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Einteilung der Zytostatika:
1) Alkylierende Verbindungen & andereQuervernetzer:
Wirkungsmechanismus= Alkylierung der Purin-/(Pyrimidin-) basen in der DNA + Quervernetzungam besten bifunktionell = zweimaliger Einbau möglich &zwischen den Strängen = interstrand (DNA-repair = schwierig;
Stränge gehen nicht auseinander etc.)1.1. Abkömmlinge des N-LOST:Cyclophosphamid (Endoxan ), Ifosfamid (Holoxan ), Trofosfamid (Ixoten )[Metabolit = Acrolein – hämorragische Zystitis – Zytoprotektion mitMESNA = Mercaptoethansulfonat-als Natriumslaz]Chlorambucil (Leukeran )Melphalan (Alkeran )
Einteilung der Zytostatika:Alkylierende Verbindungen & andere Quervernetzer
• 1.2. Alkylsulfonat: Busulfan (Myleran )
• 1.3. Nitrosoharnstoff-Derivate:BCNU=Carmustin, CCNU=Lomustin (Lucostin ),
Semustin= Methyllomustin•• 1.4. Platinsalze: Cisplatin (Abaplatin , Platinol ),
Carboplatin
• 1.5 Triazene: Dacarbazin (DTIC )
• 1.6. Mitomycine: Mitomycin C
Einteilung der Zytostatika:2) Antimetaboliten:
WM: Hemmung der DNA- oder RNA-Synthese- durch Unterdrückung der de novo-Synthese von
Nukleotiden oder- durch Einbau falscher Nukleotide (bei RNA⇒ auch
Effekt auf Spleißen)2.1. Hemmstoff der Dihydrofolatreduktase:• Methotrexat=MTX (Abitrexate , Metotrexat )• Raltitrexed (Tomudex ) ⇒ nur Thymidilatsynthase2.2. Pyrimidinanaloga:
5-Fluoruracil=5-FU (Fluoruracil )[Prodrugs von 5-FU: 5-deoxy-Fluoruracil= Floxuridin;Capecitabin (Xeloda )]Cytarabin=AraC (Alexan )Gemcitabin (Gemzar )
Einteilung der Zytostatika:2) Antimetaboliten:
2.3. Purinanaloga:Hemmung der IMP-Dehydrogenase6-Mercaptopurin (Purinethol )[cave: Polymorphismus in Thiopurin-Methyltransferase]Thioguanin (Thioguanin )[Azathioprin]
[Pentostatin hemmt Adenosindeaminase]
Proliferationsunabhängig:Cladribin: DNA-Strangbrüche ⇒ ?Fludarabin: Hemmung von RNA-Prozessierung und
DNA-Polymerase
Einteilung der Zytostatika:3. Vincaalkaloide und ähnliche
:Wirkungsmechanismus: Hemmung der Tubulinpolymerisation (Depolymerisation)
→ Metaphasenarrest
Vincristin (Oncovin )Vinblastin (Velbe )Vindesin (Eldisin )Vinorelbin (Navelbin )
Paclitaxel (Taxol )Docetaxel (Taxotere )
Einteilung der Zytostatika:4. Interkalierende Antibiotika und ähnliche:
Wirkungsmechanismus: Einlagerung in DNA-Doppelhelix & Strangbrüche durch -freie Radikalbildung/Topoisomerase II-Aktivierung;- Topoisomerase I/II-Hemmung, - Hemmung der RNA/DNA-Polymerase
4.1. Bleomycine: Bleomycin A2 & B2 (Bleomycin )
4.2. Actinomycin D =Dactinomycin (Cosmegen )
4.3. Anthracendione=Anthrazykline:Daunorubicin (Daunoblastin ), Doxorubicin (Adribla-stin ), Epirubicin (Farmorubicin ), Idarubicin ( , Zave-dos )Mitoxantron (Novantrone )
Einteilung der Zytostatika:4. Interkalierende Antibiotika und ähnliche:
Wirkungsmechanismus: Einlagerung in DNA-Doppelhelix & Strangbrüche durch -freie Radikalbildung/Topoisomerase II-Aktivierung;- Topoisomerase I/II-Hemmung, - Hemmung der RNA/DNA-Polymerase
4.4. Topoisomerasehemmer:a) Epipodophyllotoxine: hemmen Toposimomerase II
Etoposid =VP16 (Vepesid ), Tenoposid=VM26 (Vumon )
b) Campthotecin-Derivate: hemmen Topoisomerase ITopotecan, Irinotecan
Einteilung der Zytostatika:5. Andere:
5.1. Hydroxyharnstoff (Litalir ): Hemmung der Ribonukleosidreduktase mit S-Arrest
5.2. Procarbazin (Natulan ): metabolischeAktivierung → DNA-Methylierung; Strangbrüche (über freie Radikale?)
Einteilung der Zytostatika:6. Hormonelle Therapie:
Glukortikoide
Östrogene, Gestagene
Antiandrogene: Flutamid ( )
Antiöstrogene: Tamoxifen( =Kessar =Novaldex ), Raloxifen (=
Celvista )
Aromatase-Hemmer: [Aminogluthetimid (Orimeten ) – auch CYP-Hemmung]Anastrazol (Arimidex ), Letrozol (Femara )
GnRH-Agonisten: Buserelin (Suprecur ), Goserelin (Zolvadex )
Einteilung der Zytostatika:7. Biological Response Modifiers/Zytokine:
z.B.:Interleukine: Interleukin-2
Interferone: α-Interferone
Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?Resistenzmechanismen:
1) Pharmakokinetisch:Zytostatikum kommt nicht hin z.B. ZNS ⇒ Relaps der ALL aus Zellen jenseits der Blut-Hirnschrankeoder Enzym der Biotransformation (CYP) zur Aktivierungfehlt
Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?Resistenzmechanismen:
2) Zellkinetisch:Tumoren, in denen der überwiegende Teil der Zellennicht aktiv proliferiert ⇒ resistent
je größer ein solider Tumor, desto geringer Anteil der aktivproliferierenden Zellen ⇒ schlechtere Ansprechrate (⇒ daherFrüherkennung von Tumoren wichtig!!)rasch wachsende Tumoren = empfindlicher:z.B. Verdoppelungszeiten der Tumormasse:ca. 1-2 d: Chorionkarzinom, kindl. ALLca. 3-6 d: Hodgkin-Lymphom, Hodenkrebsca: 70-100d: Colon-, Bronchialkarzinom
Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?Resistenzmechanismen:
3) Verlust responsiver Elemente im Zellzyklus /Überexpression antiapoptotischer Proteine:
z.B.: p53-Verlust – keine/stark herabgesetzte Apoptose-
induktion nach DNA-Schaden
bcl-2 (=antiapoptisches Protein): Überexpression verhindert Apoptose
Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?Resistenzmechanismen:
4) herabgesetzte Aufnahme: z.B. Methotrexat muß über carrier aufgenommen werden
5) erhöhte Ausscheidung aus der Zelle: P-Glykoprotein (=Produkt des MDR-Gens) amplifiziert – pumptaus der Zelle: Vinca-Alkaloide, Epidophyllotoxine, Anthrazyk-line, Dactinomycin
6) fehlende metabolische Aktivierung /beschleunigter Abbau:z.B. AraC muß mit Deoxycytidinkinase phosphoryliert werdenbzw. wird durch Cytidine Deaminase und CMP-Deaminase inaktiviert
Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?Resistenzmechanismen:
7) Änderung/Amplifikation des Zielenzymes:z.B. MTX: DHFR (Dihydrofolatreduktase) amplifiziert/ verändert5-FU: Thymidilatsynthase amplifiziert/verändert
hormonale Therapie: fehlende Rezeptoren
8) Amplifikation des DNA-repairs:Alkylierende Verbindungen & interkalierende Antibiotika
9) Alternative metabolische pathways/kompetierendeSubstrate:
z.B. MTX: erhöhter Thymidin-salvagez.B. AraC: erhöhtes CTP und dCTP
Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:
1) Frühreaktionen:· Übelkeit, Erbrechen → (5-HT3-Antagoni-
sten)
· Frösteln, Schwitzen, Fieber (z.B.Bleomycin, Dacarbazin, Etoposid, INF)
·allergische Reaktionen
Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:
2) Spätreaktionen ≈ Proliferationshemmung· Knochenmarksdepression: Infektionen und
BlutungNB: Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen(Leuko-, Thrombo-, Erythropoese) → Nadir?→hämatopoetische Wachstumsfaktoren→Substitution→Antibiotikageringe Knochenmarksdepression bei:
Bleomycinen, Vincristin (nicht Vinblastin), Cisplatin (nicht Carboplatin!), Dacarbazin
Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:
2) Spätreaktionen ≈ Proliferationshemmung· Schleimhautatrophie, -entzündung, -ulcera: Stomatitis,, Proctitis → Hygiene; Diarrhoe etc.
· Haarausfall
· Reproduktion: Hemmung der Ovulation/ Spermatogene-se
· Mutagene/Teratogene Wirkung: Sekundärtumoren; →Kontrazeption!
Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:
2) Spätreaktionen· durch Zellzerfall → Hyperurikämie:
prophylaktische Gabe von Allopurinol
· Hormonelle Therapie: Nebenwirkungen aus der Hauptwirkung erklärbar
Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:
3) OrgantoxizitätNephrotoxizität:MTX → alkalischer Harn, BewässerungCisplatin → BewässerungMitomycin: glomerulärer Schaden mit hämo-lytisch-
urämischem SyndromVinblastin: ADH-Anstieg mit Hyperhydratation
· Blase: Cyclophosphamid & Co: hämorrhagische Cystitis → MESNA/Uromitexan
Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:
3) OrgantoxizitätHerz: Doxo-, Daunorubicin ⇒ Arrhythmien, Kardiomyo-
pathieLunge: Bleomycin ⇒ Lungenfibrose
·Nervensystem: Vincristin: periphere & autonome NeuropathieTaxol: sensorische NeuropathieProcarbazin: Depression, Psychosen, Neuro-pathie5-FU: cerebellare AtaxieCisplatin: periphere Neuropathie
·
Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:
3) OrgantoxizitätHaut:5-FU, Procarbazin, Ara-C, Busulfan: Hyperpigmen-
tierung, DermatitisDactinomycin: Dermatitis (Bestrahlung!!)Bleomycin: juckende Erytheme, Bläschen, Ulcera
· Hepatotoxizität: MTX, Procarbazin,Mercaptopurin
· Otoxizität: Cisplatin ⇒ Hochtonschaden
·
”Der Krieg ist der Vater aller Dinge”
1942 Gilman, Goodman & Dougherty: Mechlorethamin (Stickstoff-LOST) in der Therapie von Lymphosarcomen
1971 President Nixon declares the War on Cancer
Beneficiaries: ? Windfall Profit → Basic Scientists
Probleme in "Translational Research":R. Klausner: "We have been curing cancer in
mice for the past 40 years"
Probleme in "Translational Research":"There is no faithful representation of human
carcinogenesis"Screening Modelle:ab 1945 Mäuse mit Leukämie
Sarkom ↓Carcinom ↓
ab 1975 "Xenograft" bei (Nackt-)Mäusenim Modell wirksame Substanzen = klinisch unwirksam (und umgekehrt !!)
ab 1990 transgene ModelleFlops: Rb-/- ⇒ Hypophysenadenome
BRCA1-/- ⇒ kein MammaCa
in vitro Chemosensitivität mit humanen Zellinien>6000 wirksame Substanzen (Priorität für klinische Studien?)
Signaltransduktion & "Rational Drug Design"
Neue Angriffspunkte in der Therapie von Neoplasien:
verschied. Tumoren
Hemmung von p21ras
Farnesyltransfera-se-Inhibitoren
CML(Imatinib/Glivec )Gliomaverschied. Tumoren
Hemmung von:-bcr-abl -PDGF-Rezeptor
-EGF-Rezeptor
Tyrosinkinase-
Inhibitoren
Mamma(Trastuzumab/ Herceptin )Niere, Prostata, Mamma, Head&Neck
Blockade von:-HER2-Rezeptor-EGF-Rezeptor
Antikörper
Neoplasie/Klin. Prüfung
PrinzipSubstanzklasse
ErbBErbB Protein Protein TyrosineTyrosine KinaseKinase SubfamilySubfamily
known heterodimers
1-2
EGF, VGF, TGFalpha..
Heregulin, NDF..
EGFR= ErbB-2=ErbB-1 Neu
ErbB-3 ErbB-4
tyrosine kinasedomain
dual cysteinecluster
1-32-32-4
EGFR/ErbB2 EGFR/ErbB2 HeterodimerHeterodimer
P
PP
P
PP
P
Tyr877
Tyr1023Tyr1112
Tyr1139
Tyr1221Tyr1196
Tyr1248
NH2
COOH
membraneEGFR/ErbB1 ErbB2/HER2
CblGrb2
Shc
Chk
Src
Sos
RasGTP
GDPRaf1
MEK
MAPK
SustainedSustained MAPK MAPK activationactivation::GG00/ G/ G11 progressionprogression
Slamon et al. (2001) Use of chemotherapy plus a mono-clonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783-792
The HER2 gene, which encodes the growth factor receptor HER2, is ampli-fied and HER2 is overexpressed in 25 to 30 % of breast cancers, increasing the aggressiveness of the tumor. METHODS: We evaluated the efficacy and safety of trastuzumab, a recom-binant monoclonal antibody against HER2, in women with metastatic breast cancer that overexpressed HER2…. We randomly assigned 234 patients to receive standard chemotherapy alone and 235 patients to receive standard chemotherapy plus trastuzumab. RESULTS: The addition of trastuzumab to chemotherapy was associated with a longer time to disease progression (median, 7.4 vs. 4.6 months; p<0.001), a higher rate of objective response (50 % vs. 32 %, p<0.001), a longer duration of response (median, 9.1 vs. 6.1 months; P<0.001), a lower rate of death at 1 year (22 % vs. 33 %, P=0.008), longer survival (median survival, 25.1 vs. 20.3 months; p=0.01), and a 20 % reduction in the risk of death. The most important adverse event was cardiac dysfunction of New York Heart Association class III or IV.
Özcelik et al. (2002) Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) recep-tor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci USA 99:8880-8885
Wild type (erbB2flox) erbB2(-/-)
Signaltransduktion & "Rational Drug Design"
Neue Angriffspunkte in der Therapie von Neoplasien:
Glioblastom, Head&Neck, Ovar, Pancreas
lysiert p53-defiziente Zellen
modifiziertesAdenovirus
Lunge, Head&Neck,Ovar, Leber
Tumorsuppression/Apoptose durchp53
Gentransfer von p53
Melanome, ver-schied. Tumoren
Wiederherstellung der Apoptose
bcl-2 Antisense
Neoplasie/Klin. Prüfung
PrinzipSubstanzklasse
verschied. solide Tumoren
Hemmung derTumorangionese
Angiogenese-Inhibitoren
A. Levitzki (1997)The Future of Signal Transduction Therapy:
• "The complexity and heterogeneity of cancers ... suggest that it may be necessary to develop a large number of drugs against a large number of target proteins.
• Furthermore, it is likely that for each tumour, a unique cocktail of signal interceptors will have to be used.
• It is likely that once signal interceptors enter the clinic they will do so in combination with cytotoxic drugs in current use.
• Progress in this direction is inevitably slow ... but steady..."
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