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HSV-1 (HHV-1): Prävalenz 85%, Herpes simplex-1, -labialis, -
genitalis
HSV-2 (HHV-2): Prävalenz 15%, Herpes simplex-2, -genitalis
Generalisierter Herpes
Herpes neonatorum
- generalisierter Herpes simplex des
Neugeborenen
- Infektion während der Geburt
Herpes Enzephalitis
- Inzidenz 0,001%,
- Diagnose durch Liquor cerebralis
Varicella
(Windpocken)
VZV= Varicella-Zoster Virus (HHV-3)
Windpocken (chicken pox) - primäre Infektion meist im Vorschulalter- (meist) lebenslange Immunität- Erythem (Juckreiz) ->Bläschen (Pusteln) -> Krusten- Komplikationen (5,7%) (Pneumonie, Enzephalitis)
Gürtelrose (shingles)
- bei 20 % seropositiven Patienten
- Reaktivierung latenter VZV in Spinalganglien
- Überempfindlichkeit/Hautläsionen im
Versorgungsgebiet
der Nerven
Zoster
(Gürtelrose)
Epstein-Barr virus (EBV, HHV-4)
95% Prävalenz weltweit
Pfeiffersches Drüsenfieber (infekt. Mononukleose, „Kissing disease“)
- Jugendliche/Erwachsene - Fieber, Lymphknotenschwellung
- Übergang in chronisch-aktive Infektion (Müdigkeit, Abgeschlagenheit)
Burkitt-Lymphom (B-Zell-Lymphom)
- Inzidenz 0,01% in Afrika, häufigste infantile Tumorerkrankung
- Tumorzellen mit Chromosomentranslokation (langer Arm 8->14)
-Korrelation mit Malaria-Endemiegebieten
Nasopharynxkarzinom
- häufigster Tumor in China/Südostasien, Inzidenz 0,02%- Assoziation mit Nitrosaminen, Phorbolestern (Nahrungsmittel)- Epithelzellen des Oro-/Nasopharynx, lymphogene Metastasierung
Humanes Zytomegalie-Virus (HCMV; HHV-5)
-Erstinfektion nahezu 100% symptomlos-Übertragung auf Fötus führt zu schweren Schädigungen(Herz-Kreislauf-System, Magen-Darm-Trakt, Skelett, Muskeln)-Medizinisch bedeutsamste kongenitale Virusinfektion der westlichen Welt-Wichtigste Virusinfektion bei Immunschwäche(Organtransplantation, Tumortherapie, AIDS-Retinitis)
‚Zytomegalie‘ – Bildung von Riesenzellen
Kaposi-Sarkom
- AIDS-assoziierte Krebserkrankung durch HHV8+Kofaktoren
- Übertragung durch Geschlechtsverkehr
- geschwächtes Immunsystem
- braun-bläulichen Tumorknoten (Schleimhäute, Darm, Haut)
- Proliferation/Virus-DNA von/in gefäß-assoz. Spindel- und Endothelzellen
Kaposi‘s sarcoma-assoc. Herpesvirus (HHV-8)
HSV-1 (HHV-1) Herpes labialis
HSV-2 (HHV-2) Herpes genitalis
VZV (HHV-3) Windpocken, Herpes zoster
HCMV (HHV-5) Multiple Organe(besonders bei Transplantationen, AIDS)
HHV-6/HHV-7 Roseola infantum (Bläschenausschlag)
HHV-8 Kaposi-Sarkom (AIDS)
EBV (HHV-4) Infektiöse Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber), Burkitt-Lymphom
Humane Herpesviren
Beschriebene Herpesvirus-Spezies : > 200
Bekannte Wirtsorganismen: Wirbeltiere (Säugetiere, Vögel, Reptilien, Amphibien, Fische)
Weichtiere (Austern)
Erreger bedeutender Infektionskrankheiten bei Nutztieren:Aujeszky‘sche Krankheit der Schweine u.a. (PrV)Infektiöse bovine Rhinotracheitis etc. (BHV-1)Marek‘sche Krankheit der Hühner (MDV-1, -2)Infektiöse Laryngotracheitis der Hühner (ILTV)
Letale Infektionen bei Kois und Speisekarpfen (KHV)
Ordnung: Herpesvirales
Herpesviridae AlphaherpesvirinaeBetaherpesvirinaeGammaherpesvirinae
Alloherpesviridae
Malacoherpesviridae
Säuger,Vögel,Reptilien
Amphibien,Fische
Invertebraten(Auster-HV)
Herpesviridae
Alphaherpesvirinae Betaherpesvirinae Gammaherpesvirinae
Herpes simplex Virus 1Herpes simplex Virus 2Varicella-Zoster Virus
Simian B VirusPseudorabies VirusBovine Herpesvirus 1Bovine Herpesvirus 2Bovine Herpesvirus 5Caprine Herpesvirus 1Equine Herpesvirus 1Equine Herpesvirus 3Feline Herpesvirus 1Canine Herpesvirus 1Infectious Laryngo-tracheitis VirusMarek‘s Disease Virus
Human CytomegalovirusHuman Herpesvirus 6Human Herpesvirus 7
Porcine CytomegalovirusEquine Herpesvirus 2Murine Cytomegalovirus
Epstein-Barr VirusHuman Herpesvirus 8
Ovine Herpesvirus 2Bovine Herpesvirus 4Alcelaphine Herpesvirus 1Herpesvirus saimiriHerpesvirus ateles
Alphaherpesvirinae Schnell replizierend (4-24h)CytolytischLatent in NeuronenWeiter Wirtsbereich
Betaherpesvirinae Langsam replizierend (2-5 Tage)ZytomegalieLatent in Drüsen, Nieren, KnochenmarkEnger Wirtsbereich (Spezies)
Gammaherpesvirinae LymphoproliferativLatent in LymphozytenSehr enger Wirtsbereich (Spezies, Zelltyp)
Kapsid
Ikosaeder (= Zwanzigflächner)
Durchmesser ca. 125 nm
162 Kapsomere:
150 Hexons12 Pentons
Kryo-EM Rekonstruktion der Kapside von (a) HSV-1, (b) CCV und (c) OsHV-1
Herpesviren: T=16
Zahl der Pentamere:
Zahl der Hexamere:
Zahl der Capsomeruntereinheiten
12
150
Zahl der Capsomere: 162
12 x 5 = 60
150 x 6 = 900
960
60T
10 (T-1)
(10 T)+2)
955 Kopien Hauptcapsidprotein (T=16, d.h. 162 Kapsomere)
320 und 640 Kopien ‚Triplex‘proteine 12 Kopien Portalprotein
Herpesvirus-Genome
Lineare Doppelstrang-DNS
VZV 124.884 70 GeneHSV-1 155.560 81 Gene
HCMV 229.354 197 GeneMCMV 230.278 170 GeneHHV-7 144.861 108 GeneHHV-6 159.321 102 Gene
EBV 172.281 84 GeneHHV-8 140.500 81 Gene
Koi-HV 295.000 156 Gene
2 (B)
3 (D)
4 (E)
5 (F)
1 (A)
HHV-8, (EBV)
VZV, PrV
HSV, MDV
THV
CCV, KHV
2 Genomisomere
2 + 2 = 4 Genomisomere
Genom
Nicht segmentierte dsDNA, 124 kbp (SVV) - 295 kbp (KHV)
G+C-Gehalt 32 - 75 %
Im Virion linear, in infizierten Zellen zirkuläre Replikationsintermediate
Ca. 40 Gene sind ‚Core-Gene‘(d.h. konserviert in allen drei Subfamilien)
Ca. 50% der Gene sind ‚nichtessentiell‘,(d.h. werden für Replikation in Zellkultur nicht benötigt)
1. Virale Strukturkomponenten
2. Enzyme
3. Regulatorproteine
4. Replikationsproteine
5. Immunmodulatoren
Wie baue ich ein Virus?
Zusammensetzung eines Alphaherpes-Virions (HSV-1)
Nucleocapsid Tegument Envelope
UL18 (VP23) UL11 UL1 (gL)
UL19 (VP5) UL13 (VP18.8) UL10 (gM)
UL26 (VP21, 22a, 24) UL14 UL20
UL35 (VP26c) UL21 UL22 (gH)
UL38 (VP19c) UL25 UL27 (gB)
UL36 UL43
UL6 UL37 UL44 (gC)
UL41 (vhs) UL45
UL46 (VP11/12) UL49.5 (gN)
UL47 (VP13/14) UL53 (gK)
UL48 (VP16) US4 (gG)
UL49 (VP22) US5 (gJ)
UL51 US6 (gD)
UL56 US7 (gI)
US3 US8 (gE)
US9
US10
US11
Zusammensetzung eines Rhabdo-Virions (VSV)
Nucleocapsid Matrix Envelope
N M G
Zytoplasma
EndoplasmatischesReticulum
Golgi
Kern
„immediate early“
immediate earlyProteine
„early“
early Proteine
„late“t
lateProteine
KapsidZusammenbau
sekundäreUmhüllung
primäreUmhüllung
AnheftungPenetration
Freisetzung
DNA Replikation
Transkription
Genomreplikation
-DNA-abhängige DNA Polymerase-Polymerase-assoziierter Prozessivitätsfaktor-Helikase-Primase-Helikase/Primase-assoziierter Faktor-Einzelstrang-DNA-Bindeprotein-Replikationsursprung-bindendes Protein
Rolling-circle-/Theta-Mechanismus
Capsid-Zusammenbau
Wie bei ds-DNA Bakteriophagen (z.B. T-Phagen)
Capsidhülle wird um ein Gerüst (Scaffold) aufgebaut
Scaffold wird beim Verpacken des Genoms autoproteolytisch abgebaut
Cleavage/Encapsidation (Genomverpackung)
Ähnlich wie bei DNA-Bakteriophagen (z.B. T-Phagen)
Concatemere werden beim Verpacken in unit-length prozessiert
-Portal-Protein-Terminase
Friedrich-Loeffler-Institut, Insel Riems
Nuclear Egress
Primary
Envelopment
De-Envelopment
Primary
Virion
N
C
INM
ONM
UL31
NUC
UL34
UL31
UL48
UL49
UL41
UL46
UL47
CYT
UL13UL20
UL37
UL36UL19
UL11
US3
1
2
3gM/gN
gK
gC
gB
gH/gL
gD?
UL34
gE/gI
UL3.5
Die Erfolgsstrategie der Herpesviren: Latenz
Primärinfektion (+/- Symptome; infektiös)
Latenz (- Symptome; nichtinfektiös)
Reaktivierung (+/- Symptome; infektiös)
Prinzipeller Infektionsverlauf:
- Tröpfchen/Schmierinfektion
- Epithelzellen (Haut/Schleimhaut)
- lytische Infektion
- Immunreaktion o. Infektion
Neuronen
- episomal im Zellkern (Neuronen)
- Latenz in Ganglien
- Reaktivierung (Immunsuppression,
Stress, UV-Strahlung)
- retrograder Transport zum Epithel
- lytische Infektion
- Ausscheidung
Latenz Persistenz
Infektiosität
Lytische Genexpression
LAT-Expression
Strukturproteine
- +
-
-
+
+
+
-
Herpesvirale DNA zirkulär!
In Deutschland treten pro Jahr rund 750 000 Windpocken-Erkrankungen auf. Etwa 40 000 dieser Varizellen-Infektionen verlaufen mit Komplikationen, circa 5 700 der Erkrankten müssen hospitalisiert werden, und in 21 Fällen ist der Ausgang letal.
Seit ca. 10 Jahren: Impfung gegen VZV verfügbar!Attenuierter Lebendimpfstoff. Gute Verträglichkeit, gute Wirksamkeit
Impfung gegen humane Herpesviren
Ordnung Herpesvirales
Name: Herpes (von griech. herpein = kriechen)
Viruspartikel aus Nukleoprotein-Core, ikosaedrischem Capsid aus 162 Capsomeren, Tegument und Envelope (Hülle).
Genom: lineare Doppelstrang-DNA von zwischen 120 und 240 kbp.Kodierungskapazität ca. 70-220 Gene. Essentielle und 'nicht-essentielle' Gene/Proteine.
Familie Alloherpesviridae: Herpesviren von Amphibien und FischenFamilie Malacoherpesviridae: Herpesviren von MolluskenFamilie Herpesviridae: Herpesviren von Reptilien, Vögeln, Säugern
Drei Unterfamilien:
I. Alphaherpesvirinae Genus Simplexvirus: Herpes simplex Viren Typ 1 und 2Genus Varicellovirus: Varicella-Zoster Virus
II. Betaherpesvirinae Genus Cytomegalovirus: Human cytomegalovirusGenus Roseolovirus: Human herpesvirus 6 and 7
III. Gammaherpesvirinae Genus Lymphocryptovirus: Epstein-Barr VirusGenus Rhadinovirus: Human Herpesvirus 8
Genexpression: Kaskadenartige Genexpression gesteuert durch virale Transkriptionsaktivatoren. Transkription durch zelluläre Polymerasen.
Genomreplikation: gesteuert durch virale Proteine (u.a. Replikase) .
Wichtige virale Proteine: Hüllglykoproteine gB, gH/gL; Capsidproteine; viral host-cell shutoff factor; Immunevasine; Proteinkinasen; Enzyme des Nukleotidstoffwechsels
Replikationsort: Kern - Zytoplasma
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