gerinnungsambulanz und hämophiliezentrum ii. medizinische ... · offenlegung potentieller...
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Thromboembolien bei Tumorpatienten
Gerinnungsambulanz und Hämophiliezentrum
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Onkologie, Hämatologie und KMT mit der Sektion Pneumologie
Florian Langer
Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
Anstellungsverhältnis oder Führungsposition
Keine
Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit Ablynx, Aspen, Bayer, Boehringer Ingelheim,BMS, CSL Behring, Daiichi Sankyo, LEO, Novo Nordisk, Octapharma, Pfizer, Roche, Shire, SOBI
Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds
Keine
Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz Keine
Honorare Alexion, Aspen, Baxalta, Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS, Chugai, CSL Behring, Daiichi Sankyo, LEO, Novo Nordisk, Octapharma, Pfizer, Sanofi, Shire, Siemens, SOBI, Stago
Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
CSL Behring, Pfizer
Andere finanzielle Beziehungen Keine
Immaterielle Interessenkonflikte Keine
Was ist das Trousseau-Syndrom?
Armand Trousseau1801 – 1867
Trousseau-Zeichen
(Thrombophlebitis migrans)
http://nursingfile.com/nursing-care-plan/nursing-interventions/nursing-interventions-for-thrombophlebitis.html
https://diseasespictures.com/thrombophlebitis/
Systematik des Trousseau-Syndroms
Hämostasestörungen bei Malignomen
lokal
• Thrombophlebitis (OVT)
• TVT und LAE
• Arterielle Thromboembolie
systemisch
• Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)
• Verbrauchskoagulopathie
• Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• Hyperfibrino(geno)lyse
• Defibrinierung
• Unspezifische ProteolyseOVT Oberflächliche VenenthromboseTVT Tiefe VenenthromboseLAE Lungenarterienembolie
Voigtländer & Langer. Vasomed 2017; 3: 127-33 TVT Tiefe VenenthromboseNSCLC Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom
A
B C
*
Ausgedehnte TVT bei Bronchialkarzinom (NSCLC)
Tumor und Thrombose
• Bis zu 20 % aller Patienten mit VTE leiden an einer bösartigen Erkrankung1-3
• Bei 5–10 % der Patienten mit idiopathischer VTE wird innerhalb von 1–2 Jahren eine Krebserkrankung diagnostiziert1-3
• Bösartige Tumore steigern das Thromboserisiko 4- bis 7-fach1-3
• Das Auftreten einer VTE verschlechtert die Prognose von Krebspatienten1-3
• Thromboembolische Ereignisse sind eine häufige Todesursache bei onkologischen Patienten4
VTE Venöse Thromboembolie
1Key et al. Cancer Res 2016; 76: 3671-52Lee & Levine. Circulation 2003; 107(23 Suppl 1): I17-21
3Sorensen et al. N Engl J Med 2000; 343: 1846-504Khorana et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 632-4
Pathophysiologie des Trousseau-Syndroms
Rudolf Virchow1821 – 1902
CVCs Zentrale VenenkatheterTF Tissue-Faktor MPs MikropartikelNETs neutrophil extracellular traps Dicke & Langer. Hämostaseologie 2015; 35: 52-9
VTE-Risiko im Verlauf einer Tumorerkrankung
Modifiziert nach Lyman. Cancer 2011; 117: 1334-49
8
Zeit
0
6
3
7
5
2
4
1
Remission
Höchstes VTE-Risiko während des Krankenhausaufenthaltes und nach Entwicklung von Metastasen
VTE-Risiko bei Krebspatienten
Metastasierung
Palliativsituation
Ris
iko
(oddsratio
)
VTE-Risiko in der Allgemeinbevölkerung
Diagnose
Krankenhausaufenthalt
Chemotherapie
VTE Venöse Thromboembolie
Pharmakologie der Antikoagulation
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinFibrinogen
DIREKT
INDIREKT
Cumarinderivate
Faktoren II, VII, IX + X
Rivaroxaban
Oral
Dabigatran
RivaroxabanApixabanEdoxaban
Xa
IIa
Parenteral
INDIREKT
NMH
Fondaparinux
Idraparinux
Argatroban
Bivalirudin
Hirudin
DIREKT
UFH
AT
AT
AT
AT
AT
TF Tissue-FaktorAT AntithrombinNMH Niedermolekulares HeparinUFH Unfraktioniertes Heparin Modifiziert nach Weitz & Bates. J Thromb Haemost 2005; 3: 1843-53
(Potentielle) Probleme oraler und parenteraler Antikoagulantien
OAK Orale Antikoagulation NMH Niedermolekulares HeparinGI GastrointestinaltraktHIT Heparininduzierte Thrombozytopenie
Tabletten (OAK)
• Übelkeit / Erbrechen
• Appetitlosigkeit
• Mukositis
• GI-Läsionen
• Invasive oder operative Eingriffe
• Thrombozytopenie
• Interaktionen mit Krebs- oder Supportivtherapie
Spritzen (NMH)
• Tägliche Injektionen
• Therapiepersistenz
• (Allergische) Hautreaktionen
• HIT
http://www.myhealth.gov.my/mukositis-mulut/
Referenzinstitut für Bioanalytik (Ringversuch für Differentialblutbild DF2/13)
LMWH low-molecular-weight heparinVKA vitamin K antagonist
Metaanalyse NMH vs. VKA: Wirksamkeit und Sicherheit
Modifiziert nach Posch et al. Thromb Res 2015; 136: 582-9
Rec
urr
ent
VTE
Maj
or
ble
edin
g
CATCH-Studie: Studiendesign
CATCH-Studie – Comparison of Acute Treatments in Cancer Haemostasis
Patienten mit aktiver
Tumorerkrankung und
symptomatischer
proximaler TVT und/oder
LAE (n=900;
Randomisierung 1:1)Warfarin (Ziel-INR 2–3);überlappend mit initial
Tinzaparin über 5–10 Tage
Tinzaparin 175 IE Anti-Xa/kg Körpergewicht 1 x täglich s.c.
6 Monate1 MonatFollow-up
• Randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte, multinationale Phase III-Studie
• Objektive, standardmäßige Bildgebung mit verblindeter Auswertung
• Stratifizierung nach Region, Tumorcharakteristika (Metastasierung, hämatologische Malignität) und VTE in Vorgeschichte
Modifiziert nach Lee et al. JAMA 2015; 314: 677-86 Modifiziert nach Lee et al. BMC Cancer 2013; 13: 284
TVT Tiefe VenenthromboseLAE Lungenarterienembolie
CATCH-Studie: Primärer Wirksamkeitsendpunkt
Modifiziert nach Lee et al. JAMA 2015; 314: 677-86
- 35 %
CATCH-Studie: Relevante Endpunkte im Überblick
EreignisTinzaparin
n/NWarfarin
n/NHR [95% KI]HR
Symptomatische TVT 12/449 24/451 0,48 [0,24 – 0,96]
VTE-Rezidiv(per protocol)
29/351 39/307 0,62 [0,38 – 1,00]
2,00,0 0,5 1,0 1,5
zugunsten Warfarinzugunsten Tinzaparin
Schwere Blutungen 12/449 11/451 0,89 [0,40 – 1,99]
Klinisch relevante nicht-schwere Blutungen
49/449 69/451 0,58 [0,40 – 0,84]
VTE-Rezidiv 31/449 45/451 0,65 [0,41 – 1,03]
Modifiziert nach Lee et al. JAMA 2015; 314: 677-86
TVT Tiefe VenenthromboseHR hazard ratioKI Konfidenzintervall
Modifiziert nach Kamphuisen et al. J Thromb Haemost 2018; 16: 1069-77CRB clinically relevant bleeding
CATCH-Studie: Klinisch relevante Blutungen
CRB was defined as major bleeding events, or non-major bleeding events that required any medical or surgical intervention including unscheduled contact.
Cumulative incidence of a 1st CRB in tinzaparin and warfarin patients
- 36 %
Modifiziert nach Lee. Thromb Res 2018; 164: S162-7
LMWH low-molecular-weight heparinVKA vitamin K antagonistsDOACs direct oral anticoagulants
Tumorassoziierte VTE: Leitlinienempfehlungen
ACCP 2016 ASCO 2015 NCCN 2017 ITAC-CME 2016
Choice of anticoagulant
LMWH suggested over VKA (Grade 2B) and DOACs (Grade 2C)
LMWH preferred over VKA, DOACs not recommended
LMWH preferred(category 1)
LMWH preferredover VKA (Grade 1A), DOACs an option in certain clinical scenarios (guidance)
Duration 3 months ≥ 6 months 3 – 6 months ≥ 3 months
Aktionsbündnis Thrombose (www.risiko-thrombose.de)TVT Tiefe VenenthromboseVTE Venöse Thromboembolie
Entscheidungshilfen zur verlängerten Erhaltungstherapie
Modifiziert nach Jara-Palomares et al. Thromb Res 2017; 157: 90-6CAT cancer-associated thrombosis VTE venous thromboembolism
TiCAT-Studie: Langfristige Antikoagulation mit Tinzaparin bei CAT
• Mittlere Behandlungsdauer 15,6 ± 13,2 Monate
• Therapiepersistenz 97 % (nur 7 Patienten mit Therapieabbruch)
TiCAT 2,8 %CATCH 2,7 %
TiCAT 4,5 %CATCH 6,9 %
HOKUSAI VTE Cancer: Studiendesign
LMWH low-molecular-weight heparinPROBE prospective randomized open label blinded evaluation
RDay 5
Day 30Day 0
n= ~ 500
n= ~ 500
LMWH Edoxaban 60 mg QD#
Dalteparin 200 IU/kg
Dalteparin 150 IU/kg
Month 12
• Objectively confirmed VTE
• Stratified randomization for
- bleeding risk
- dose adjustment
• PROBE design
# Edoxaban 30 mg QD recommended for creatinine clearance 30 – 50 mL/min body weight ≤ 60 kg concomitant use of P-gp inhibitors
Modifiziert nach https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02073682
Primary outcome:• Recurrent VTE or• Major bleeding
HR hazard ratioCI confidence interval
Primärer Endpunkt: Erstereignis VTE-Rezidiv oder schwere Blutung
Edoxaban(n=522)
Dalteparin (n=524)
HR(95% CI)
Primary analysis 67 (12.8%) 71 (13.5%) 0.97 (0.70 – 1.36)
P=0.006*
First 6 months 55 (10.5%) 56 (10.7%) 1.01(0.69 – 1.46)
P=0.02*
Per protocol 51/490 (10.4%) 53/508 (10.4%) 0.99(0.68 – 1.46)
P=0.02*
*P values for non-inferiority
Modifiziert nach Raskob et al. N Engl J Med 2018; 378: 615-24
Edoxaban(n=522)
Dalteparin (n=524)
HR (95% CI)
Recurrent VTERecurrent DVTRecurrent PE
41 (7.9%)19 (3.6%)27 (5.2%)
59 (11.3%)35 (6.7%)28 (5.3%)
0.71 (0.48 – 1.06), P=0.090.56 (0.32 – 0.97)1.00 (0.59 – 1.69)
Major bleeding 36 (6.9%) 21 (4.0%) 1.77 (1.03 – 3.04), P=0.04
CRNMB 76 (14.6%) 58 (11.1%) 1.38 (0.98 – 1.94)
Major or CRNMB 97 (18.6%) 73 (13.9%) 1.40 (1.03 – 1.89)
Death from any cause
206 (39.5%) 192 (36.6%) 1.12 (0.92 – 1.37)
Modifiziert nach Raskob et al. N Engl J Med 2018; 378: 615-24
Sekundäre Endpunkte: VTE-Rezidive, Blutungen und Mortalität
CRNMB clinically relevant non-major bleeding
R Randomisierung
Therapiepersistenz in HOKUSAI VTE Cancer
Modifiziert nach Raskob et al. N Engl J Med 2018; 378: 615-24 (Appendix)
0
20
40
60
80
100
120
Ther
apie
per
sist
enz
(%)
R 3 Monate 6 Monate 12 Monate
Edoxaban
Dalteparin
- 3,6 %
- 8,9 %
Edoxaban(n=522)
Dalteparin (n=524)
HR (95% CI)
Recurrent VTERecurrent DVTRecurrent PE
41 (7.9%)19 (3.6%)27 (5.2%)
59 (11.3%)35 (6.7%)28 (5.3%)
0.71 (0.48 – 1.06), P=0.090.56 (0.32 – 0.97)1.00 (0.59 – 1.69)
Major bleeding 36 (6.9%) 21 (4.0%) 1.77 (1.03 – 3.04), P=0.04
CRNMB 76 (14.6%) 58 (11.1%) 1.38 (0.98 – 1.94)
Major or CRNMB 97 (18.6%) 73 (13.9%) 1.40 (1.03 – 1.89)
Death from any cause
206 (39.5%) 192 (36.6%) 1.12 (0.92 – 1.37)
Modifiziert nach Raskob et al. N Engl J Med 2018; 378: 615-24
Sekundäre Endpunkte: VTE-Rezidive, Blutungen und Mortalität
CRNMB clinically relevant non-major bleeding
Risk factor
Surgery within 2 weeks before randomization
Use of antiplatelet agents
Primary or metastatic brain tumor at randomization
Regionally advanced or metastatic cancer
Gastrointestinal or urothelial cancer that was present at randomization or had been diagnosed within 6 months before randomization
Treatment with bevacizumab within the 6-week period before randomization
HOKUSAI VTE Cancer: Präspezifizierte Risikofaktoren für Blutungen
Modifiziert nach Raskob et al. N Engl J Med 2018; 378: 615-24
0
2
4
6
8
10
12
14
Plättchen-inhibitoren
Hirntumor oder -metastasen
Metastasierte Erkrankung
Fortgeschrittene Erkrankung
Urothelialer Tumor
Therapie mit Bevacizumab
OP vor ≤ 2 Wochen
Gastrointesti-naler Tumor
1/16
0/15
3/26
1/31
2/31
4/43
19/300
14/317
22/273
11/267
18/136
3/125
5/38
0/31
1/19
1/30
Sch
we
re B
lutu
ng
en
* (%
)
Edoxaban
Dalteparin
Modifiziert nach Raskob et al. N Engl J Med 2018; 378: 615-24 (Appendix)
HOKUSAI VTE Cancer: Schwere Blutungen nach Risikofaktoren
P=0,017
* Basierend auf der Sicherheitspopulation (mITT)
Hb Hämoglobin EK Erythrozytenkonzentrat
Schwere Blutung ≠ Schwere Blutung
Definition schwerer Blutungen nach ISTH-Kriterien
Offenkundige Blutung mit
• Hb-Abfall ≥ 2 g/dL und/oder
• Transfusion von ≥ 2 EKs und/oder
• Auftreten in einer kritischen Lokalisation und/oder
• Todesfolge
Modifiziert nach Raskob et al. N Engl J Med 2018; 378: 615-24 (Appendix)
Kategorie 1/2 Kategorie 3/4
Kategorie 1–4 Kategorie 3/4
Edoxaban
Dalteparin
Sch
we
re B
lutu
ng
en
* (%
)
0
2
4
6
8
10
Kategorie 1/2
* Basierend auf sekundärem Sicherheitsendpunkt
HR 1.77 P=0.04
https://www.welt.deOkapia/Dr. Martin Baumgärtner/OKAPIA
Hb Hämoglobin EK Erythrozytenkonzentrat
Schwere Blutung ≠ Schwere Blutung
Definition schwerer Blutungen nach ISTH-Kriterien
Offenkundige Blutung mit
• Hb-Abfall ≥ 2 g/dL und/oder
• Transfusion von ≥ 2 EKs und/oder
• Auftreten in einer kritischen Lokalisation und/oder
• Todesfolge
Modifiziert nach Raskob et al. N Engl J Med 2018; 378: 615-24 (Appendix)
Kategorie 1/2 Kategorie 3/4
Kategorie 1–4 Kategorie 3/4
Edoxaban
Dalteparin
Sch
we
re B
lutu
ng
en
* (%
)
0
2
4
6
8
10
Kategorie 1/2
* Basierend auf sekundärem Sicherheitsendpunkt
HR 1.77 P=0.04
https://www.welt.deOkapia/Dr. Martin Baumgärtner/OKAPIA
Modifiziert nach Kraaijpoel et al. Thromb Haemost 2018; 118: 1439-49
*Ösophagus-, Magen-, kolorektale, hepatobiliäre und Pankreaskarzinome
Maj
or
ble
ed
(%
)
Number of On-Treatment Days
GI Gastrointestinaltrakt
HOKUSAI VTE Cancer:Schwere Blutungen bei Patienten mit GI-Tumoren*
SELECT-D: Studiendesign (prospective, randomized, open-label, multicenter pilot phase III)
Study population: Active cancer with symptomatic DVT
and/or any PEECOG PS ≤ 2
R
6 months
n=530
Stratification variables: Stage of disease Baseline platelet count (≤ 350,000 vs. > 350,000/µL) Type of VTE (symptomatic VTE vs. incidental PE) Risk of clotting by tumor type (high vs. low risk)
Dalteparin 200 IU/kg OD for the first 30 days followed by 150 IU/kg OD
Rivaroxaban 15 mg BID for 21 days followed by 20 mg OD
DVT deep vein thrombosisPE pulmonary embolismPS performance statusOD once dailyBID twice daily Modifiziert nach https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2012-005589-37/GB
406 patients randomized
Allocated to dalteparin (n=203)
Allocated to rivaroxaban (n=203)
2060 patients screened• 1105 ineligible• 285 not approached due to
clinical and other reasons• 264 declined participation
Recruitment between September 2013 and December 2016 from 58 sites across the UK
SELECT-D: Patientenrekrutierung
Modifiziert nach Young et al. J Clin Oncol 2018; 36: 2017-23
Dalteparin, %(n = 203)
Rivaroxaban, %(n = 203)
Colorectal 23 27
Lung 12 11
Breast 10 10
Ovarian 9 6
Pancreatic 5 9
Lymphoma 6 5
Esophageal/gastroesophageal* 9 5
Prostate 4 7
Bladder 2 5
Other 20 15
SELECT-D: Primäre Tumorlokalisationen
*Excluded from further enrollment after DSMC review of first 220 patients due to nonsignificant difference in major bleeding between treatment arms
Modifiziert nach Young et al. J Clin Oncol 2018; 36: 2017-23
SELECT-D: VTE-Rezidive
HR 0.43(95% CI 0.19 – 0.99)
Modifiziert nach Young et al. J Clin Oncol 2018; 36: 2017-23
SELECT-D: Schwere Blutungen
HR 1.83(95% CI 0.68 – 4.96)
Modifiziert nach Young et al. J Clin Oncol 2018; 36: 2017-23
GI GastrointestinalKRNS Klinisch relevant nichtschwer
§Karzinome im Bereich von Ösophagus, Magen oder Dickdarm/Rektum
SELECT-D:Klinisch relevante Blutungen bei Patienten mit GI-Tumoren§
Modifiziert nach Young et al. J Clin Oncol 2018; 36: 2017-23
Dalteparin(n=203)
Rivaroxaban(n=203)
Major bleeding* 6 (3%) 11 (5%)
Clinically relevant non-major bleeding#
7 (3%) 25 (12%)
Total bleeding 13 (6%) 36 (17%)
*One fatal bleeding event in each arm (most major bleeding events were gastrointestinal bleeding; no CNS bleeds)
# Most CRNMBs were gastrointestinal or urological
CRNMB clinically relevant non-major bleeding
Metaanalyse HOKUSAI VTE Cancer und SELECT-DR
ecu
rren
t V
TEM
ajo
r b
leed
ing
CR
NM
B
Modifiziert nach Li et al. Thromb Res 2019; 173: 158-63
VTE Venöse ThromboembolieNCCN National Comprehensive Cancer Network
Aktuelle NCCN-Leitlinie zur tumorassoziierten VTE
NMH oder DOAK? – Algorithmus zur Therapieentscheidung
VTE
Bekannte Tumorerkrankung?
Tumorerkrankung aktiv?*
ja
Standardtherapie*nein
Okkulte Krebserkrankung?*
nein
ja
Fortsetzung der Therapie mit NMH
oder DOAK Abwägung nach
Tabellen 1–3
nein Remissionskontrolle
Progress/Rezidiv?
ja
Standardtherapie*
nein
Beginn NMH-Therapie
Abwägung NMH vs. DOAK nach Tabellen 1–3
ja
Modifiziert nach
Venöse Thromboembolien bei Patienten mit Tumorerkrankung – praktische Empfehlungen aus der Arbeitsgruppe ExAkT (Experten zur Antikoagulation bei Tumorpatienten):
Florian Langer, Burkhard Matthes, Axel Matzdorff
*Definitionen
1 Matzdorff et al. Oncol Res Treat 2015; 38: 454-8& falls nicht bereits Teil vorangegangener Routineuntersuchungen
Aktive TumorerkrankungDiagnose/Therapie vor ≤ 6 Monaten (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut); rezidivierte, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung; hämatologische Neoplasie in nicht kompletter Remission
Tumor-Screening (bei unprovozierter VTE)- Anamnese- körperliche Untersuchung inkl. Rektaluntersuchung- Labor (Blutbild, Elektrolyte, Leber-/Nierenwerte, Urinanalyse)- bei Thrombosen mit atypischer Lokalisation (z. B. abdominal): Screening auf JAK2-Mutationen- Frauen: Brustuntersuchung&; Mammographie&; gynäkologische Untersuchung&; Pap-Test&
- Männer: Prostatauntersuchung&; TRUS&; PSA&
- Tumormarker-Screening: CEA, CA-125, FP (nur in Ergänzung zu positiven Befunden)- Gastroskopie und Koloskopie&
Die Empfehlungen der DGHO-Arbeitsgruppe Hämostaseologie1 umfassen außerdem:- CT oder MRT von Becken und Abdomen- CT des Brustkorbs (niedrigdosiert)
StandardtherapieNMH/VKA oder DOAK (± Heparin Lead-in)
Entscheidungskriterien pro NMH / pro DOAK
Kriterium Pro NMH Pro DOAK Kommentar
GI-/urothelialer Tumor ja nein • Risikofaktor für Blutungen unter Antikoagulation1,2
• Diagnostik/Therapie von GI-/ urothelialen Blutungen schwierig und häufig mit stationärer Aufnahme verbunden
Klinisches Stadium lokal fortgeschritten/ metastasiert
lokalisiert • Risikofaktor für Blutungen unter Antikoagulation1
Hirntumor/ZNS-Metastasen ja nein • Risikofaktor für Blutungen unter Antikoagulation1
• Klinische Evidenz für NMH3–5
Tum
or
1 Raskob et al. N Engl J Med 2018; 379: 93-62 Young et al. J Clin Oncol. 2018; 36: 2017-23
3 Mantia et al. Blood 2017; 129: 3379-854 Donato et al. Blood 2015; 126: 494-9
5 Zwicker et al. J Thromb Haemost 2016; 14: 1736-40
Modifiziert nach
Venöse Thromboembolien bei Patienten mit Tumorerkrankung – praktische Empfehlungen aus der Arbeitsgruppe ExAkT (Experten zur Antikoagulation bei Tumorpatienten):
Florian Langer, Burkhard Matthes, Axel Matzdorff
Entscheidungskriterien pro NMH / pro DOAK
Kriterium Pro NMH Pro DOAK Kommentar
Stattgehabte OP ≤ 2 Wochen > 2 Wochen • Risikofaktor für Blutungen1
Systemtherapie aktiv pausiert • Potentielle pharmakokinetischeInteraktionen2–8
antiangiogene Therapie, komplexe Chemotherapie, Tyrosinkinaseinhibitoren…
Immuntherapie, endokrine Therapie
Übelkeit/Erbrechen ja nein • Bioverfügbarkeit2
• Risikofaktor für Blutungen unter Antikoagulation1,9Risiko für Mukositis/Diarrhoe hoch niedrig
Risiko für Thrombozytopenie hoch niedrig • Empfehlungen zurDosisanpassung8,10
• DOAK-Studien:Ausschluss von Patienten mit Thrombozyten < 50.000/L1,9
NSAR/Aggregationshemmer ja nein • Risikofaktor für Blutungen1
• HOKUSAI VTE Cancer: Ausschluss von Patienten mit chronischer NSAR-Einnahme1
Antimikrobielle Therapie ja nein • Potentielle Interaktionen2–8
The
rap
ie
6 Smrke & Gross. Front Med 2017; 4: 1427 Stöllberger. Expert Rev Clin Pharmacol 2017; 10: 1191-202
8 Lee & Petersen. Blood 2013; 122: 2310-79 Young et al. J Clin Oncol. 2018; 36: 2017-23
10 Carrier et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 1760-5
1 Raskob et al. N Engl J Med 2018; 379: 93-62 Burnett et al. J Thromb Thrombolysis 2016; 41: 206-32
3 Fitzgerald & Howes. Drug Saf 2016; 39: 841-54 Nutescu et al. J Thromb Thrombolysis 2011; 31: 326-43
5 Short & Connors. The Oncologist 2014; 19: 82-93
Entscheidungskriterien pro NMH / pro DOAK
Kriterium Pro NMH Pro DOAK Kommentar
Stattgehabte (GI-)Blutungen ja nein • Risikofaktor für Blutungen unter Antikoagulation1–3
Bekannte GI-Erkrankung ja nein • Expertenkonsens
Patientenpräferenz Spritzen Tabletten • Nach Aufklärung über Vor- und Nachteile
Heparinunverträglichkeit/ Zustand nach HIT
nein ja • Expertenkonsens
Schwangerschaft/Stillzeit ja nein • NMH sind nicht plazentagängig• DOAK in Schwangerschaft
kontraindiziert (Reproduktions-toxizität in tierexperimentellenStudien)
Extremes Körpergewicht ja nein • Expertenkonsens
Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min > 50 ml/min • Risikofaktor für Blutungen1
Pat
ien
t
1 Raskob et al. N Engl J Med 2018; 379: 93-62 Young et al. J Clin Oncol. 2018; 36: 2017-23
3 Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62
Modifiziert nach
Venöse Thromboembolien bei Patienten mit Tumorerkrankung – praktische Empfehlungen aus der Arbeitsgruppe ExAkT (Experten zur Antikoagulation bei Tumorpatienten):
Florian Langer, Burkhard Matthes, Axel Matzdorff
Modifiziert nachCarrier et al. Current Oncol 2018; 25: 329-37
Algorithmus bei tumorassoziierter VTE
Blutungsrisiko
Primärtumor
Interaktionen
Kröger & Langer. Im Fokus Onkologie 2018; 21: 60-3Modifiziert nach Steffel et al. Eur Heart J 2018; 39: 1330-93
P-gp G-GlykoproteinCYP3A4 Cytochrom P450 Isoenzym 3A4
Antineoplastische Substanzen ohne Interaktionen
Basierend auf der Zusammenfassung der Arzneimitteleigenschaften (sofern verfügbar) oder Expertenempfehlungen
P-gp G-GlykoproteinCYP3A4 Cytochrom P450 Isoenzym 3A4
Antineoplastische Substanzen mit relevanten Interaktionen
Kröger & Langer. Im Fokus Onkologie 2018; 21: 60-3Modifiziert nach Steffel et al. Eur Heart J 2018; 39: 1330-93
Basierend auf der Zusammenfassung der Arzneimitteleigenschaften (sofern verfügbar) oder Expertenempfehlungen
P-gp G-GlykoproteinCYP3A4 Cytochrom P450 Isoenzym 3A4
Antineoplastische Substanzen mit potentiell relevanten Interaktionen
Kröger & Langer. Im Fokus Onkologie 2018; 21: 60-3Modifiziert nach Steffel et al. Eur Heart J 2018; 39: 1330-93
Basierend auf der Zusammenfassung der Arzneimitteleigenschaften (sofern verfügbar) oder Expertenempfehlungen
Voigtländer & Langer. VASA 2018; 47: 77-89
EBV Epstein-Barr-VirusNHL Non-Hodgkin-LymphomCHOP Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Predniso(lo)n
Fallbeispiel
• 54-jähriger Patient
- aggressives EBV-assoziiertes B-Zell-NHL Stadium IIE nach Ann Arbor
- duodenale Lymphommanifestationen
- kombinierte Immunchemotherapie mit Rituximab und CHOP alle 14 Tage
LAE Lungenarterienembolie
Fallbeispiel
A B
• 54-jähriger Patient
- nach 2 Zyklen Luftnot und rechtsthorakale Schmerzen
- Nachweis einer rechtsseitigen LAE mit Infarktpneumonie
Wie antikoagulieren?
Voigtländer & Langer. VASA 2018; 47: 77-89
3 Monate NMH 3 Monate NMH/DOAK
Re-Evaluation (PET-CT + Gastroskopie)
Individualisierte sequentielle Antikoagulation
NMH Niedermolekulares HeparinDOAK Direktes orales Antikoagulanz PET Positronen-Emissions-Tomographie
Differentialtherapie NMH vs. DOAKs
Patienten mit• ED einer rezidivierten, lokal
fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorerkrankung und
• Indikation zur intensiven Systemtherapie
Patienten mit• Risiko für ein Rezidiv der
Tumorerkrankung nach potentiell kurativer Behandlung
• Diagnose einer Tumorerkrankung während der letzten 5 – 10 Jahre
Patienten mit• potentiell kurativ resezierter
Tumorerkrankung und adjuvanter Therapie
• Tumorerkrankung in Remission mit Erhaltungstherapie oder Therapiepause
Fallbeispiele • aggressives Non-Hodgkin-Lymphom
mit Immunchemotherapie (R-CHOP-14)
• lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom mit Chemotherapie (z.B. Gemcitabin/nab-Paclitaxel oder FOLFIRINOX)
Fallbeispiel• endokrine Therapie mit Tamoxifen
nach Mammakarzinom-OP vor 18 Monaten
• niedrigmalignes Non-Hodgkin-Lymphom mit Rituximab-Erhaltungstherapie
Fallbeispiele• OP bei Bronchialkarzinom vor 5
Monaten ohne adjuvante Therapie • Abschluss endokrine Therapie vor 3
Jahren bei Mammakarzinom
NMH/DOAK
NMHDOAK
DOAKNMH
Zentrale Venen- und Port-Katheter
https://www.md-health.com/PICC-Line-Complications.html
Port-/Katheter-Thrombosen: fast facts
Die Inzidenz symptomatischer Katheter-Thrombosen variiert je nach Publikation zwischen 0,3 und 28,0 %.
Port-spezifische Risikofaktoren:• Infektion des Katheters• Position des Katheters (mehr Thrombosen bei
linksseitigen Ports)• Katheterspitze liegt nicht am Übergang V. cava sup.
in den rechten Vorhof (Spitze noch in V. subclaviaoder zurückgeschlagen in V. jugularis)
• großer oder mehrlumiger Katheter oder kleines, verengtes Gefäß
• vorgeschädigtes Gefäß (Zustand nach wiederholten Punktionen oder früheren Katheter-Platzierungen)
Das Risiko einer Katheter-Thrombose ist in den ersten 4–6 Wochen nach Implantation am höchsten.
Man unterscheidet 4 Formen der Katheter-Thrombosen mit unterschiedl. Symptomatik:
1. Scheidenthrombus an der Außenseite des Katheterschlauches, wenig symptomatisch, Injektion und Aspiration i.d.R. möglich.
→ Therapie i.d.R. nicht notwendig2. Obstruierender Fibrinthrombus im Lumen des
Katheterschlauches, Injektion und Aspiration nicht mehr möglich.
→ Versuch der Wiedereröffnung mit Vitamin C3. Fibrinkappe an der Spitze des Katheterschlauches
verhindert wie ein Ventil die Aspiration, aber nicht die Injektion.
→ Versuch der Wiedereröffnung mit Vitamin C 4. Fibrinthrombus um den Katheterschlauch herum
verlegt das Venenlumen und führt zur typischen Thrombose-Symptomatik (Schwellung von Arm/Hals, ggf. Schmerzen, Umgehungskreisläufe). Lungenembolie durch Verschleppung thrombotischen Materials möglich
Port-/Katheter-Thrombosen: Diagnostik und Therapie
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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