chemotherapy-induzierte nausea und emesis (cinv) · akut ver-zögert dexamethason 4 mg entspricht...
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Dr. Henning Burmeister, Medizinische Onkologie, Spital Thun
Chemotherapy-induzierte Nausea und Emesis(CINV)
1. Einleitung
2. Physiologie von Übelkeit und Erbrechen unter Chemotherapie
3. Therapeutische Strategien
4. Beispiele
Chemotherapy-induzierte Nausea und Emesis(CINV)
Wahrnehmung der Ärzte/Pflegende versus Patienten-Realität
Grunberg SM, et al. Cancer. 2004;100:2261-8
% d
er P
atie
nten
MD/RN PrognosePatientenerfahrung
34
17
39
22
33
12
60
50
0
10
20
30
40
50
60
70
AkuteNausea
AkutesErbrechen
VerzögerteNausea
VerzögertesErbrechen
Hoch emetogene Chemotherapie Mässig emetogene Chemotherapie
24
13
24
15
37
13
52
28
0
10
20
30
40
50
60
70
AkuteNausea
AkutesErbrechen
VerzögerteNausea
VerzögertesErbrechen
The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): the Pan European EmesisRegistry (PEER)
M. Aapro1,*, A. Molassiotis2, M. Dicato3, I. Peláez4, Á. Rodríguez-Lescure5, D. Pastorelli6, L. Ma7,*, T. Burke7, A. Gu7, P. Gascon8, F. Roila9 and on behalf of the PEER investigators
Aapro M. et al., Ann. Oncol. Ann Oncol. 2012 23,1986
“Guideline consistent CINV prophylaxis (GCCP)*”
versus
“Guideline inconsistent CINV prophylaxis (GICP)”
Prevalence of guideline-consistent CINV prophylaxis (GCCP) for cycle 1 single-day chemotherapy, by emetogenicity of chemotherapy and for the total study population.
M. Aapro et al. Ann Oncol 2012;23:1986-1992
Improving the care of patients with regard to chemotherapy-induced nausea and emesis: the effect of feedback to clinicians on adherence to antiemetic prescribing guidelines
Mertens W C et al. JCO 2003;21:1373-137
Akute Emesis• Während oder innerhalb 24 h
nach Chemotherapie
Verzögerte Emesis• Meist 2-5 Tage nach
Chemotherapie
Antizipatorische Emesis• Infolge klassischer
Konditionierung nach vorausgegangener Übelkeit und Erbrechen früherer Chemotherapien
Schweregrade:• Nausea
• Grad I: gering, Nahrungsaufnahme möglich
• Grad II: mässig, Nahrungsaufnahme reduziert
• Grad III: stark,• Nahrungsaufnahme nicht möglich
• Erbrechen• Grad I: gering, 1x/d• Grad II: mässig, 2-5x/d• Grad III: stark, 6-10x/d• Grad IV: bedrohlich, >10x/d
… einige Definitionen …
Zeitlicher Verlauf der Emesis bei zytostatischer Therapie
0 1 2 3 4 5
Days
Cyclophosphamid/Carboplatin
Cisplatin
Inte
nsity
ofE
mes
is
Days
Zweigipfeliger Verlauf der Emesis bei Cisplatin
EmetogenesPotential (%) Substanzen (Beispiele) Kategorie
<10 Bleomycin, Vinblastin, Vincristin, Vinorelbine Minimal
10-30 Docetaxel, Etoposid, 5-FU, Gemcitabin Gering
30-90Carboplatin, Cyclophosphamide
≤1,500mg/m2), Doxorubicin, Ifosfamid, Irinotecan, Oxaliplatin
Mässig
>90 Cisplatin, Cyclophosphamide (>1,500 mg/m2), Dacarbazin Hoch
Emetogene EinteilungChemotherapy-induzierte Nausea und Emesis
1. Hesketh PJ, et al. J Clin Oncol. 1997;15:103-1092. MASCC/ESMO Antiemetic Guideline (2009 update)
3. NCCN V1. 2011
Neurotransmitter, die an Erbrechen und Übelkeit bei Chemotherapie beteiligt sind:
Gralla RJ, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2971-2994Grunberg SM, Hesketh PJ. N Engl J Med. 1993;329:1790-1796
Hesketh PJ. Support Care Cancer. 2001;9:350-354Messaro AM, Lenz KL. Ann Pharmacother. 2005;39:77-85
Brechzentrum
Histamin
Endorphine
Acetylcholin
Dopamin
Substanz P
GABA Cannabinoide
Serotonin
Grundsätze
• Der Einsatz von Antiemetika richtet sich nach der am meisten emetogenenKomponente einer Chemotherapie.
• Behandlungsziel = Verhinderung von Nausea und Erbrechen: Prophylaktische Therapie.
• Orale und intravenöse Applikation sind gleich wirksam
• Guidelines beziehen sich auf Patienten ohne Übelkeit oder Erbrechen in der Anamnese
• Häufig wird das Auftreten von verzögertem Erbrechen unterschätzt: Prophylaxe an den Tagen 2 bis 4 einhalten
• Übertherapie ist zu vermeiden: Antiemetika haben selber Nebenwirkungen.
• Frauen• Junges Alter (<35)• Ängstliche Persönlichkeit• Geringer Alkoholkonsum (≥5 Gläser/Woche =
protektiv)• Emesis während der Schwangerschaft• Seekrankheit• Frühere Chemotherapien
Individuelle Risikofaktoren
1960 1970 1980 1990 2000 2002 2004Phenothiazine: Erste Substanzmit antiemetischem Effekt
High-dose Metoclopramid
Kombinationstherapie mitSteroiden
Einführung des ersten 5-HT3Antagonisten
Einführung des ersten NK1 –Blockers (2003)
Palonosetron: Juli 2003
Meilensteine in der antiemetischen ¨Therapie
Viale PH. Clin J Onc Nurs. 2005;9(1):77-84Hesketh PJ. Support Care Cancer. 2001;9:350-4
Grunberg SM, Hesketh PJ. New Engl J Med. 1993;329(24):1790-6Hesketh PJ. Support Care Cancer. 2004;12:550-4
5-HT3 - Antagonisten
• Serotonin ist ein Gewebshormon und Neurotransmitter in der Dünndarmschleimhaut
• Geringste wirksame Dosis scheint ausreichend zu sein, denn eine Dosissteigerung bleibt bei Sättigung aller Rezeptoren ohne zusätzlichen Effekt.
Substanzen Verabreichung Dosis BemerkungOndansetron p.o. 4-8mg bis max.
32mg• QT-
Verlängerung• ODT bei
dysphagieODT 8mgi.v. 8-16mg bis max.
32mgTropisetron p.o. 5mg
i.v. 5mgPalonosetron p.o. 0,5mg HWZ > 40h
i.v. 0,25mg
RandomisatIon
Palonosetron 0.75 mg IV+
Dexamethasone 16 mg IV
Granisetron 40 ug / kg IV+
Dexamethasone 16 mg IV
Saito et al. Lancet Oncol, 10; 115-124, 2009
Welchen Serotonin-Antagonisten?
Patienten mitCisplatin oder ACN=1114
Akut
100% -
75% -
50% -
25% -
Palonosetron 0.75mg + DexamethasoneGranisetron 40ug/kg + DexamethasoneKomplette Kontrolle:
75.3%73.3%
56.8%
44.5%
Verzögert
51.5%
40.4%
Total
NS p = 0.0001 p = 0.0001
Saito et al. Lancet Oncol, 10; 115-124, 2009
Welchen Serotininantagonisten?
Effektivität von Palonosestron vs anderen 5-HT3Antagonisten:
Gralla R, et al. Ann Oncol. 2003;14:1570-1577Eisenberg P, et al. Cancer. 2003;98:2473-2482
Aapro MS, et al. Ann Oncol. 2006;17(9):1441-1449 Natale J, Cartmell A. ASHP Midyear Clin Meeting. 2005. Abstract P-690(E)
Saito M, et al. Lancet Oncol 2009;10:115-124
PALO, Palonosetron; OND, Ondansetron; DOL, Dolasetron; DEX, Dexamethason; GRAN, Granisetron
99-03 99-04 99-05 Subset Analysis
Saito et al. 2009
PALO0.25 mg IV
OND32 mg IV
PALO0.25 mg IV
DOL100 mg IV
PALO0.25 mg IV
+ DEX
OND32 mg IV
+ DEX
PALO0.75 mg IV
+ DEX
GRAN40 mcg/kg
IV+ DEX
n=189 n=185 n=189 n=191 n=150 n=147 n=555 n=559
Akut(0-24 h) 81% 69% 63% 53% 65% 56% 75% 73%
p=0.009* p=0.049* p=0.125* Non-inferiority
verzögert(24-120 h) 74% 55% 54% 39% 42% 29% 57% 45%
v p<0.001* p=0.004* p=0.021* Superiorityp<0.0001†
Empfohlene 5-HT3 RAs: Palo, Grani, Onda, Dola, TropiDEX, Dexamethason; DRA, Dopamin Rezeptor Antagonist; AC, Anthracyclin-Cyclophosphamid* nur, wenn Palonosetron nicht an Tag 1
TherapievorschlagMASCC/ESMO Antiemetic Guidelines
www.mascc.org
Kategorie Risiko(% pts) Akute Emesis Verzögerte Emesis
hoch >90%5-HT3 RA
+ DEX 12mg + Aprepitant125mg
DEX 8mg 2xtgl + Aprepitant
AC -5-HT3 RA
+ DEX 12mg + Aprepitant125mg
DEX 8mg 2xtgl + Aprepitant
moderat 30-90% Palonosetron + DEX 8mg DEX 8mg 1xtgl oder5-HT3 RA*
gering 10-30% Monotherapie: DEX oder 5-HT3RA or DRA Keine Behandlung
minimal <10% Keine Behandlung Keine Behandlung
NK1 - Blocker
• Es verhindert, dass Substanz P an den NK1-Rezeptor bindet.• 3er Kombination zusammen mit 5-HT3 und Dexamethason• Da Aprepitant ein moderater CYP- 3A4-Inhibitor ist, sollte bei Komedikation
mit Dexamethason die Dexamethasondosis reduziert werden
Substanzen Verabreichung Dosis BemerkungAprepitant p.o. 125mg d1
80mg d2-3 oder 165mg als Einzeldosis
Fosaprepitant i.v. 150mg Pro-drug von Aprepitant
Corticosteroide
Navari et al., Support Care Cancer 2013; 21: 1655 - 1663
Substanzen Verab-reichung
Dosis Bemerkung
EmetogenesPotential
akut ver-zögert
Dexamethason4 mg entspricht Methyl-Prednison 20mg
Hoch 20mg 8mg
Moderat 8mg 8mg
Dexa-methason
p.o.i.v.
Niedrig 8mg
• Der antiemetische Wirkmechanismus ist nicht bekannt und ihre Wirksamkeit wird häufig unterschätzt.
• Kombination mit 5-HT3 verstärkt die Effektivität
Substanzen Verabreichung Dosis BemerkungOlanzapin p.o. 10 mg RescueMirtazapin p.o. 15 – 30 mg Rescue
Atypische Antipsychotika
Navari et al., Support Care Cancer 2013; 21: 1655 - 1663
Antiemetische Therapie, Fall 1
65 jähriger Mann (Raucher) mit chronischem Husten, Hämoptyse seit 3 Wochen,
Diagnose: Kleinzelliges Bronchuskarzinom
Staging-Untersuchungen: Leber- und Knochenmetastasen = Extensive disease
Therapie:
- Carboplatin: 600 mg Infusion iv. Tag 1- Etoposid: 180 mg Infusion iv. Tag 1 bis 3
Antiemetische Therapie, Fall 1
Beispiel:Patient mit mässig-emetogener Chemotherapie (Carboplatin i.v. Tag 1)
und gering-emetogener Chemotherapie (Etoposid i.v. Tag 1 bis 3)
- Aloxi0.25 mg i.v. vor der Chemotherapie d1
(oder Zofran 8 mg i.v. oder Navoban 5 mg i.v.)
- Dexamethason8 mg i.v. vor der Chemotherapie d1; 8 mg i.v. vor Chemotherapie d2 und 3
Antiemetische Therapie, Fall 2
50-jährige Frau mit selbstpalpiertem Knoten in der linken Mamma.
FNP: maligne AdenokarzinomzellenTumorektomie und Axillastaging: 2.5 cm grosser Tumor, 2/10 Lymphknoten befallenRezeptoren: ER 60% PR 40%, Her-2 +Staging-Untersuchungen: keine Hinweise für Fernmetastasierung
Therapie:
- Adriblastin 100 mg i.v. Tag 1- Endoxan 1000 mg i.v. Tag 1
Antiemetische Therapie, Fall 2
Beispiel:Patientin mit mässig-emetogener Chemotherapie (Adriblastin 100mg + Endoxan 1000mg)
- Aloxi- 0.25 mg i.v. vor der Chemotherapie d1
(oder Navoban 5 mg i.v. / Zofran 8 mg i.v. d1)
- Emend- 125 mg (1 Tabl.) d1, 80 mg (1 Tabl.) d2 – d3- oder 165 mg (1 Tabl.) als Einzeldosis
- Dexametheson- 12 - 15 mg i.v. vor der Chemotherapie d1- 8 mg po 2xtgl d2 – d4
Antiemetische Therapie, Fall 3
70-jähriger Patient mit Schmerzen in rechter Hüfte, PSA 250 ng/mlSkelettszintigraphie: multiple ossäre Metastasen im Achsenskelet Sono-Abdomen und Röntgen-Thorax: keine viszeralen Metastasen
- Taxotere 130mg i.v. Tag1
Antiemetische Therapie, Fall 3
Beispiel:Patientin mit gering-emetogener Chemotherapie (Taxotere 130mg i.v. Tag 1)
- Dexamethesan- 8 mg i.v. vor der Chemotherapie d1
oder
-Aloxi- 0.25 mg i.v. vor der Chemotherapie d1
(oder Navoban 5 mg i.v. / Zofran 8 mg i.v. d1)
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