endokrin wirkende chemikalien: vorgehen und erfahrungen bei der bewertung dr. frauke stock...
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Endokrin wirkende Chemikalien: Vorgehen und Erfahrungen bei der Bewertung
Dr. Frauke Stock
Umweltbundesamt (UBA)
21.03.2012 1REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien
Ziel des Vortrags - Fragen klären:
• Wovon reden wir?
• Was tun die Behörden?
• Was sollten und können Sie als Registrant tun?
21.03.2012 2REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien
Endokrin wirkende Chemikalien - Wovon reden wir?
• Eigenschaften:– Wirkweise: Wirkung auf das hormonelle System– Auswirkung: Wirkung auf Organismen in der Umwelt
• Bedeutung– Aufgrund der Wirkweise Langzeitwirkung zu erwarten– Aufgrund der Wirkweise Wirkung auf verschiedene
Organismengruppen zu erwarten– Aufgrund der Wirkweise im Einzelfall besonders
besorgniserregend
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 321.03.2012
Was tun die Behörden?
• Endokrin wirkende Chemikalien als besonders besorgniserregend identifizieren!
Art 57 (f): Stoffe – wie etwa solche mit endokrinen Eigenschaften … - die nach wissenschaftlichen Erkenntnissen wahrscheinlich schwerwiegende Wirkungen auf .. die Umwelt haben,
die ebenso besorgniserregend sind wie diejenigen anderer… [CMR, PBT, vPvB] Stoffe und die im Einzelfall identifziert weden
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 421.03.2012
Was tun die Behörden? - Leitfäden
Keine festen Kriterien verfügbar für– Endokrine Eigenschaften und wahrscheinlich schwerwiegende Effekte– Ähnliche Besorgnis
(Entwicklung von Kriterien derzeit durch Expertengruppe der EU Kommission)
Aber erste Leitfäden:– Guidance Document for the preparation of an Annex XV dossier on the identification
of substances of very high concern
-> Hinweise zur ähnlichen Besorgnis
– OECD Draft Guidance Document on Standardised Test Guidelines for Evaluating Chemicals for Endocrine Disruption http://www.oecd.org/dataoecd/8/18/48090754.doc
-> Bewertung wann ein Stoff ein endokriner Disruptor ist
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 521.03.2012
Was tun die Behörden? - Leitfäden
• OECD Draft Guidance Document
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 621.03.2012
Test guideline or other test method
Endpoints for estrogen-mediated activity
Endpoints for androgen-mediated activity
Endpoints for thyroid-
related activity
Endpoints for
steroidogenesis-related activity
Endpoints potentially sensitive to,
but not diagnostic of,
EATS modalities
Fish sexual development test (FSDT) (draft TG 234)
Female-biased phenotypic sex ratio*
VTG induction in males and females
Specific gonad histopathologic findings
Male-biased phenotypic sex ratio*
Increase in sexually undifferentiated fish.
VTG depression in females
Specific gonad histopathologic findings (optional) as listed in OECD (2010a)
Male-biased phenotypic sex ratio*
VTG depression in males and females
Specific gonad histopathologic findings (optional) as listed in OECD (2010a)
Induction of intersex fish
VTG induction in females
Female-biased phenotypic sex ratio*
Specific gonad histopathologic findings (optional) as listed in OECD (2010a)
Nil Male-biased phenotypic sex ratio*
VTG depression in males and females
Body length
Body weight
Morphological abnormalities
Certain histopathologic findings not related to endocrine activity
Was tun die Behörden? – Beispiel 4-tert-octylphenol
Endokrine Eigenschaften und wahrscheinlich schwerwiegende Wirkungen:• Endokrine Wirkweise?• Effekte im Labortest vermutlich endokrin vermittelt?
Beispiel Studie mit Japankärpfling (Oryzias latipes).
Angegeben sind die LOEC Werte in µg/L
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 721.03.2012
Life stage/ duration
Test condition/ conc
Vitello genin (VTG)
Histology Fertility/ Fecundity
Sex-ratio Sec. sex charac-teristics
other Positive control
Reference
reliability
Eggs/ 60 d
Flow-through, 6.94; 11.4; 23.7;48.1; 94 µg/L (m)
11.4 23.7 testis-ova
48.1 phenotypgonads
> 94 hatchability, time to hatch, growth, mortality
(Seki et al., 2003)
1
Was tun die Behörden? – Beispiel 4-tert-octylphenol
Endokrine Eigenschaften und wahrscheinlich schwerwiegende Wirkungen:
• Endokrine Wirkweise?• Effekte im Labortest vermutlich endokrin vermittelt?
Zusammenfassung Fische
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 821.03.2012
Test sytem Indication of hormonal activity?
Apical endpoints positive?
Indication that apical endpoints fit to mode of action
OECD conclusion
O.latipes Yes, LOEC = 9.9 µg/L (VTG)
LOEC = 23 µg/L testis –ova)
Yes,
LOEC ≤ 20 µgL (fertility with some indication that effects might start at ≤10µg/L)
Yes, reduction of fertility is a known response to estrogens, effects observed in all other tests fit to this conclusion (testis-ova, changes in sperm quality)
Substance is an actual endocrine disruptor
Was tun die Behörden? – Beispiel 4-tert-octylphenol
Ebenso besorgniserregende Wirkungen:• Keine Kriterien verfügbar• Fall zu Fall Entscheidung
Entscheidungstext für 4-tert-octylphenol:
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 921.03.2012
Was sollten Sie tun
SVHC Identifizierung ist Aufgabe der Behörden aber:
Aufgabe des Registranten:• Ermittlung der schädlichen Wirkung auf die Umwelt anhand aller
verfügbaren Informationen und • Sicherstellung der sicheren Verwendung
Leitfragen:• Gibt es Hinweise über spezifische Eigenschaften die detailliertere
Bewertung notwendig machen?(Berücksichtigung aller verfügbaren Informationen (Anhang 1 REACH VO)
• Sind weitere Test notwendig um die schädliche Wirkung ausreichend sicher abschätzen zu können?
(Prüfung der Langzeittoxizität wenn die Notwendigkeit der Prüfung weiterer Wirkungen erkennbar wird (Anhang VIII – IX))
• Ist meine Chemikalie möglicherweise besonders besorgniserregend?
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 1021.03.2012
Was können Sie tun - Leitfäden
Guidance document R 7b
Anhang 7.8-5:
– Einordnung verschiedener Tests
– Hilfestellung zur möglichen Auswirkung von Testergebnissen
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 1121.03.2012
Was können Sie tun - Informationsquellen
• QSAR Abschätzungen zur endokrinen Wirkweise• In Vitro Datenbanken• Datenbank der EU Kommission
• Sorgfältige Literaturrecherche
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 1221.03.2012
Was können Sie tun - Informationsquellen
QSAR Abschätzungen zur endokrinen Wirkweise – OECD QSAR Toolbox
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 1321.03.2012
Was können Sie tun - Informationsquellen
In Vitro Datenbanken• NCTRER: National Center for Toxicological Research Östrogen
Receptor Binding Data base http://www.epa.gov/ncct/dsstox/sdf_nctrer.html
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 1421.03.2012
TestSubstance_ChemicalName
TestSubstance_CASRN
StudyType
Endpoint Species
ChemClass_ERB
ER_RBA
LOG_ER_RBA
ActivityScore_NCTRER
ActivityOutcome_NCTRER
ActivityCategory_ER_RBA
Mean_ER_RBA_ChemClass
ActivityCategory_Rationale_ChemClass_ERB
4-t-octylphenol
140-66-9
Receptor Binding
Estrogen Receptor Relative Binding Affinity
rat Phenols Alkyl 0.015
-1.82 50active active medium
0.00088Alkyl phenols are very weak binders, log RBA correlates with log P for para substituted phenols; RBA increases with chain length to maximum value of 0.031 in 4-nonylphenol.
Was können Sie tun - Informationsquellen
Datenbank der EU Kommission http://ec.europa.eu/environment/endocrine/strategy/substances_en.htm
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 1521.03.2012
Was bleibt?
• Stoffe mit endokriner Wirkung können besonders besorgniserregend sein
• Auch wenn konkrete Kriterien fehlen, ist eine Bewertung jetzt schon möglich [Behörden]
-> Leitfrage: Sind die beobachteten Effekte endokrin vermittelt und besonders besorgniserregend?
• Stoffe mit endokriner Wirkung bedürfen besonderer Behandlung bei der Bewertung der schädlichen Wirkung auf die Umwelt [Registranten]
-> Leitfrage: Wie sicher ist meine Chemikalie? Sind weitere Tests notwendig?
• Screeningtools und Hilfen zur Bewertung sind vorhanden aber die finale Bewertung ist komplex
REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 1621.03.2012
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