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Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
6.11 2012Andreas Stallmach
Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Klinik für Innere Medizin II
Lernziele CED
•
Klinisches Bild M. Crohn
/ Colitis
ulcerosa (Verlaufsformen, extraintestinale
Manifes-
tationen/Komplikationen einschl. Karzinomrisiko)
•
Epidemiologie, Ursachen (Psychosomatik?), Pathogenese
•
Diagnostik und Differentialdiagnose
•
Therapie in Abhängigkeit von Entzündungsaktivität (akuter Schub –
Rezidivprophylaxe, medikamentös -
chirurgisch
AnamneseVerdacht auf chronisch entzündliche Darmerkrankung
Diarrhö
> 4 Wochen
> 2 Stuhlgänge / Tag
Flüssiger / breiiger Stuhlgang
Abdominelle
Schmerzen
Blutbeimengungen im Stuhl
Colitis ulcerosa
MorbusCrohn
Diagnoselatenz
Colitis
ulcerosa M. Crohn
stenosierender
Typ fistulierender
Typ
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Epidemiologie
PrävalenzMorbus
Crohn 10 –
70 / 100.000 Einwohner
Colitis ulcerosa 20 –
130 / 100.000 Einwohner
InzidenzMorbus
Crohn 0,5 –
6,3 / 100.000 Einwohner
Colitis ulcerosa 1,3 –
15,1 / 100.000 Einwohner
Prävalenz der CED
Ursachen der CEDGene/Genprodukte Umwelt
Barriere Immunsystem
CED und andere Systemerkrankungen
Stadt-Land-Unterschied
Ursachen von CED
mehr Morbus Crohnweniger Colitis ulcerosa,
aber sicher mehr Lungenkrebs !
Genetisches Risiko
•
Risiko 2 -
10 %
bei Erkrankung von Verwandten 1. Grades
•
bis 50-facher Prävalenzanstieg
unter Geschwistern
•
bis 100-facher Prävalenzanstieg
bei Kindern erkrankter Eltern
•
Yang H, Rotter
JI. In: Inflammatory Bowel Disease. From Bench to Bedside. 1993:32-64.
Genetisches Risiko
IBD-associated
genetic
defects
affecting epithelial
barrier
function
and immunoregulation
Bakterielle Subpopulationen im entzündetem Darm
Bacteriodes
fragilis
im Colon
ascendens
eines Patient with unbehandeltem M. Crohn
Intrazelluläre Bakterien beim entzündeten Darm
Swidsinski
et al., WJG, 2005
Disturbed
balance
of pro-
and contra- inflammtory
cascades
Subakute oder chronische Entzündungen des Verdauungstrakts (Mund bis Anus)
Krampfartige Schmerzen, Gewichtsverlust
Diarrhö
und Fieber
Lokale Entzündung mit Mikroerosionen, Fissuren, Ulcera, Granulomen, Infiltratenund Lymphangiektasien
Morbus Crohn: Definition
Verteilungsmuster bei Morbus Crohn
und Colitis
ulcerosa
Morbus
Crohn
Colitis ulcerosa
nur Dünndarm
25 –
30 %
nur Colon
20 –
25 %
Anorektale
Erkrankung
(Analfisteln, Analfissuren,
periproktitische
Abszesse u.a.) 30 –
40 %
Dünndarm
und Colon
40 –
55 %
Ösophagus
Magen
Duodenum
3 –
5 %
partielle
Colitis
30 –
50 %
(sub-)totale
Colitis
15 –
20 %
Proktosigmoiditis
30 –
50 %
„back-
wash
ileitis“
Beteiligung des Rektums11 –
26 %
Morbus
Crohn22 %73 %77 %16 %54 %35 %27 %29 %10 %
BlutungDiarrhöBauchschmerzenFistelnGewichtsverlustFieberAnämieArthralgieIridozyklitis, Uveitis
Symptome der CED
Aphtöse
Veränderungen and der Mundschleimhaut
Diagnostik des Morbus Crohn
Anamnese und KlinikIleokoloskopie
plus Histologie (bei
Diagnosestellung -> Untersuchung des gesamten GI-Traktes)Hydro-MRT, Rö-Sellink, Kapselendoskopie, ÖGDSonographieLabor (Hb, BSG, CRP, Vitaminmangel, bakteriologische Stuhldiagnostik)
Endoskopische DiagnostikNormalbefund in Ileum
und Colon
Colon
ascendensTerminales
Ileum
Endoskopische DiagnostikMorbus Crohn: Chronischer Verlauf
Anastomose Pflasterstein
Der Fall aus einer Uni-Ambulanz
Röntgen-Doppelkontrastdarstellung
Diagnostischer Gewinn durch die Kapselendoskopie verglichen mit der Doppel-Ballon-Endoskopie
Pasha
et al., Clin
Gastroenterol
Hepatol
6; 671-6, 2008
0 10 20 30 40 50 60 70
Kapselendoskopie
Doppel-Ballon-Endoskopie
Kapselendoskopie
Doppel-Ballon-Endoskopie
Kapselendoskopie
Doppel-Ballon-Endoskopie
Kapselendoskopie
Doppel-Ballon-EndoskopiePolypen/Tumoren
Inflammator. Veränderungen
vaskuläre
Veränderungen
Morbus Crohn: Makroskopische
und mikroskopische Veränderungen
Ulzerationen
Ödem Pflastersteinrelief
FibrotischeVerdickung
DilatierterDarmabschnitt
Viszero-viszeraleFistel
Fissur
Epitheloid-zelligeGranulome
AphthenTransmuraleEntzündungAbszess
Fistelsystem zur Umgebung
Stenose
Verlauf des Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
• Krankheitsbild• Komplikationen• Differentialdiagnose
Colitis
ulcerosa: Definition
Rezidivierende
entzündliche und ulzerierende
Erkrankung
des Colons
und Rektums
Diarrhö, Blutung, krampfartige Schmerzen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust
Diffuse Entzündung mit Ulcera, Kryptenabszessen, Infiltratenund verminderter Becherzellzahl
Colitis ulcerosa80 %90 %47 %0 %5 %1 %
40 %38 %11 %
Morbus
Crohn22 %73 %77 %16 %54 %35 %27 %29 %10 %
BlutungDiarrhöBauchschmerzenFistelnGewichtsverlustFieberAnämieArthralgieIridozyklitis, Uveitis
Symptome der CED
Diagnostik der Colitis
ulcerosa
Anamnese und KlinikIleokoloskopie
plus Histologie
SonographieLabor (Hb, BSG, CRP, bakteriologische Stuhldiagnostik)
Leichte Entzündung Mittelschwere Entzündung
Colitis
ulcerosa: akuter leichter bis mittelschwerer Verlauf
Colitis
ulcerosa: toxisches Megacolon
Linke Flexur Ø > 8 cm
PSC bei Colitis
ulcerosa
Dilatation
Stenose
Krebsrisiko nach Erkrankungsdauer (CU) Ergebnisse aus 11 Einzelstudien
Lennard-Jones,
1990Greenstein, 1979Maratka, 1985Gilat, 1988Gyde, 1988Lashner, 1989Ekbom, 1990D´Haens, 1993Rozen, 1995Broome, 1995Lindberg, 1996
10 20 30 40 50
Mittelwert
Jahre nach Erstdiagnose
0
10
20
30
40
50
CRC
Risiko
(%)
mod. u. ergänzt nach Schürmann et al. 2000
partielle Colitis: 30–50%Risiko für KRK: 2,8
(1,6-4,4)
(sub-)totale
Colitis: 15–20 %Risiko für KRK: 14,8
(11,9-18,9)
Proktosigmoiditis: 30 –
50%Risiko für KRK: 1,7
(0,8-3,2)
Krebsrisiko nach Befallsmuster (CU) Ekbom
et al, N Engl
J Med 1990; 323, 1228
Fall-Kontroll-Studie
KRK Risiko CU CU+PSC
D´Haens et al. 1993
10 J.
2% 9% 20 J.
5%
31%
25 J. 10%
50%
Retrospektive StudienLeidenius et al. 1997
9%
29%
Heuschen et al. 1998
8,3% 43%
Prospektive StudieBrentnall et al. 1996
16%
45%
PSC und Karzinomrisiko
Colitis
ulcerosa M. CrohnKontinuierliche Entzündung Diskontinuierliche Entzündung
(„skip
lesions“)
Nur Kolonbefall (Ausnahme „back wash Ileitis)
Gesamter Gastrointestinaltrakt
Nicht-transmurale
Entzündung transmurale
EntzündungLeitsymptom: blutige Diarrhoe Leitsymptom: Schmerzen,
nicht blutige DiarrhoeAbszedierung
selten Abszedierung
häufig
Stenosen
selten Stenosen
häufigKryptenabszesse typisch,
Granulome
fehlenKryptenabszesse untypisch,
Granulome
häufigApthen
untypisch Apthen
häufig (auch in der
Mundschleimhaut)
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Diff-Diagnostik der CEDInfektiöse Colitis
(Campylobacter, Shigellen,
Amöben, Salmonellen, Yersinien, E. coli, CMV, HIV)Ischämische
Colitis
StrahlencolitisDiversionscolitisMikroskopische Colitis
(lymphozytäre
oder
kollagene
Colitis)Medikamenten-toxische ColitisDivertikulitis, AppendizitisKolonkarzinom, -adenome, Karzinoid, LymphomeReizdarmsyndrom
CU
MC
MC
MCDickdarm Dünn-u.
Ileitis
DickdarmGelenke
26%
39%
26%
14%
Haut
19% 23%
16%
9%
Augen 4%
13%
4%
1%
Extraintestinale
Manifestationen bei 700 Patienten mit CED
Greenstein
et al. 1976
Pyoderma
gangraenosum Erythema nodosum
Dermatologische Veränderungen bei CED
Morbus Crohn
–
Colitis
ulcerosa
5-ASA
KortisonBudesonid
Kortison +Azathioprin
Reserve-medikamente
MöglicheNebenwirkungen
Einfluss der Plazebotherapiebei Patienten mit CD
C. Su
Inflam
Bowel
Dis, 12: 328, 2006Re
mis
sion
srat
e (%
)
05
1015202530354045
Stud
ie <
2 M
o
2-4
Mo
>4 M
o
Stud
ienv
isti
ten
< 5
Stud
ienv
isti
ten
> 5
CDA
I >2
50
CDA
I < 2
50
Prednison
bei Morbus Crohn
Patienten
in Remission [%]
10
Therapiedauer
[Wochen]
40
20
30
60
70
50Placebo
Prednison
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Nebenwirkungen der Steroide
Budesonid
(3 x 3 mg) vs. Prednison
(40 mg) bei akutem M. Crohn: Wirkungen und Nebenwirkungen
Bar-Meir
et al. Gastroenterology
115: 835-40, 1998
0
10
20
30
40
50
60
ohneGesamt
Remissionsraten
[%] („per protocol”)
Budesonid
(3 x 3 mg): n = 84 Prednison: n = 87
ohneGesamtSteroid-
nebenwirkungen
mit mitSteroid-
nebenwirkungen
56,0 %
33,3 %
22,6 %
55,2 %
13,8 %
41,4 %
Azathioprin
bei Morbus Crohn: Remissionsraten
0
20
40
60
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
80Dosis: 1,5 –
2,5 mg/kg KG/Tag
Wirkungseintritt innerhalb von 3 Monaten
Einsparung von Cortison
Absetzen wegen Nebenwirkungen bei ca. 10 %
Positiver Einfluss auf Fistelabheilung
Therapiedauer
[Monate]
Remissionsrate
[%]
T
IFN-
CD40CD40L
Mø
IFN-TNF-
APC
IL-12IL-18
TNF- IL-1 IL-6
E N T Z E N T Z ÜÜ N D U N GN D U N G
Anti-TNF-AK
in der Therapie der CED
Bindung an mTNF
Apoptose
Effektiv bei CED
+
+
+
+
+
-
+
-
+
+
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
Certolizumab
Onerceptpegol
+ + - + -
Misserfolg
Therapieerfolg
Morbus Crohn: Schub mit leichter bis mittlerer Aktivität –
Remissionsinduktion
5-ASA oder
Budesonid3 –
4 g/Tag 9 mg/Tag
eventuell
eventuell
* 1
Jahr
TherapieerfolgTherapieerfolg Kein Ansprechennach 10 -
14 Tagen
Dauertherapie*5-ASA
> 1,5 g/Tag
Prednisolon50 –
60 mg/Tag
TherapieerfolgTherapieerfolg
Morbus Crohn: Schub mit schwerer Aktivität –Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie
*Bei häufigen Schüben: ≥
4 Jahre
Infliximab5 mg/kg KG
Steroidreduktion≥
12 Wochen
eventuell
Azathioprin2 –
2,5 mg/kg KG/Tag
Azathioprin*2 –
2,5 mg/kg KG/Tag
Prednisolon50 –
60 mg/Tag oral
TherapieerfolgTherapieerfolg MisserfolgKein Ansprechen
nach 10 -
14 Tagen
Prednisolon50 –
60 mg/Tag iv.
Kein AnsprechenTherapieerfolg
Therapieerfolg
Leichte Entzündung Mittelschwere Entzündung
Therapie der Colitis
ulcerosa
Sutherland et al. (1990)
0
10
20
30
40
50
60
SchlechterUnverändertRemission
Ant
eild
erPa
tien
ten
[%] Placebo Mesalazin
2 g/Tag70
Mesalazin
4 g/Tag
Mesalazin
beim akuten, leichten bis mittelschweren Schub der Colitis
ulcerosa
Medication
nonadherence
and the
outcomes
of patients
with quiescent
ulcerative
colitis
Kane
et al., Am J Med. 2003;114:39-43
Mesalazin
in der Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa
Patienten
in Remission [%]
Therapiedauer
[Monate]
40
0
20
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Placebo
Mesalazin
≥
1,5 g/Tag
Prednisolon beim akuten, schweren Schub der Colitis ulcerosa
Kjeldsen
(1993)
0
10
2030
4050
60
UnverändertGebessertRemission
Ant
eilde
rPa
tien
ten
[%]
Placebo Prednisolon ≥
40 mg/Tag70
Azathioprin oder Cyclosporin A nach unzureichender Cortisontherapie beim akuten, schweren Schub der Colitis ulcerosa
0
20
40
60
Azathioprin/6-MP 1,5 –
2,5 mg/kg
KG/Tag
Remissionsrate
[%]
80
100
Cyclosporin A 2 mg/kg KG/Tag
Therapieerfolg
Colitis ulcerosa: Schub mit leichter bis mittlerer Aktivität –
Remissionsinduktion
* ≥
2 Jahre
TherapieerfolgTherapieerfolg
Dauertherapie*5-ASA
> 1,5 g/Tag
MisserfolgKein Ansprechen
nach 10 -
14 Tagen
Prednisolon50 –
60 mg/Tag oral
5-ASA3 –
4,8 g/Tag
TherapieerfolgTherapieerfolg
Colitis ulcerosa: Schub mit schwerer Aktivität –
Remissionsinduktion
* ≥
2 Jahre
TherapieerfolgTherapieerfolg
Dauertherapie*5-ASA
> 1,5 g/Tag
Azathioprin2 –
2,5 mg/kg KG/Tag
MisserfolgKein Ansprechen
Prednisolon50 –
60 mg/Tag iv.
MisserfolgKein Ansprechen
Cyclosporin A4 mg/kg KG/Tag iv.
Therapieerfolg
Therapieerfolg
Therapieerfolg
Therapieerfolg
Prednisolon50 –
60 mg/Tag oral
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
Bei Nichtansprechen auf Medikamente
Toxisches Megacolon
Stenose
hochgradige Dysplasie
Fisteln
Karzinom
Abszess
schwere Blutung / Perforation
(Konglomerattumor)
Wann muss operiert werden bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen?
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