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Hepatologie 4

Leberzirrhose & Komplikationen

Hauptvorlesung Innere Medizin

Sommersemester 2017

Schaden

Zirrhose

gesunde Leber

Schaden

Entzündung + Fibrose

voll reversibel

wiederholt, „2nd hit“

HCC

Chronische Leberschädigung

Leberzirrhose Umbau der Läppchenarchitektur

• Bindegewebige Septen (→)

• Regeneratknoten (*)

• Verlust funktioneller Leberzellmasse

*

Leberfibrose

Vermehrte Synthese der extrazellulären

Matrix (ECM)

Kapillarisierung der hepatischen Sinusoide

Aktivierung von hepa- tischen Sternzellen (Schlüsselzelle)

Verschiedene Schädigungs- mechanismen

Gesunde Leber Fibrose Zirrhose

Hammel et al. N Engl J Med 2001; Wanless IR et al. Arch Pathol Lab Med 2000

Reversibilität der Leberfibrose

vor Drainage 30-35 Wochen später

sekundär biliäre Fibrose (Drainage)

Hepatitis B (NUC Therapie)

• häufigste Ursachen: ca. 50 - 60 % Alkohol / NAFLD

ca. 30 % Hepatitis (B, C, D)

• Häufigkeit:

9. häufigste Todesursache

Männer : Frauen 2 : 1

Ursachen und Häufigkeit der Leberzirrhose

Latente Zirrhose: keine Beschwerden ca. 15-25 %

Manifeste Zirrhose:

• eingeschränkte Leistungsfähigkeit + rasche Ermüdbarkeit 60-80 %

• abdominelle Beschwerden 50-60 %

• Gewichtsabnahme 30-40 %

• Libido- u. Potenzverlust 25-35 %

• generelle Blutungsneigung ca. 10 %

• Sistieren der Monatsblutungen

Klinische Symptome der Leberzirrhose

Untersuchungsbefunde Leber derb, knotig

Hautzeichen

Spider naevi

Weissnägel

Palmarerythem

Untersuchungsbefunde

Aszites Beinödeme Ikterus „Bauchglatze“ Gynäkomastie

Untersuchungsbefunde

Caput medusae

Varizen Ascites Spontane bakterielle Peritonitis

Hepatorenales Syndrom

Hepatische Encephalopathie

Portale Hypertonie

Leberinsuffizienz • Ikterus • Gerinnungs-

störung

Malnutrition Muskelschwund

Pathophysiologie der Leberzirrhose

Gestörte Gerinnung

• Quick

• PTT

• Fibrinogen

• Faktoren II, VII, IX, X,

V, IX, XII, XIII

• AT III, Proteine C + S

Andere Proteine

• Albumin

erhöhte Blutungsneigung

Synthesefunktion der zirrhotischen Leber

wichtigstes Plasmaprotein

→ Ödeme, Aszites

Parameter 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte

Gesamtbilirubin < 2 mg/dl 2-3 mg/dl > 3 mg/dl

Serumalbumin > 3,5 g/dl 2,8-3,5 g/dl < 2,8 g/dl

INR < 1,7 1,7-2,2 > 2,2

Aszites keiner medikamentös therapierbar

therapierefraktär

Enzephalopathie keine Grad I-II Grad III-IV

Child-Pugh Score

Child-Pugh Score und Prognose

0

50

100

Üb

erl

eb

en

(%

)

5 10 15 0 Jahre

A

C

B

Child-Klasse Punkte Letalität/ 3 Monate

A 5-6 4 %

B 7-9 14 %

C 10-15 51 %

MELD Score

Kamath et al. Hepatology 2001 Wiesner et al. Liver Transplant 2001

4%

27%

76%

85% 3-Monats-Mortalität MELD score =

9.57×log Krea mg/dL+

3.78×log Bili mg/dL+

11.20xlog INR +

6.43

mittleres Überleben

A kompensierte Zirrhose 9 Jahre

B nach der ersten <2 Jahre Dekompensation

Ginès Hepatology 1987

Kompensierte versus dekompensierte Leberzirrhose

Dekompensation:

Erstes Auftreten von klinischen Komplikationen bei Leberzirrhose z.B. Aszites, Ösophagusvarizenblutung oder Enzephalopathie

Überleben

Sonographische Diagnose der Leberzirrhose

Indikation für transjuguläre Leberbiopsie

• Ausgeprägte Gerinnungsstörung

• Massiver Aszites

• Ausgeprägte Fettleibigkeit

• Erfolglose perkutane Leberbiopsie

• Anschließend geplante vaskulärer Eingriff (z.B. TIPS)

F4

Portale Hypertonie

Beispiele Prähepatisch Pfortader- oder Milzvenenthrombose präsinusoidal (Pr) Schistosomiasis Intrahepatisch sinusoidal (S) Zirrhose postsinusoidal (Po) Veno-occlusive disease Posthepatisch Budd-Chiari Syndrom Constiktive Pericarditis

Pr

Po S prähepatisch

posthepatisch

intrahepatisch

Portale Hypertonie

Druckgradient P = Fluss (Q) x Widerstand (R)

Leberzirrhose:

Umgehungskreisläufe

Paraumbilikalvene

Ösophagusvarizen

Bauchwand -venen

Rektumvarizen/ Hämorrhoiden

Splenomegalie/ Shunts

Portale Hypertonie

NO

Splanchnische Vasodilatation

Effektives arterielles Blutvolumen

RAAS ADH

Pathophysiologie

Wasser Retention

Verdünnungs Hyponatriämie

Renale Vasokonstriktion

Hepatorenales Syndrom

Natrium Retention

Ascites

Portaler Inflow

Porto-systemischer Druckgradient

Porto-systemischer Druckgradient = WHVP - FHVP

WHVP: Geblockter Lebervenendruck FHVP: Freier Lebervenendruck

Pathophysiologie

Splanchnische Vasodilatation

Aszites

Refraktärer Ascites

Hepatorenales Syndrom

Po

rtal

e

Hyp

ert

on

ie (

HV

PG

)

Zeit

Überleben

Varizen

Varizen- Blutung

6mmHg

12mmHg

DD des Aszites

Malignome

Herzinsuffizienz

Tuberkulose

Verschiedene (renal, pankreatisch, biliär)

Chronische Leber- erkrankungen

Serum - Aszites Albumin Gradient

Hoch > 11g/l Tief < 11g/l („Transsudat“) („Exsudat“)

Zirrhose Peritonealkarzinose Kardiopathie Tbc-Peritonitits Metastasenleber Pankreatogener Aszites Fulm. Leberversagen Galleleck Budd-Chiari Syndrom Nephrotisches Syndrom Pfortaderthrombose

Albumin (Serum) – Albumin (Aszites)

Aszitespunktion

( )

Indikation:

Erstmanifestation Aszites

-Stationäre Aufnahme

-Klinische Verschlechterung

-Fieber

Kontraindikationen:

keine

Behandlung des Aszites

I. Trinkmengenbeschränkung + Kochsalzrestriktion

II. Aldosteronantagonisten (Spironolacton)

III. Schleifendiuretika in niedriger Dosierung

Ziel: 500-1000g Gewichtsabnahme pro Tag

Gegebenenfalls zusätzlich Parazentese (Aszitespunktion) mit Albumin-Substitution

Bei refraktärem Aszites eventuell TIPS

Patientenkomfort Verbesserung der Herz- und Lungenfunktion Risiko der Nabelhernie Geringeste Priorität: ↓Aszites - kein Einfluss auf das Überleben

Indikation:

Refraktärer Aszites: Aszites Pumpe (ALFA-Pump)

Hepatorenales Syndrom

Hauptkriterien

• Chronische (oder akute) Lebererkrankung

• Erniedrigte glomeruläre Filtrationsrate (Krea >130umol/L oder

Krea Cl <40ml/min)

• Kein Schock, keine Infektion, keine nephrotoxischen Medi

• Keine Verbesserung nach Volumenexpansion (1.5l)

• Keine Proteinurie, normaler Ultraschall

Nebenkriterien • Urinvolumen <500ml/d • Urin Natrium<10mmol/l • Urin Osmolalität > Plasma Osmolalität • Ec im Urin < 50 HPF • Serum Na < 130mmol/l Arroyo Hepatology 1996

Hepatorenales Syndrom

Refraktärer Aszites

HRS Typ 2

HRS Typ 1 Üb

erl

eb

en

swah

rsch

ein

lich

keit

Therapie: Terlipressin/Albumin

ev. TIPS

Spontane Infektion des Aszites von Zirrhose-

patienten (meistens Darmbakterien: E. coli etc.)

Spontan bakterielle Peritonitis (SBP)

•

Diagnostik:

„Must Do“ Zellzahl Neutrophile > 250

Kultur Blutkulturflaschen

Therapie: 3. Gen. Cephalosporine (z.B. Ceftriaxon) 5-10d Albumin d1: 1.5g/kgKG & d3 1g/kgKG

Portale Hypertension: Varizen

Varizenblutung

Rezidivblutung 70%

Primärprophylaxe

Sekundärprophylaxe

Akute Blutung

Varizenentwicklung 50%

1. Varizenblutung 5-15%/Jahr

Mortalität: 20%

Ösophagusvarizen bei Leberzirrhose

Normal Grad 2 Grad 3

Grad 1: komplett reprimierbar

Lokalisation der Blutung

Mittlerer Ösophagus

Unterer Ösophagus

Kardia

Varizenblutung - Risikofaktoren

• große Varizen

• Endoskopische Zeichen • Cherry red spots • Red whale marking

• Child-Pugh Klasse C

• HVPG > 12mmHg

Primärprophylaxe der Ösophagusvarizenblutung

• Nur bei großen Varizen

• nicht kardioselektiver Beta-Blocker

– Ziel Reduktion der HF um 25% oder HF 50-55/min

• Varizenligatur

Ligatur (Banding) von Ösophagusvarizen

• Kreislaufstabilisation

• Somatostatin oder Terlipressin i.v. und Varizenligatur; Varizenstent

• Prävention von Infekten: Ciprofloxacin 2x500mg für 7 Tage

• unstillbare Blutung: TIPS

Akute Varizenblutung

Ligatur

Sengstaken-Blakemore-Sonde

Linton-Nachlas-Sonde: nur ein birnenförmiger Balon

TIPS Transjuguläer intrahepatischer portosystemischer Shunt

• Beta-Blocker

• Varizenligatur

• TIPS=Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt

• ev. Chirurgischer Shunt

Sekundärprophylaxe der Ösophagusvarizenblutung

NH3

• Nahrungsproteine

• Blut

• Bakterien (50%)

Harnstoff Glutamin

Enzephalopathie

Zirrhose Porto-systemische Shunts Verminderte Funktion

Hepatische Enzephalopathie • Ammoniak • Glutamat • GABA/Benzodiazepine • Falsche Neurotransmitter • Serotonin

Reversible Hirnfunktionsstörung

Hepatische Enzephalopathie: Auslösende Faktoren

Protein- Exzess

GI-Blutung

Alkohol

Sedativa/ Hypnotika

HCC Operationen

TIPS

Infektionen

Diuretika

↓Plasma- Volumen

Grad I: Verwirrtheit, veränderte Stimmung Grad II Schläfrigkeit, Verhaltensstörung, Flapping tremor Grad III: Stupor, deutlich verwirrt Grad IV: Koma

Hepatische Enzephalopathie: Klinik

Hepatische Enzephalopathie: Klinik

Flapping tremor

Zeichnung

Handschrift

Zahlenverbindungs- Test

Hepatische Enzephalopathie: Therapie

• Korrektur der auslösenden Faktoren

• Proteinarme Diät (nur im Akutstadium)

• Lactulose

• Antibiotika (z.B. Neomycin, Rifaximin)

• L-Ornithin L-Aspartat (HepaMerz®)

Pulmonale Komplikationen

Porto-pulmonale Hypertonie • mittlerer Pulmonalarteriendruck>25mmHg

• erhöhter Pulmonalarterieller Widerstand

• Keine Linksherzinsuffizienz

Hepato-pulmonales Syndrom • chronische Lebererkrankung

• PaO2<70mmHg (im Sitzen ↓,

Orthodeoxie)

• intrapulmonale Shunts anat. Shunt

hypoxisches Blut Pulm.-ven.

Blut

Alveole

Kapillare

Lebertransplantation – eine Erfolgsgeschichte

Dutkowski et al. Gastroenterology 2010

1963 erste humane Leber Transplantation (T. Starzl)

erste 7 Patienten starben innerhalb 0-75 Tagen

Überlebens-Benefit durch OLT ab MELD 15-18

Lebertransplantation: Kontraindikationen

• Unkontrollierte extrahepatische Infektion (Sepsis)

• Extrahepatische Neoplasie

• Irreversibler Schaden von anderen Organen

• Fehlende Compliance

• Alter ?

• Malignomanamnese ?

• Alkoholische Zirrhose ?

• Pfortaderthrombose ?

relative Kontraindikationen

Ausnahme: HCC

Transplantation bei Leberversagen

>15 Jahre Zeit

Leb

erf

un

ktio

n

Akutes Leberversagen (5%)

UNOS 1

100%

Chronisches Leberversagen

UNOS 2B

UNOS 2A

Akut-auf-chronisches Leberversagen (95%)

HU-Listung

MELD-Allokation

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

75-85% aller HCC finden sich auf dem Boden einer Leberzirrhose

Prognose

Tumor- ausdehnung

Leber- funktion

HCC: Symptome

Unspezifische Allgemeinsymptome:

• AZ-Verschlechterung

• Gewichtsabnahme

Spezifischere Spätsymptome:

• Ikterus

• Verschlechterung der Leberfunktion

• Hämobilie oder Hämoperitoneum/Aszites

Risikofaktoren HCC

Hohes Risiko Zirrhose Chronische Virushepatitis B Chronische Virushepatitis C NASH Aflatoxin-Exposition Niedrigeres Risiko Hämochromatose-Zirrhose α1-Antitrypsin-Mangel Rauchen Alkohol Kontrazeptiva seltenere erbliche Erkrank.

Hepatitis B –Träger • Asiaten/innen M ≥ 40 / F ≥ 50 Jahre • Afrikaner/innen ≥ 20 Jahre • Hepatitis assoziierte Leberzirrhose • Familienanamnese für HCC

Nicht-alkoholische Steatohepatitis (mit relevanter Fibrose?) Leberzirrhose (jeglicher Ätiologie)

HCC Screeningempfehlungen

HCC – ein arteriell vaskularisierter Tumor

T1, nativ T1, früharterielle Phase

T1, portalvenöse Phase T1, leberspezifische Phase

HCC: Diagnosestellung

• Zumeist nur >1cm sicher beurteilbar, <1cm Verlaufskontrolle in 3 Monaten • Typisches Kontrastverhalten (CT, MRT, Kontrast-Sono): frühe arterielle KM-Aufnahme, Wash-out in der portal-venösen Phase • Typischer Befund aus Bildgebung ausreichend für Diagnosesicherung; Biopsie nicht unbedingt erforderlich

• In unklaren Fällen: Biopsie und histologische Diagnosesicherung

Stadium 0 1 Herd <2cm, Child-Pugh A

Resektion

5 J.-ÜL 50-70% Stadium A 1 Herd <5cm

3 Herde <3cm Transplantation (Mailand Kriterien)

Radiofrequenzablation (bei Komorbiditäten)

Stadium B multinodulär Chemoembolisation

Stadium C Pfortaderinvasion

N+, M+, PS1-2

Radioembolisation (Pfortaderinvasion N0, M0)

Sorafenib systemisch

mittl. ÜL ca.16 Mon.

mittl. ÜL <3 Mon.

Stadium D PS>2, Child-Pugh C

Supportive Therapie

Kurativ

Palliativ

Therapie des Hepatozellulären Karzinoms

HCC: Prognose nach BCLC Stadium

(vgl. auch Marrero Hepatology 2005)

Stand 22.04.2016

HCC: Lokalablative Verfahren

Komplette Nekrose < 3cm in >50% Komplette Nekrose > 3cm in <15% Max. Größe 5cm

• Radiofrequenzablation (RFA) • Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) • Kryoablation

Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Wirkprinzip:

• Intratumorale art. Injektion von Chemotherapeutika

• Embolisation der Äste der A. hepatica mit Mikropartikeln

Signifikante Verängerung der

Überlebenszeit (5-J. ÜL ca. 25%)

Vorteil: auch bei Tumoren >5cm möglich!

SIRT: Yttrium90

Selektive interne Radiotherapie - Wirkprinzip: Embolisation der Äste der A. hepatica mit Y-Mikropartikeln reiner beta-Strahler

Sorafenib: Systemische Therapie

Multikinaseinhibitor Raf/MEK/ERK, PDGFR und VEGF

Medianes Überleben (n= 602; Child-Pugh A): Supportive Therapie 7,9 Mo. → Sorafenib p.o. 10,7 Mo.

Hand-Fuss-Syndrom = palmoplantare Erythrodysesthesie

Maculopapulöses Exanthem

Prävention:

1. Sanierung von Hyperkeratosen und Rhagaden

2. Vermeidung von Druckstellen

3. Intensive Pflege der Haut

Therapie:

1. Urea, topische Corticosteroide

2. Sorafenib Dosis-Reduktion oder Abbruch

from Hauschild & Volkenandt

Sorafenib: Nebenwirkungen Haut

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