hepatale nebenwirkungen kutaner therapien klinik für innere medizin iii abteilung für...

Hepatale Nebenwirkungen kutaner Therapien

Klinik für Innere Medizin IIIAbteilung für Gastroenterologie und Hepatologie

Medizinische Universität Wien

Harald Hofer

Drug induced liver injury (DILI)

Def.: Medikamentös induzierte dosisabhängige-, oder idiosynkratische Lebererkrankung1

Klinik Labor Histologie

TransaminasenCholestase

LebersyntheseVirushepatitis, AIH, PBC

PSC, HH, M.Wilson

Müdigkeit OB-BeschwerdenIkterus, PruritusAszites, ÖdemeEnzephalopathie

NekrosenSteatose, Cholestase

Fibrose, ZirrhoseEosinophilie

Interfacehepatitis

1CIOMS/RUCAM Score, Andrade et al., WJG, 2007, Lucena et al., FundClinPharm, 2008

Hepatozellulläres MusterHepatozellulläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Nekrosen (zentrilobulär, Zone 3)

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozellulläres MusterHepatozellulläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Steatose (makro-., mikrovesikulär)

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Lymphoplasmazell. Infiltrat, Interfacehepatitis

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Medikament Histologie

Methotrexat Steatose, Fibrose, Cirrhose

Minozyklin Steatose, Hepatitis, AIH

Terbinafin Cholest. Hepatitis

10% Mortalität in Kombination mit Ikterus (“Hy´s rule”)1,2,3

1Zimmerman H. Liver, 1999, 2Andrade et al., Gastroenterology 2005, 3Lucena et al., Hepatology 2006

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Cholestatisches MusterCholestatisches MusterALP>2xULN

ALT/ALP Ratio<2

Klinische Subtypen:- “blande” kanalikuläre Cholestase- entzündliche Cholestase “cholestatische Hepatitis”

Ikterus, Juckreiz, Oberbauchschmerz, Fieber

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

Formen der Hepatotoxizität - “Signature”

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Cholestatisches MusterCholestatisches MusterALP>2xULN

ALT/ALP Ratio<2

DuktopenieVanishing bile duct syndrome

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Cholestatisches MusterCholestatisches MusterALP>2xULN

ALT/ALP Ratio<2

Medikament Histologie

Anabole Steroide Cholestase, VBDS

Amoxicillin/Clavulansäure Cholest. Hepatitis, VBDS

Makrolide Cholest. Hepatitis

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Cholestatisches MusterCholestatisches MusterALP>2xULN

ALT/ALP Ratio<2

Akutes LeberversagenAkutes Leberversagen

Ammoniak ↑ Normotest ↓

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

Cholestatisches MusterCholestatisches Muster

Akutes LeberversagenAkutes Leberversagen

Fibrose Leber-zirrhose

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

HepaticHepaticStellate CellStellate Cell

ActivatedActivatedMyofibroblastMyofibroblast

ApoptoseNekrose

Liver CirrhosisLiver Cirrhosis

Aktivierung

FibrogeneseInflammation

ECM

Pathogenese

Cyp450 Reaktive Metaboliten

Glutathion DepletionOxidativer StressProtein Addukte

Mitochondriale Defekte

Medikament

Hepatotoxizität kutaner Therapien

1Yang et., Br J Dermatol 2007,2Ito et al. A&R, 2001, 3Bangert et al., Derm Ther, 2007, 4Lucena et al., F&CP, 2008

Systemische Kortikosteroide- Reaktivierung einer Hepatitis B möglich1

- Erhöhung der Viruslast/Fibroseprogression bei Hepatitis CMethotrexat

- Akutes Leberversagen beschrieben- Akute Exazerbation einer Hepatitis B möglich (Absetzen2)- Fibroseprogression/Zirrhoseentwicklung (Kumulativdosis)

Risikofaktoren- Alkohol, präexistente Lebererkrankung, Komedikation, DM- Chronische Niereninsuffizienz (Dosisanpassung), - MTHFR-SNP (C677T)3,4

13/49 hepatale Mortalität in Verbindung mit MTX-Therapie :7 Akutes Leberversagen (Alkohol)2 Hepatorenales Syndrom4 Folge der Leberbiopsie

Hepatotoxizität kutaner Therapien

1Malcolm et al, AGJ 1996, 2Min et al. Pharmacotherapy 1992, 3Boudreaux et al., Trans Proc, 1993, 4Bhat et al., J Clin Gastro, 1998,

Minozyklin- Akutes Leberversagen beschrieben1,2,3 - 2 Typen der Hepatotoxizität => idiosynkratische Reaktion

=> Minozykline-induzierte Autoimmunphänomene4

(trigger, epitope spreading, alternativ. Ag Präsentation)- Autoimmunhepatitis (Typ 1)- Therapeutische Konsequenz

Ansprechen auf Prednisolon möglich

Autoantibodies* ANA or SMA >1:80 or LKM>1:40 or SLA pos. ANA or SMA >1:40

+2

+1IgG-quant.

>1,1xULN >xULN <ULN

+2+10

Histology typical compatibel atypical

+2+1+0

Absence of viral Hepatitis +2

Hennes et al., Hepatology in press

Pretreatment Score

>6: Probable AIH

>7: Definite AIH

AIH diagnostic criteria

*Sum is limited to 2 points

Hepatotoxizität kutaner Therapien

1Ellis et al., J Am Acad Dermatol, 1987,2Stern et al., J Am Acad Dermatol 1995, 3Lucena et al., Hepatology 2006, 4Garcia-Rodriguez et al., Arch Intern Med, 1996, 5Fontana et al., Dig Dis Sci, 2005, 6Hautekeete et al., Gastroenterology 1999

Retinoide- 20-30% passagere, milde Elevation der LFP1

~1% akute Hepatitis2

Amoxicillin/Clavulansäure3

- Inzidenz: 3-17/1000004, (14% DILI registry)3

- 6%-36% hepatozelluläres Muster (Alter, Therapiedauer)3

- Therapiebeginn bis Ikterus (mean 16 Tage)- 50% lange Latenz (15 [2-55] Tage nach Absetzen)- Normalisierung der LFP nach 11.5 Wochen5

- 2.9 % Tod/OLT (akutes/subakutes Leberversagen)3,5 - HLA DRB*1501 – Assoziation6

Zusammenfassung

Vor Therapie mit potentiell hepatotoxischem Medikament- Präexistente Lebererkrankung? (HBsAg Carrier)- Genetische Prädisposition (Familienanamnese)- Komedikation – Interaktionen - Alkohol

Erhöhung der LFP unter Therapie- Ausschluss von interkurrenten Lebererkrankungen- Latenzzeit bis Auftreten – Signature (ALF) - Autoimmunität ausschließen (Minozyklin)

Therapeutische Optionen- Dechallenge, No Rechallenge in severe Cases !!- N-Acetylcystein/Glukokortikoide?/UDCA?- OLT/MARS?