schwächung des Immunsystems, tiefer CD4+ Lymphocyten Titer Durchfall, Lungenentzündung, Tumore
SIV - Protein gp120 (Homolog zu HIV-1)
• Gewicht von 120kDa• 35% sequence indentity und 70% sequence similarity mit
HIV-1 gp120• Envelope Glycoprotein, ist als trimer angeordnet. • Wird als gp160 exprimiert, wird auf dem weg zur Virus
Oberfläche proteolytisch zu gp120 und gp41 gespalten.• Befindet sich auf der Oberfläche des HIV Virion.• Bindet zum gp41 Protein welches den Lipid Bilayer HIV
Virion durchspannt.
Vergleich von glycosyliertem, nicht gebundenen SIV gp120 core mit nicht glycosyliertem, gebundenen HIV-1 HXBc2 gp120 core
• Eine der grössten Konformationänderungen für Proteine überhaupt
• Konformationsänderung von gebunden zu CD4 gebunden ermöglicht Bindung an den zweiten Chemokine Rezeptor
• Bridging sheet welche gebildet wird nach der CD4 bindung ist Epitop der Co- Receptor Binding Site (Chemokine Rezeptor).
• Substanz BMS-378806 (und ähnliche) inhibieren HIV-1 bindung
• Resistenz Mutationen liegen im der tiefen hydrophoben Kanal des nicht gebundenen gp120 („Kanal“ ist nicht vorhanden in der gebundenen Konformation)
• Inhibitor stabilisiert die nicht gebundene Form, das gp120 kann somit nicht an dem CD4+ Receptor binden
Inhibitoren von gp120:Hohe Mutationsrate verändert chemische Umgebung des Inhibitors Inhibitor verliert Spezifität: Resistenz
Inhibierung der Rezeptorbindung
Gründe für Schwierigkeiten bei der HIV Behandlung
Antikörper gegen gp120:Antikörper können nicht neutralisierend binden
Antikörper konnen Bindung von gp120 anCD4 und Chemokin Rezeptoren nicht verhindernAntikörper binden nicht an das Epitop welches für die Rezeptor bindung verantwortlich ist.
Abschirmung durch Zuckersterische und konformationelle Abschirmung
Virus welches bei Menschen nicht zur Erkrankung führte wurde gefunden konnte sich selbst wieder aktivieren
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