das fast vergessene arzneimittelgesetz: wirkt ... • chow-test (hansen, 2001): kein signifikanter...

Zentrum für Sozialpolitik

Das fast vergessene

Arzneimittelgesetz:

Wirkt Sicherheitsregulierung restriktiv

auf die Marktkapazität?

Präsentation bei der

Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gesundheitsökonomie (dggö)

Essen, 11./12.3.2013

Tina Salomon,

Zentrum für Sozialpolitik (ZeS)/Sonderforschungsbereich 597 (SFB 597),

Universität Bremen

Zentrum für Sozialpolitik

AMG 1961 in einer Session

mit Themenschwerpunkt

AMNOG:

Warum?

2 Tina Salomon

Zentrum für Sozialpolitik

AMG 1961:

Warum? “Speed-safety-trade-off”

(Philipson et al. 2008) als zentrales

Problem der Arzneimittelzulassung

3 Tina Salomon

Zentrum für Sozialpolitik

4 Tina Salomon

Warum?

USA Deutschland

Hintergrund „Krisenlegislation“, Druck der Öffentlichkeit

„Gewerbefreiheit“, industrieller „Startvorteil“ („Apotheke der Welt“)

Ausgangspunkt Durchgängige „Safety-Regulation“ seit 1938

Regulierungsvakuum 1959 – 1961 nach NS-Arzneifertigwaren-StopVO

Contergan 17 Fälle ~ 5.000 – 10.000 Fälle

Reaktion Kefauver-Harris-Amendments 1962 Arzneimittelprüfrichtlinie 07/1971

Methodische Vorgaben

„substantial, domestic evidence including clinical investigations“, „well-controlled trials“

„controlled clinical trials“, „doppelte Verblindung“, indirekt: patientenrelevante outcomes

Klassifikation (White, 1999)

Angemessenheitskontrolle Kapazitätskontrolle

Bewertung Restriktive Regelung Keine Regulierung bis 1971, tendentiell liberale Regelung für industrielle Herstellung

Folgen • Drug lag, drug loss (NCE/$ F&E ) • Druck der Öffentlichkeit (insbes. HIV-Selbsthilfe ab ~ 1983) • Deregulierung ab PDUFA 1992

• Weitere Arzneimitteltragödien (z.B. Menocil 1968, HIV-Blutspendeskandal 1994) • zunehmend restriktive Ausgestaltung im Rahmen der Europäisierung

Zentrum für Sozialpolitik

Warum?

Tina Salomon 5

• Registrierung statt Zulassung

– Reine Erfassung, keine Marktzutrittshürde

– Zeitnahe (monatl.) Bekanntmachung im Bundesanzeiger

Rekonstruktion als Zeitreihe mit 195 Beobachtungen 10/1961 – 12/1977

• Annäherung an kontrollierte Bedingungen

– Geringe internationale Verflechtung der Industrie

• Gemeinsamer Binnenmarkt/Konzertierungsvefahren für Arzneimittel ab 87/22/EWG

• Harmonisierungsbemühungen ICH, ICH-GCP ab Mitte 1990er Jahre

– Kaum regulatorische Konkurrenz

• Verschreibungspflicht ab 2. AMG-ÄndG 1964

• Wirkstoffpatente ab PatG 1968

• Kostendämpfungsbemühungen ab KVKG 1977

• Indirekte Evaluation der Zulassung ab 1978

– Neufassung Arzneimittelbegriff („Arzneispezialitäten“ „Fertigarzneimittel“)

– ABER: Nachweis klinischer Prüfungen ab Arzneimittelprüfrichtlinie 07/1971

Vorwegnahme eines wesentlichen Elementes der Zulassung

Zentrum für Sozialpolitik

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1962 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978

AMG61REG1_BSTND

AMG61REG2_BSTND

AMG61REG_BSTND

AMG61ZUL_BSTND

AMG61AS_BSTND

Bestand

Bestand AMG61REG1

• Registrierung

„Altarznei-

spezialitäten“ (im

Handel vor

01/1961, Gruppe I),

nicht verpflichtend

• Keine Schätzung

zu Bestand vor

10/1961 möglich

• bis 06/1970:

11.190

Tina Salomon 6

Zentrum für Sozialpolitik

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AMG61REG1_BSTND

AMG61REG2_BSTND

AMG61REG_BSTND

AMG61ZUL_BSTND

AMG61AS_BSTND

Bestand

Bestand AMG61REG2

• Registrierung neue

Arznei-

spezialitäten

(Gruppe II)

• bis 06/1971:

12.178

• Kein erkennbarer

Vorzieheffekt oder

Dämpfung im

Verlauf Contergan-

Prozess (ab

01/1968)

Tina Salomon 7

Zentrum für Sozialpolitik

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AMG61REG1_BSTND

AMG61REG2_BSTND

AMG61REG_BSTND

AMG61ZUL_BSTND

AMG61AS_BSTND

Bestand

Bestand AMG61ZUL

• Registrierung mit

Nachweis klinischer

Prüfung,

ABER keine

materielle Prüfung

(= „Zulassung“ nach

AMG 1961)

• 07/1971-12/1977:

9.158

Tina Salomon 8

Zentrum für Sozialpolitik

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AMG61REG1_BSTND

AMG61REG2_BSTND

AMG61REG_BSTND

AMG61ZUL_BSTND

AMG61AS_BSTND

Bestand

Bestand

Arzneispezialitäten

nach AMG 61

(AMG61AS)

• 37.625 – 8.966

= 28.659 Arznei-

spezialitäten zu

12/1977

• Deutlicher

Vorzieheffekt zum

AMG 1976/1978

(ab ~11/1973

1. Referentenentwurf

2. AMG)

Tina Salomon 9

Zentrum für Sozialpolitik

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15000

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1962 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978

AMG61REG1_BSTND

AMG61REG2_BSTND

AMG61REG_BSTND

AMG61ZUL_BSTND

AMG61AS_BSTND

Bestand

Tina Salomon 10

Strukturbruch

(„Schock“)

im Zeitraum

Arzneimittel-

prüfrichtlinie

1971?

Zentrum für Sozialpolitik

Netto-Veränderung

Tina Salomon 11

• Netto-Veränderung als erste Differenz des Bestands:

AMG61AS_NETTOt = AMG61AS_BSTNDt – AMG61_BESTANDt-1

• Sachlogische Eingrenzung

10/1961 – 12/1977 10/1961 – 11/1973 1/1968 – 11/1973

Eingrenzung AMG 1961

Bis 1. Referenten-entwurf AMG 76/78

Ab Gewährung Wirkstoffpatente

Beobachtungen 195 146 71

Bestand 28.659 23.848 6.017

MW/Monat 140,49 163,34 84,75

C.V. 0,8285 0,7524 1,1593

Zentrum für Sozialpolitik

Netto-Veränderung

Tina Salomon 12

Strukturbruch

(„Schock“)

im Zeitraum

Arzneimittel-

prüfrichtlinie

1971?

Zentrum für Sozialpolitik

Netto-Veränderung

Tina Salomon 13

Eigenschaften

• Eher Polynom 2.

Grades als Gerade

(R2 0,8017 vs.

0,7413)

• Fehler sind nach

LMF nicht

autokorreliert

(p>0,1)

• Zeitreihe ist nach

ADF nicht-stationär

[I(1), p = 0,05091]

und enthält eine Unit

Root, allerdings

nicht im Intervall

04/1969 – 11/1973

(s.u.)

Zentrum für Sozialpolitik

Netto-Veränderung

Tina Salomon 14

Exogenes

„break date“

• Kein signifikanter

Strukturbruch mit

Dummy-Variable

bei 07/1971

(p>0,05)

• Chow-Test

(Hansen, 2001):

kein signifikanter

Strukturbruch bei

07/1971 (p>0,1)

Zentrum für Sozialpolitik

Netto-Veränderung

Tina Salomon 15

Endogenes

„break date“

QLR (Hansen, 2001):

– Singulärer

Strukturbruch bei

03/1969 (p<0,01)

– Kein weiterer

signifikanter

Strukturbruch im

Intervall 04/1969 –

11/1973

Zentrum für Sozialpolitik

Zusammenfassung

Tina Salomon 16

• Glättung & Eigenschaften – Visuell eher Polynom 2. Grades als Gerade

• AMG61AS_NETTO(01/1968-11/1973)= 0,0639t2 – 8,696t + 288,22

• R2 0,8017 vs. 0,7413

• Korrekte Spezifikation/keine fehlenden Variablen nach Ramsey‘s RESET(p>0,1)

– Fehler sind nach LMF nicht autokorreliert (p>0,1)

– Zeitreihe ist nach ADF nicht-stationär [I(1), p = 0,05091] und enthält eine Unit Root, allerdings nicht im Intervall 04/1969 – 11/1973 (s.u.)

• Strukturbrüche – Kein signifikanter Strukturbruch mit Dummy-Variable bei 07/1971

(p>0,05)

– Chow-Test: kein signifikanter Strukturbruch bei 07/1971 (p>0,1)

– Quandt-Likelihood-Ratio (Hansen, 2001): • Singulärer Strukturbruch bei 03/1969 (p<0,01)

• Kein weiterer Strukturbruch im Intervall 04/1969 – 11/1973

Zentrum für Sozialpolitik

Netto-Veränderung

Tina Salomon 17

• Fazit – Kein Hinweis auf einen „Schock“ durch Nachweispflicht klinische Prüfungen

– AMG 1976/1978: Liberalisierung der Anforderungen an die klinische Prüfung

– Bewusster politischer Verzicht auf restriktive Marktzutrittshürden in AMG 1961 und AMG 1976/1978

– Intendierte Wirkungen: Industrieförderung, Innovationsförderung

– ABER: • „Verstopfen“ des Marktzugangs ab Mitte 1980er Jahre

• Bürokratischer „Zulassungsstau“ , insbes. im Zeitraum 2. AMG-Novelle 02/1987 – 07/1988

• Schweitzer et al., 1996: Maximale mittlere Zulassungsdauer für als bedeutsam bewertete Wirkstoffe im G7+Schweiz-Vergleich in D. (nicht signifikant)

• Verlust der Markttransparenz – Nachzulassung bis 2005 Abbau mit <0,1%/Monat

– Stand 12/1988:

» 25.718 Arzneispezialitäten nach AMG 1961

» 6.556 Fertigarzneimittel nach AMG 1976/1978

Notwendigkeit weiterer regulatorischer Eingriffe, speziell Festbetragsregelung ab 1989 und in Folge Nutzenbewertung ab 2004

Zentrum für Sozialpolitik

Ich danke Ihnen für die

Aufmerksamkeit!

18 Tina Salomon

Zentrum für Sozialpolitik

Quellen

Tina Salomon 19

Barros, P. P. & Nunes, L. C. (2010), 'The impact of pharmaceutical policy measures: An endogenous structural-break approach', Social Science & Medicine 71(3), 440--450.

Hansen, B. E. (2001), 'The new econometrics of structural change: Dating breaks in US labor productivity', Journal of Economic Perspectives 15(4), 117--128.

Philipson, T.; Berndt, E. R.; Gottschalk, A. H. & Sun, E. (2008), 'Cost-benefit analysis of the FDA: The case of the prescription drug user fee acts', Journal of Public Economics 92(5), 1306--1325.

Schweitzer, S. O.; Schweitzer, M. E. & Guellec, M.-J. S.-L. (1996), 'Is there a US drug lag? The timing of new pharmaceutical approvals in the G-7 countries and Switzerland', Medical Care Research and Review 53(2), 162--178.

White, J. (1999), 'Targets and Systems of Health Care Cost Control', Journal of Health Politics, Policy and Law 24(4), 653--696.