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Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten
Jürgen Floege
Eisenhaltige PhosphatbinderFortschritt oder „Yet another one…“?
Eisenhaltige PhosphatbinderFortschritt oder „Yet another one…“?
jfloege@ukaachen.de
27. Berliner Dialyseseminar
Phosphorus Calcium PTHLow High Low High Low High
Baseline analysis
Block et al. 2004. USA (n = 40 538)
Kalantar-Zadeh et al. 2006. USA (n = 58 058)
Wald et al. 2008. USA (n = 1 846)
Tentori et al. 2008. Worldwide (n = 25 529)
Floege et al. 2011. Europe (n = 7 970)
Fouque et al. 2013. France (n = 8 377)
Time-dependent analysis
Kalantar-Zadeh et al. 2006. USA (n = 58 058)
Wald et al. 2008. USA (n = 1 846)
Floege et al. 2011. Europe (n = 7 970)
Naves et al. 2011. Latin America (n = 16 173)
Fouque et al. 2013. France (n = 8 377)
PO4, Ca2+, PTH und Mortalität in Dialysepatienten
Adapted from Floege J, et al. NDT 2011;26:1948-55
Reduktion erhöhter PO 4-Spiegel bei Dialyse-Patienten reduziert die 3-Jahres Mortalität
Cannata-Andia J et al, eingereicht
Initiales PO4 kontrolliert (3.6-5.2 mg/dl)Initiales PO4 kontrolliert (3.6-5.2 mg/dl) Initiales PO4 erhöht (>5.2 mg/dl)Initiales PO4 erhöht (>5.2 mg/dl)
Phosphat-Binder(49%)
Antihyper-tensiva
(18%)
Andere
Tägliche Tabletten-Last bei Dialysepatienten ist eine de r höchsten unterallen chronischen Erkrankungen (~19 Tbl/Tag)
N = 233
Mediane Tbl-Zahl der Phosphat-Binder:
Calcium-Acetat/Carb. = 9 Sevelamer = 9 Lanthan = 6
Chiu YW, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1089–96Phosphat-Binder:
ca. 50% der täglichen Tabletten-Menge bei Dialysepatienten
DOPPS Practice Monitor December 2013
Phosphatbinder-Einsatz in Deutschland 2012-2013
N = 350 – 500 Patienten
Meta-Analysis: Calcium -free PO 4-Binders and Overall Mortality
Meta-Analysis: Calcium -free PO 4-Binders and Overall Mortality
Jamal SA et al. Lancet 2013; July 19
Pro Calcium-free Pro Calcium
0.87 (0.77-0.97)
Lanthanum
Sevelamer
Sevelamer
Risk ratio for all cause-mortality
Neue therapeutische Optionen im Phosphatmanagement
Effektiv Tbl-MengePleiotrope
Effekte
Akkumu-
lationPreis
Aluminium Ø
Calcium-Ac/Carb Ø
Sevelamer
Lanthan Ø
8
Colestilan
S-PhosphatS-Phosphat
S-CholesterinS-Cholesterin
Locatelli F et al, Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1061-73.
9
Ca/Mg-Phosphatbinder (OsvaRen®) – Die CALMAG Studie
CaAc/MgCO 3 ist gleichwertig im Vergleich zu Sevelamer-HCl hinsichtlic hder effektiven Phosphatsenkung.
de Francisco et al. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 3707-17
1.5
2.0
2.5
0 1 2 3 5 7 9 13 17 21 25
CaAc/MgCO 3 Sevelamer-HCl
Study week
Ser
um P
O4
(mm
ol/L
)
1.769 mmol/L
1.704 mmol/L
K/DOQItargetrange
p=0.069
Neue therapeutische Optionen im Phosphatmanagement
Effektiv Tbl-MengePleiotrope
Effekte
Akkumu-
lationPreis
Aluminium Ø
Calcium-Ac/Carb Ø
Sevelamer
Lanthan Ø
Ca-Mg Ø
Colestilan
Eisenzitrat zur Phosphat-Bindung: Eisen / EPO
Lewis JB et al, J Am Soc Nephrol 2014 online pub
Randomisiert: 441
Eisenzitrat: 292 Sevelamer ± Ca-Ac: 149
2 Wochen Wash-Out
Eisenzitrat: 195 Sevelamer ± Ca-Ac: 111Woche 52:
Eisenzitrat: 91 Plazebo: 86Woche 56:
GI-Nebenwirkungen!
Reine US-Studie
Eisenzitrat zur Phosphat-Bindung: Eisen / EPO
Lewis JB et al, J Am Soc Nephrol 2014 online pub
Randomisiert: 441
Eisenzitrat: 292 Sevelamer ± Ca-Ac: 149
2 Wochen Wash-Out
Eisenzitrat: 195 Sevelamer ± Ca-Ac: 111Woche 52:
Eisenzitrat: 91 Plazebo: 86Woche 56:
GI-Nebenwirkungen!
Reine US-Studie
2520 mg elementares Eisen
mit den Mahlzeiten!
(übliche orale Eisen-Dosis
ca. 200 mg)
Eisenzitrat zur Phosphat-Bindung
Lewis JB et al, J Am Soc Nephrol 2014 online pub
PO4 [mg/dl]* Woche 52 Woche 56
Eisenzitrat 5,12 ± 0,12 4,86± 0,13
Plazebo 5,44 ± 0,15 7,21 ± 0,19
* Mittel ± SEM
Pri
mä
rer
En
dp
un
kt
EisenzitratEisenzitrat
Sevelamer
Ca-Acetat
Sevelamer
Ca-Acetat
EisenzitratEisenzitrat
Sevelamer
Ca-Acetat
Sevelamer
Ca-Acetat
Eisenzitrat zur Phosphat-Bindung: Eisen / EPO
Lewis JB et al, J Am Soc Nephrol 2014 online pub
Ferritin [ng/ml]
Woche 52
Median
Ferritin[ng/ml]
Transferrin-S. [%]
iv-Eisen*[mg/Woche]
EPO*[IU/Woche]
Hb[g/dl]
Fe-Zitrat 858 36 13 5303 11,2
Sev/Ca-Ac 576 28 27 6954 11,0
* Median während des gesamten Follow-up
Press Release Jan 2013
The overall rate of gastrointestinal-related adverse events, excluding feces discoloration which is an asymptomatic Zerenex side effect, were 39% Zerenex vs. 44% Active Control.
most common gastrointestinal adverse events were: • diarrhea, incl. soft stools (27% Zerenex vs. 14% Control)• nausea (14% Zerenex vs. 14% Control)• vomiting ( 9% Zerenex vs. 13% Control)• constipation ( 8% Zerenex vs. 5% Control).
Press Release Jan 2013
The overall rate of gastrointestinal-related adverse events, excluding feces discoloration which is an asymptomatic Zerenex side effect, were 39% Zerenex vs. 44% Active Control.
most common gastrointestinal adverse events were: • diarrhea, incl. soft stools (27% Zerenex vs. 14% Control)• nausea (14% Zerenex vs. 14% Control)• vomiting ( 9% Zerenex vs. 13% Control)• constipation ( 8% Zerenex vs. 5% Control).
Neue therapeutische Optionen im Phosphatmanagement
Effektiv Tbl-MengePleiotrope
Effekte
Akkumu-
lationPreis
Aluminium Ø
Calcium-Ac/Carb Ø
Sevelamer
Lanthan Ø
Ca-Mg Ø
Colestilan
Fe-Zitrat Ø ?
Eisen (III)-Oxyhydroxid bindet Phosphat durchErsetzen von Hydroxy-Gruppen
P
O OH
HO
Fe(III)
OH PhosphateFe(III)
O
O
PA21 besteht aus:
Eisen ~21%
Saccharose ~30%
Stärke ~30%
Wasser <10%
Wk 12 Wk 27Wk 8Baseline Wk 24Wk -4
Randomisation
Dose Titration
Primary Efficacy:“superiority of main-tenance dose vs low
dose”
24 WeekSafety Data
Maintenance Maintenance
End of Titration
Stage 2
Secondary Efficacy: “non-inferiority”
PA-CL-05BPA-CL-05A Stage 1
PA211.0 - 3.0 g /
day
Stage 2: PA21 Maintenance dose group
Stage 2: PA21 Low dose group
(250mg/day)
Sev-CO32.4 – 14.4 g /
day
Subjects not participating in Stage 2 continue directly to
PA-CL-05B at Week 24
PA211.0 – 3.0 g / day
Sev-CO3
4.8 – 14.4 g / day (Down titration to 2.4g/day possible)
Washout
(2-4 weeks)
PA21 Phase III Studien -DesignFloege J et al, Kidney Int 2014 online
Mean (SEM) Change in Serum Phosphorus During Stage 2 [N=93]
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
00,20,40,60,8
11,21,41,61,8
22,2
Week 24/BL 25 26 27/EP
Mea
n C
hang
e in
S-P
hosp
horu
s (m
mol
/L)
Mea
n C
hang
e in
S-P
hosp
horu
s (m
g/dL
)
Weeks in Study
PA21 MDPA21 LD
p = < 0.001
PA-CL-05A - primärer Endpunkt:PA21 Erhaltungs-Dosis effektiver als geringe PA21-D osis
Floege J et al, Kidney Int 2014 online
PA-CL-05A – sekundärer Endpunkt: Non-inferior zu Sevelamer nach 12 Wochen
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Mea
n S
erum
Pho
spho
rus
(mg/
dL)
Weeks in Study
PA21 Sev-CO3
KDOQI Upper Range Limit
Mean (SEM) Serum Phosphorus in Stage 1 [N=685]
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Mea
n S
erum
Pho
spho
rus
(mm
ol/L
)
Secondary Efficacy: “non-inferiority”
Floege J et al, Kidney Int 2014 online
-0,97
-0,87
-0,77
-0,67
-0,57
-0,47
-0,37
-0,27
-0,17
-0,07
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
Cha
nge
in S
erum
Pho
spho
rus
(mm
ol/L
)
Cha
nge
in S
erum
Pho
spho
rus
(mg/
dL)
Weeks of Treatment in PA-CL-05A & -05B
PA21 Sevelamer
PA-CL-05A PA-CL-05B
Sevelamer is always sevelamer carbonate in the PA21 Phase III programme
PA-CL-05: Phosphat-Reduktion über 52 Wochen
Full analysis set (N=1041)
Floege J et al, Kidney Int 2014 online
Mea
n da
ily n
umbe
r of
tabl
ets
take
n
Therapy start
PA-CL-05A: Tabletten -Menge (Stage 1)
Mittl. tägliche Dosis (g/Tag), Woche 0-24
PA211.5 ± 0.6
SEVELAMER6.5 ± 2.5
Floege J et al, Kidney Int 2014 online
PA-CL-05: iPTH, S-Ca2+, FGF23(N=1055)
Floege J et al, Kidney Int 2014 online und unpublizierte Daten
0
100
200
300
400
500
600
0
50
100
150
200
250
300
Mea
n C
hang
e in
Ser
um F
errit
in
(pm
ol/L
)
Mea
n C
hang
e in
Ser
um F
errit
in
(ng/
mL)
Weeks on Study Treatment
PA21Sevelamer
PA-CL-05: Ferritin(N=1055)
US EU Other countries
Mean change PA21 Sevelamer PA21 Sevelamer PA21 Sevelamer
ng/mL 200 100 98 2 61 -36
Floege J et al, Kidney Int 2014 online
-5
0
5
10
15
20
25
Mea
n C
hang
e in
Ser
um T
SAT
(%
)
Weeks on Study Treatment
PA21Sevelamer
PA-CL-05: Transferrin -Sättigung(N=1055)
Floege J et al, Kidney Int 2014 online
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
Mea
n H
aem
oglo
bin
(g/d
L)
Mea
n H
aem
oglo
bin
(g/L
)
Weeks on Study Treatment
PA21Sevelamer
PA-CL-05: Hämoglobin(N=1055)
Floege J et al, Kidney Int 2014 online
PA21(N=707) %
Sevelamer(N=348) %
Any TEAE 89% 89%
Any severe TEAE 16% 18%
Any serious TEAE 27% 30%
Deaths 3% 4%
Any TEAE leading to discontinuation
21% 10%
PA-CL-05: Gesamte Treatment Emergent Adverse Events (n=1055)
Floege J et al, Kidney Int 2014 online
PA21(N=707) %
Sevelamer(N=348) %
Any Gastrointestinal Disorders
53% 43%
Diarrhoea 24% 12%
Faeces discoloured 16% 0%
Nausea 10% 14%
Vomiting 6% 9%
Constipation 5% 8%Dyspepsia 4% 5%Abdominal pain 8% 9%Gastritis 2% 2%Flatulence 1% 2%
PA-CL-05: GI-TEAEs ab >2% der Patienten (n=1055)
Floege J et al, Kidney Int 2014 online
PA-CL-05: Auftreten von Diarrhoe unter PA21
Floege J et al, Kidney Int 2014 online
Neue therapeutische Optionen im Phosphatmanagement
Effektiv Tbl-MengePleiotrope
Effekte
Akkumu-
lationPreis
Aluminium Ø
Calcium-Ac/Carb Ø
Sevelamer
Lanthan Ø
Ca-Mg Ø
Colestilan
Fe-Zitrat Ø ?
Fe-Oxyhydroxid Ø
Tamura MK et al, Kidney Int. 2012;82:261-9
Ein Aspekt, der in Leitlinien und Diskussionen unterge ht: Lebenserwartung von Dialysepatienten nach Dialyse-Begi nn (USA 2012)
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