gesundheitliche wirkungen von partikulären nanomaterialien ......wirkstärkeunterschied um faktor 2...
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Gesundheitliche Wirkungenvon partikulären Nanomaterialien
– derzeitiger Kenntnisstand
Thomas Gebel. Prof. Dr. rer. nat., Fachtoxikologe DGPTBundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin
D-44149 Dortmund
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Was sind Nanomaterialien?
Bilder: BMBF, Plitzko, Wikipedia, Gutfleisch
Strukturen, die
- in einer oder mehr Dimensionen nanoskalig (1-100 nm) sind oder
- an (ggf. innerer) Oberfläche nanoskalige Strukturierung besitzen
- beabsichtigt hergestellt sind
- größere Agglomerate und Aggregate von Nanoobjekten
(Nanopartikel, -stäbchen, -röhren, -platten) umfassen
(ISO, 2008; OECD, 2007)
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Produktsicherheit: die Nano-Story
Verbesserung
• Begleitung neuer Technologie mit Sicherheitsforschung
Nachteil
• Betonung des wissenschaftlichen Ansatzes:
„getting lost in details“
• Versuche, ungelöste und unlösbare Probleme in der
Chemikaliensicherheit bei ‚nano‘ zu lösen
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nanotoxicology
I found something with my
nanostuff
I adjusted my experimental
protocol till I found a positive effect
I saw a particle in a cell
I publish a positive finding
I need positive finding to publish
scientist vs regulator
I want to see your negative data
adversity?
what does it mean for real life?
I need quantitative and
representative data
Why didn‘t you use the
validated standard protocol?
These findings do not help me.
Why didn‘t you test bulk
in parallel?
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Die Realität in der Chemikaliensicherheit
- es gibt immer Datenlücken
- Produktsicherheit ist für alle Produkte zu gewährleisten
Strategie
- Fokus auf mutmaßlich relevanten Gesundheitsgefahren
- Kann man Gruppen für eine gemeinsame
Risikoabschätzung bilden?
UND:
Betonung des vorhandenen Wissens, nicht der Datenlücken
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Inhalte: welche Nanomaterialien treiben uns um?
• partikuläre Nanomaterialien: Relevanz der Exposition
• vor allem: hohe Beständigkeit im biologischen Milieu
• nicht behandelt:
gezielte medizinische Anwendung:
Materialienbeschaffenheit (z. B. feste Lipide),
gezielte Aufnahme, andere Definition
(Primärpartikeldurchmesser bis 1000 nm)
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Wirkungen von Nanomaterialien: Kernprobleme?
relevante mögliche Wirkprinzipien
a) spezifisch (bio)chemische Reaktionen
b) Wirkung faseriger Partikel (Faserprinzip: Asbest)
c) Wirkung ‚inerter‘ granulärer Partikel
Alveolengängiger Staub!
AGS (2011) https://www.baua.de/de/Themen-von-A-Z/Gefahrstoffe/AGS/AGS-zu-Nanomaterialien_content.html
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Gesundheitliche Wirkungen von Nanomaterialien?
Befürchtung 1:
Nanomaterialien sind sehr klein und können sich daher im
Organismus besser verteilen als größere Partikel
(Toxikokinetik)
Befürchtung 2:
Neuartige technische Eigenschaften sind mit neuartigen
Gesundheitsgefahren verbunden
(Toxikodynamik)
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Toxikokinetik
Hypothese 1:
Nanomaterialien sind sehr klein und können sich daher
besser im Organismus verteilen als größere Partikel
relevante Expositionswege?
dermale Belastung: Haut → Organe?
Einatmen: Lunge → Organe?
orale Aufnahme → Darm → Organe?
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auch im Körper ?
so..?…
So quasi nie...
Ein Nano bleibt ungern allein….
in der Luft..
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Nanomaterialien kommen in der Regel nicht als freie Primärpartikel vor
aus: Grassian et al. 2007; Nanotoxicology 1:211
Halbwertzeit als freie Partikel umgekehrt proportional
zu Partikelkonzentration und proportional zu Partikelgröße (Preining, 1998).
Bsp. Titandioxid
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Besorgnis: „Nanomaterialien gelangen durch die Haut “
Bsp.: ZnO in Sonnencreme, Primärpartikel 19 nm & 110 nm
Ergebnisse
<0,001% des aufgetragenen 68Zn im Blut
Deutung
beide Formen von Zn systemisch verfügbar
nano-ZnO tendenziell mehr
ggf. Zn als Ion systemisch verfügbar (ggf. eher aus nano-ZnO)
Versuchsansatz: Anreicherung & Analyse von 68Zn, MC-ICP-MS, Blut- & Urinproben (bis Tag 11)
Applikationsart und –dauer: 2x pro Tag, 5 d am Strand (Sydney!), Personen: 11 „19nm“-, 9 „110 nm“
Gulson et al. 2010 Toxicol Sci. 2010;118(1):140-9
13LeFevre et al. Hum Pathol. 1982;13(12):1121-6.
Beispiel: Milzgewebe von Steinkohlengrubenarbeitern
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Tierexperimentelle Erkenntnisse
Besorgnis: „Nanomaterialien verteilen sich im Körper“
AGS (2011) https://www.baua.de/de/Themen-von-A-Z/Gefahrstoffe/AGS/AGS-zu-Nanomaterialien_content.html
• systemische Verteilung als Partikel
in nur sehr geringem Ausmaß
• Mikropartikel verteilen sich in ähnlichem Ausmaß
• Hinweise für eine gewisse Anreicherung von Partikeln
auf generell niedrigem Niveau
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Besorgnis:
Nanomaterialien
- gelangen ins Gehirn und wirken dort..
- verursachen Herz-Kreislauf-Erkrankungen….
Toxikodynamik von Nanomaterialien:
gibt es systemische Wirkungen?
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Tierexperimentelle Erkenntnisse
Besorgnis: „Nanomaterialien zeigen relevante oder
neuartige Gefahreneigenschaften“
AGS (2011) https://www.baua.de/de/Themen-von-A-Z/Gefahrstoffe/AGS/AGS-zu-Nanomaterialien_content.html
• wie, wenn systemische Verteilung als Partikel
in nur sehr geringem Ausmaß ?
• generell bisher keine klaren Hinweise auf relevante Effekte
• cave: manchmal werden Effekte löslicher Bestandteile
als Partikeltoxizität dargestellt
The ‚Soochow‘ story
The early days
high doses (up to 150 mg/kg), 14 d exposure,intraperitoneal application, bulk tested in parallel
effects of low degree, questionable adversity, similar for bulk
few first inconsistencies in reporting
nano-TiO2 self-synthesized, primary particle size 5-6 nm
~ 30 publications (2007-2013)
The second phase
low doses (up to 10 mg/kg), oral application,no bulk tested in parallel any more
effects of low degree, questionable adversity
further inconsistencies in reporting
The ‚Soochow‘ story
nano-TiO2 self-synthesized, primary particle size 5-6 nm
The third phase
low doses (up to 10 mg/kg), oral application,no bulk tested in parallel any more
everything is positive, nice dose-responses everywhere
severe inconsistencies in reporting
The ‚Soochow‘ story
nano-TiO2 self-synthesized, primary particle size 5-6 nm
Zusammenfassung
• Effekte wurden mit neueren Publikationen stärker(identisches Material bei gleichen Organspiegeln)
• Material zeigte keine Organotropie (Effekte in Gehirn, Leber,Nieren, Hoden, Milz, Nachkommen, Blut, Immunsystem)
• eklatante Widersprüche bei schwerwiegenden Befundenin vergleichbaren Studien
Soochow nano-TiO2: self-synthesized, prim. particle size 5-6 nm
The ‚Soochow‘ story
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vor allem epidemiologische Untersuchungen:Umweltfeinstaubexposition (v.a. PM2,5)
betroffen:empfindliche, nicht notwendigerweise kritisch erkrankte Individuen
(Risikofaktoren: Alter, Diabetes, Übergewicht,…)Stellungnahme der American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention, Council on the Kidney in
Cardiovascular Disease, and Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism, Brook et al. 2010Circulation;121(21):2331-78.
auf Nanomaterialien zu übertragen?
auf Arbeitsplatzsituation zu übertragen?
weitere Untersuchungen notwendig
Nanomaterialien und Herz-Kreislauf-Erkrankungen?
PM, particulate matter
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1. systemische Verfügbarkeit generell geringwie bei allen schwer-/unlöslichen Partikeln→ direkte Wirkungen unwahrscheinlich
2. bisher keine stichhaltigen Hinweiseauf relevante systemische Wirkungenaus experimentellen Studien
Zwischenfazit
Gibt es eine relevante systemische Toxizität von
Nanomaterialien?
Self-assembled 200 micron size nickel dice,
colorized using Adobe Photoshop
Bild: Timothy Leong, Johns Hopkins University, Baltimore, USA
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Current Opinion in Biotechnology 2013, 24:724–734
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Wirkungen von Nanomaterialien: Kernprobleme?
relevante mögliche Wirkprinzipien
a) spezifisch (bio)chemische Reaktionen
b) Wirkung faseriger Partikel (Faserprinzip: Asbest)
c) Wirkung ‚inerter‘ granulärer Partikel
Alveolengängiger Staub!
AGS (2011) https://www.baua.de/de/Themen-von-A-Z/Gefahrstoffe/AGS/AGS-zu-Nanomaterialien_content.html
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Mögliche Wirkprinzipien von Nanomaterialien – I -
z.B. Cd2+
z.B. Katalyse
a) Einzelfallbewertung, wenn spezifisch (bio)chemische Reaktion:
Freisetzungtoxischer Stoffe
chemisch funktionelleGruppen
HC CH2
O
löslicheNanomaterialien
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Wiederum im Körper beständiger A-Staub…..
Mögliche Wirkarten von Nanomaterialien – II -
… aber diesmal faserig.
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Fasern sind krebserregendbei Einatmen
(Lunge und v.a. Lungenfell),
falls ausreichend
lang - dünn – biobeständig -steif
Asbest Carbon Nanotubes
b) Prüfung: gilt das Faserprinzip wie bei Asbest?
Mögliche Wirkprinzipien von Nanomaterialien – II -
WirkungalsgranulärerStaub
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Alveolengängige Fasern sind krebserregend bei Einatmen
falls ausreichend lang - dünn – biobeständig – steif:
‚WHO‘-Faser: Länge > 5 µm; Durchmesser < 3 µm; Länge/Ø 3:1
b) Prüfung: gilt das Faserprinzip wie bei Asbest?
Mögliche Wirkprinzipien von Nanomaterialien – II -
Dieser Faser ist es egal,ob sie ‚nano‘ ist!
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Mögliche Wirkprinzipien von Nanomaterialien – III -
c) Nanomaterialien als inerte, alveolengängige Stäube:
das GBS-Wirkprinzip
GBS: alveolengängige granuläre biobeständige Stäubeohne bekannte signifikante spezifische Toxizität
→ GBS-Nanomaterialien
(relevante Gruppe von Nanomaterialien!z.B.: Titandioxid, Industrieruß)
→ Gruppenbewertung
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Die Wirkungen von GBS-Nanomaterialien überdie Toxikologie von Stäuben zu beschreiben.
(A-Staub, alveolengängig)
Zielorgan: Lunge (Inhalation)
→ Wirkungen sind bekannt:
chronische Inhalation von Stäuben (Arbeitsplatz!):Entzündung und mutmaßliche krebserregende Wirkung
GBS-Nanomaterialien: GruppenbewertungFrage der Wirkstärke
AGS (2011) https://www.baua.de/de/Themen-von-A-Z/Gefahrstoffe/AGS/AGS-zu-Nanomaterialien_content.html
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obere Atemwege: raschere Entfernung von Staub durchTätigkeit der Zilien (Flimmerhärchen)
Alveolen (Lungenbläschen): sehr langsame Entfernungvon Staub v.a. durch Makrophagen
Flimmerepithel und Zilien (Flimmerhärchen) haben die Aufgabe, die oberen und unteren Luftwege zu reinigen.
Warum ist der A-Staub so problematisch?
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Alveoläre Makrophagen und ihr Job
Bakterien, Partikel
Lysosomen
Phagolysosom
Lyse nicht beibiobeständigen Partikeln
Quelle: Wikipedia, verändert
Hypothese:>6% Volumenbeladung:oxidativer Stress→ Entzündung
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GBS-NanomaterialienEndpunkt Lunge, inflammatorische Wirkung
Mögliche Ableitungen eines AGW(gemäß BekGS 901 oder 910)
AGW ~ 60-90 µg/m³ (ρ=1)
etwa Faktor 5 niedriger als bei Mikromaterialien(Bezug ‚neuer‘ A-Staub-Grenzwert)
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• Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) 2006:Titandioxid & Industrieruß:„sufficient evidence in experimental animals (rat) for
(inhalation) carcinogenicity“ (Baan et al., 2007)
• es gibt Gegenstimmen….Ratte ist keine relevante Spezies in diesem FallLungentumoren nur bei Staub“überladung“es liegt eine schwellenwertartige Wirkung vor
Stand der Diskussion
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Ergebnisse der Metaanalyse
• GBS Nanomaterialien maximal ~ 5x stärker kanzerogen als
GBS MikromaterialienWirkstärkeunterschied bei 9/12 Auswertungen stat. signifikant fürDosismaß Masse, sonst keine weiteren Signifikanzen
• Studien mit GBS Mikromaterialien kürzer als Studien mit
GBS Nanomaterialien (Median 4 Monate): realer
Wirkstärkeunterschied um Faktor 2 kleiner: 5 → 2,5
Fazit
GBS-Nanomaterialien besitzen maximal eine ~2,5-fach höhere
Wirkstärke bei der krebserregenden Wirkung
(Gebel 2012, Arch Toxicol)
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Wieviel ist 2,5?
33000Trichlorethen
5001,3-Butadien
260Acrylnitril
200Ethylenoxid
70MDA
70Acrylamid
0,075NDMA
0,07Benzo(a)pyren
Krebsrisiko4: 10 000
mg/m³
Stoff
maximalerUnterschiedWirkstärke
470000
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Langzeitwirkung: Lungenkrebs nach Einatmen?
Risikobewertung für den niedrigeren Dosisbereich:Verlauf der Dosis-Wirkungs-Beziehung?
Schwelle ‚Knick‘
Risiko:
%
Tumoren
Exposition
unter Beachtung der experimentellen Erkenntnisse:
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Status quo: Allgemeiner Staubgrenzwert
• deckt unspezifische Wirkungen auf Atmungsorgane, die
alle unlöslichen Stäube zeigen können, ab
alveolengängige Fraktion (A) 3 mg/m³
(neu: Übergangszeit 5 Jahre, dann 1,25 mg/m³)
einatembare Fraktion (E) 10 mg/m³
•gilt nicht für Ultrafeinstäube1 & nicht für Nanomaterialien
1 Ultrafeinstäube:aerodynamischer Primärpartikeldurchmesser 1-100 nm inkl. Agglomerate/Aggregate
(Technische Regel TRGS 900 Arbeitsplatzgrenzwerte )
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Realiter: 100% alveolengängiger Nanostaub? Nein!
Zielparameter: alveolengängiger GBS-Staub
an ‚Nano‘-Arbeitsplätzen:Gemisch von GBS-Mikro- & GBS-Nanomaterialien
Annahme 1identisches Wirkprinzip – Effektadditivität
Annahme 2‚reale‘ Staubmischung Arbeitsplatz
z.B.: 50% nano-GBS / 50% mikro-GBS
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hier nicht betrachtet: Brand- und Explosionsschutz
Anwendung des EMKG:
Fazit Gefährdungsbeurteilung Arbeitsplatz
Nur bei Verstaubungsverhalten hochund ab Mengengruppe t geschlossenes System
Generell empfohlene Abhilfe:Verwendung
Granulate, Suspensionen, Pasten
EMKG, Einfaches Maßnahmenkonzept Gefahrstoffe
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Gesundheitliche Wirkungen von Nanomaterialiensind durch bekannte Wirkprinzipien zu beschreiben
Methoden zur Bewertung möglicher
Gesundheitsgefahren von Nanomaterialien vorhanden
Es sind keine völlig neuartigen Wirkungenzu erwarten noch bisher aufgefallen.
Bilder: BAuA, Plitzko
Zusammenfassung I
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Dieser Faser ist es egal, ob sie ‚nano‘ ist!
Pott, ASP 8/77
Das wahre Problem ist der A-Staub!
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Zusammenfassung II und Haupthandlungsbedarf
• Nanotoxikologie ist vor allem Staubtoxikologie,ansonsten gilt (wie für alle Chemikalien):
Einzelfall-/Einzelstoffbewertung
• Alveolengängigkeit
• Differenzierung granuläre & faserige unlösliche Stäube
• Arbeitsschutz:Maßnahmen zur Minderung der Staubexposition
AGS (2011) https://www.baua.de/de/Themen-von-A-Z/Gefahrstoffe/AGS/AGS-zu-Nanomaterialien_content.html
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