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Cord Blood Transplantation (UCBT): eine sinnvolle Option
für Erwachsene?
St.v.Harsdorf, KMT, Klinik f. Innere Medizin III, Univ.-Klinik Ulm
20. Nationaler Pflegekongress Ulm 24.-26.09.2008
UCBT: Grundlagen
• In ca. 30% HLA-id. Fam.-Spender• In ca. 15% (300 Fälle/Jahr) kein Spender
verfügbar (von ca. 9 Mio. Spendern ww)• CIBMTR 1993-2006: 3226 (<18J.),1297 (>18J.)• Seit ca. 10 J. CB-Banking in Mannheim,
Einlagerung von ca. 2000 Units (ww 208.000)• Seit 2003 Einbindung in NETCORD• Kosten: unterschiedlich (ca. 10.000-23.000 Eur)
Eurocord: International Registry on Cord Blood Transplantation: Bericht 2008
• Verwandt: 473• Unverwandt: 3835• Zunahme: 2005-2007
• Kinder: 2036• Erwachsene: 1690• Trend: mehr
Erwachsene
Zahl an UCBT/Jahr: 1988 - 2008
Single-unit UCBT nach Alter: 1994 - 2008
Cord Blood Banking: globale UCB Banken und ihre Beziehung zu Cord Blood-Registern
J Barker, Hematology 2007
UCBT: Anforderung eines CB-Transplantates
Einleitung einer FS-Suche (BMDW)
Antrag zur Genehmigung: Clearingstelle
ZKRD
Positives Votum
Kostenzusage der KK
Auswahl CB unit (HLA-Match/Zellzahl)
Aktivierung entspr. CB-Register/CB-Bank
UCBT: Ablauf der Nabelschnurentnahme
Aufklärung und schriftliches Einverständnis der Mutter
Genetische Familienanamnese beider Eltern
Infektionsmarker der Mutter
Kreißsaaldokumentation der Geburt
Gewinnung des Nabelschnurblutes mittels steriler Abnahme aus der Nabelschnur nach erfolgter Entbindung
Asservierung des Nabelschnurblutes
Steinbrook R, NEJM 2004
Approx. 1 x 107 NC/ml
CD34+-ZZ: 1-2%
Mindestvolumen: 68 ml
Lagerung: 22 +/- 4°C
Max. Zeit bis zur Kryokonservierung: 36-48h
UCBT: Vorteile und Nachteile
• Rasche Verfügbarkeit• Unkomplizierte
Asservierung• Kein Risiko für den
Spender• Bessere Toleranz e. HLA-
Inkompatibilität• Niedriges
Übertragungsrisiko v. Infektionen (CMV,EBV)
• Ca. 10fach niedrigere Zahl an nukleären Zellen (NC) und CD34+-Stammzellen
• Entwicklung potenzieller Abnormalitäten der kindl. HSC und deren Effekt auf den Empfänger
• Gewinnung eines second grafts oder Donorlymphozyten nicht möglich
PRO CONTRA
Problemfelder der UCBT
Diskussionspunkte
Kontamination des CBT
mit maternalen T-Lymphozyten
Inadäquate Dosis an HSC
Immun-inkompentenz
Lethale GVHDVerzögertes Engraftment/
AbstoßungInfektionen
Rezidiv
Presented by theCalifornia Blood Bank Society and the
Cord Blood Forum
UCBT: State of The Art
• Vergleich UCBT/BMT: Ist eine CBT eine reelle Alternative?
• Single-unit oder double-unit oder >... Transplants?
• Spenderauswahl, Auswahl des CBT
• Immunrekonstitution
• Ist die GVHD-Inzidenz wirklich niedriger?
• Gibt es einen GvL-Effekt?
Retrospektive Analyse UCBT vs unrel. BMT bei Erwachsenen mit AL1998-2002 (n = 682):
Patientencharakteristika
UCBT (n = 98) Unrel BMT (n = 584)
Med. Alter y (r) 24,5 (15-55) 32 (15-59)
Med. Gewicht kg (r)
58 (38-92) 68 (40-108)
TNC x 107/kg (med.)
2,3 2,9
Status vor Tx 1.CR: 27%
adv.: 52%
1.CR: 34%
adv.: 34%
Vorherige auto-Tx 19% 8%
Rocha V, NEJM Nov 25, 2004: 351, 22
UCBT vs unrel. BMT bei Erwachsenen mit AL: n = 682 (Eurocord+EBMT 1998-2002): verzögertes
Engraftment an d+60
Rocha V, NEJM Nov 25,2004; 351, 22
UCBT:
n = 98
BMT:
n = 584
Graft failure:
UCBT: 20%
BMT: 7%
89%
75%Median bis Neutroph>500: UCBT: 26 d BMT: 19 d
Outcome von Pts mit AL: UCBT vs unrel. BMTn = 682: 2-y-RR/LFS/OS: kein signif. Differenz
Rocha V, NEJM Nov 25, 2004 351;22
(26/39%)
33/38%
36/42%
44/38%
23/23%
Physiologie des Engraftments
• Suffiziente Immunsuppression des Empfängers
• Adäquate Zahl an hämatopoetischen Progenitoren (Verlust im hepat. und pulmonalen Kreislauf!)
• Adhäsion an das KM-Gefäßendothel
• Stem cell homing
• Selbsterneuerung/-Differenzierung
J Wagner, L.A. 2008
UCBT: verzögertes Engraftment:
Klinische Problematik
Erhöhtes Infektionsrisiko und transplantationsassoziierte Mortalität
Verlängerte Hospitalisierung und steigende Kosten
Einfluss v. Zellzahl auf Engraftment single-UCBT:n = 991
• Med. Alter: 9,2 J (1 Mo. – 62 J.)• Zeitraum: 1993 – 2005• Dx: ALL (45%), AML (33%), CML (12%), MDS
(7%)• TNC: med. 4 x 107/kg (r: 0,7 – 28)• HLA-Match:
– 6/6: 5%– 5/6: 33%– 4/6: 56%– 3/6: 6%
J Barker, Sloan Kettering, L.A.2008
UCBT: signifikant verbessertes Engraftment bei höherer TNC x 107/kg (n = 991)
J Barker, L.A. 2008
NC >2,5 x 107/kg : ca. 75-80 % Engraftment an Tag +56
NC < 2,5 x 107/kg: ca. 55-60% Engraftment an Tag + 56
P < 0.001
Outcome von 562 Pts nach UCBT: retrospektive Analyse 1992-1998: Auswirkung der HLA-Kompatibilität
auf EFS/Engraftment
EFS deutlich schlechter bei > 2-Locus-Mismatch
Rubinstein P NEJM Nov 26 1998; 539
P 0.004
HLA-Mismatch
Inzidenz Engraftment (%)
0 100
1 82
2 78
3 69
UCBT: Einfluss der Zelldosis und der HLA-Kompatibilität bei Pat. mit malignen hämatologischen Erkrankungen (n = 925,
Eurocord): günstige Prognosefaktoren
Engraftment Neutroph.- 0/1-Locus-Mismatch- kein fortgeschrittener Krankheitsstatus- NC > 2 x 107/kg Infus.
Engraftment Thrombo.
- 0/1-Locus-Mismatch
- kein fortgeschrittener Krankheitsstatus- NC > 2 x 107/kg Infus.- CMV-Seronegativität d. Pat.
TRM- 0/1-Locus-Mismatch- kein fortgeschrittener Krankheitsstatus- NC > 2 x 107/kg Infus.
Rezidiv- 2-3-Locus-Mismatch- kein fortgeschrittener Krankheitsstatus
E Gluckman, L.A. 2008
Eurocord Database: Single-/Double-UCBT
• 01/1994-01/2007• Älter als 16 Jahre• 841 Patienten
– In 23 Ländern– 161 Transplantationszentren
(83 EBMT-Zentren)– 30 Cord Blood Banken
Double-UCB: 150
18%
Single-UCB: 691
82%
V Rocha, L.A. 2008
Double-UCBT nach dosisreduzierter Konditionierung: Phase-II-Studie (n = 51): Pat.-Charakteristika und
Ergebnisse (J Antin, L.A. 2008)
Alter med.
Med. Nachbeob.
49 J (19-67)
20 mo.
Engraftment med. ANC > 500: d+21
PLT>20.000: d+42
Konditionierung
Flu/Mel/ATG Graft failure/loss 9,4%
GVHD-Prophylaxe (n)
CsA/MMF: 21
Sir/Tac: 30
1-J-Rezidivrisiko 19%
Diagnose NHL/HD: 14/7
AMLCR1/CR2: 10/7
MDS: 7
TRM d+100/1 Jahr
EBV-LPD
Spenderleukämie
Atyp. Infektionen
13,2/26,4%
11%
3,7%
23%
TNC med.
CD34 med.
HLA-Mismatch (n)
4,5 x 107/kg
1,9 x 105/kg
4/6,4/6-4/6,5/6- 5/6, 5/6:36/12/5
1/2/3-J-OS
1/2/3-J-PFS
aGVHD II-IV
cGVHD
71/53/49 %
60/45/41 %
21%
23%
UCBT: Spenderauswahl
KM/PBSC UCB Haplo-SCMed. Zeit zur Suche 3-6 Mo. < 1 Mo.
Nicht verfügbare Spender
20-30% Ca. 1% nein
Seltene Haplotypen 2 - 10% 20% n.a.
Probleme bei der Transplantat-gewinnung
HLA-Kompatibilität Zelldosis Unzureichende Mobilisierung
Änderung des Tx-Zeitpunktes
schwierig leicht leicht
Immuntherapie (SLT) möglich Nicht möglich In Einzelfällen
Übertragungspoten-zial viraler Infektionen
ja nein ja
Übertragungspoten-zial erbl. Erkr.
nein ja nein
Transplantatspezif. Probleme
GVHD Verzögertes Engraftment/Immunrekonstitution
Fehlen des GVL-Effektes, verz. Immunrekonst.
E Gluckman, L.A.2008
UCBT: Minnesota-Algorithmus der CB-Unit Auswahl
Pts mit hämatologischen Erkrankungen, KEIN geeigneter Spender in absehbarer Zeit
(innerhalb von 3 Monaten) verfügbar
E Gluckman, L.A. 2008
CB-unit mit 1- Locus Mismatch>= 2,5 – 3 x 107 NC/kg (kryo.)
Single-unit-UCBT
Double-unit-UCBT
Max. 1-Locus-Mismatch untereinander; > 1,5 x 107 NC/kg
Jede Unit
Ja Nein
UCBT: verzögerte Immunrekonstitution (n = 32, med. Alter 33,5 J, med. Nachbeob. : 221 d)
K Komanduri, BLOOD Dec 2007, vol 110, no. 13
CD4+
CD8+
d+100
CB:
< 5%
CB: < 5%
UCBT: Immunrekonstitution
• Status der B-, vorallem T-Zell-Lymphopenie• Funktionelle Immundefizienz über lange Zeit,
weil:• Ausschließlich naive, immature T-Zellen im CB
vorhanden sind• Die Funktion des Thymus eingeschränkt ist
Höheres Risiko an viralen und Pilzinfektionen
Beschleunigung der Thymopoese (KGF),
adoptiver T-Zelltransfer
B Blazar, L.A. 2008
UCBT: Zusammenfassung
• UCBT bei Erwachsenen möglich (einschl. RIC)• GVHD-Inzidenz insgesamt niedriger ohne
erhöhte Rezidivrate• Vergleichbare 2y-RR und OS UCBT vs BMT • Eingeschränktes/verzögertes Engraftment, auf
>90% verbessert bei Double-UCBT (J. Wagner)• Datenauswertung basiert auf z.T. sehr
heterogenen Patientenpopulationen• Problem der Spenderleukämien/EBV-Infektionen
UCBT: zukünftige Strategien
• Stellenwert in prospektiven vergleichenden Phase-II-Studien mit PBSCT prüfen
• Indikationsstellung prüfen: Patienten mit HR-Situation, für die in absehbarer Zeit kein geeigneter anderweitiger Spender verfügbar ist, ethn. Minoritäten, ältere Pts
• Verbesserung der Transplantatqualität möglichst hohe Zellzahl (> 2,5 x 107 NC/kg od. > 1,7 x 105
CD34+/kg): double oder multi unit-UCBT, ex-vivo-Expansion
• HLA-Match: max. 2-Locus-Mismatch akzeptabel• CB-Banking: größere Bestände anlegen
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