(illerhaus münchen 9 2013) · mtx und arac ferreri et al. lancet 2009 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90...
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25.09.2013
1
Neue Therapieansätze beim primär zerebralen Lymphom
Prof. Dr. Gerald Illerhaus
Klinikum Stuttgart – Klinik für Hämatologie und Onkologie (KH, BH)
Stuttgart Cancer Center - Tumorzentrum Eva-Mayr-Stihl
Projektgruppensitzung maligne Lymphome München, 23.9.2013
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
L. B., männlich, 27 Jahre
verheiratet, 3 Kinder
abgeschlossenes Medizinstudium
selbständiger EDV-Organisator
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
06/02 seit 6 Mo regelmässige
Kopfschmerzen
� jetzt akut verschlechternd
� Erbrechen
� Somnolenz
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
CT-Schädel:
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
Stereotaktische Biopsie:
"diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom"
� primär zerebrales NHL
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
25.09.2013
2
Therapie:
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
Staging:
vorher
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
Staging:
vorher nachher
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
Therapie:
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
Staging:
Bei Erstdiagnose Nach AraC / TT
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
Therapie:
Patient verweigerte Ganzhirnbestrahlung
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
25.09.2013
3
Verlauf:
11/02-11/09 anhaltende CR
guter AZ (KI 100%)
keine Einschränkungen
Arbeitet Vollzeit
Kas
uist
ik
Primär zerebrale Lymphome
Epidemiologie:
� 0,5 / 100 000 / Jahr
� 2-3 % aller extranodalen NHL
Klinik:
� kurzer Verlauf, i.d.R < 3 Monate
� meist kognitive Defizite oder Persönlichkeitsveränderungen
Primär zerebrale Lymphome
Hintergrund
� Klinisch-neurologische Untersuchung
� MRT-Schädel, PET
� Evtl. Liquorpunktion
� CT Thorax/Abdomen
� Knochenmarkpunktion
� Spaltlampe
� HIV-Test
Primär zerebrale Lymphome
Hintergrund
Sterotaktische Biopsie:
Primär zerebrale Lymphome
Hintergrund
> 90% B-NHL, meist hochmaligne, selten T-NHL
Primär zerebrale Lymphome
Hintergrund
Primär zerebrale Lymphome
Hintergrund
Micro-RNA im Liquor
Baraniskin et al, Blood 2011
Treffsicherheit >95%
25.09.2013
4
Risikofaktoren I
� Alter > 60
� ECOG > 0
� Serum LDH > n
� Liquor-Protein > n
� Befall tiefer Hirnstrukturen
� N = 95
(Ferreri et al., Journal of Clin Onc 2003)
Primär zerebrale Lymphome
Hintergrund
Risikofaktoren II
� Alter > 50
� KPS < 70 (bei Alter >50)
� N=338
(Abrey et al., Journal of Clin Onc 2006)
Primär zerebrale Lymphome
Hintergrund
0 24 48 72 96
months
0
20
40
60
80
100
% s
urvi
val
Chemo-radiotherapy
Chemotherapy alone
Radiotherapy aloneSurgery alone
Untreated
Reni et al. Ann. Oncol 1997
Primär zerebrale Lymphome
� Ohne Therapie: Med. Überleben 3 Mo
� Operation: keine ÜL-Vorteile (nur STX Biopsie)
� Steroide:Ansprechrate 40%
� Strahlentherapie allein:Wirksam, aber nicht lange + Neurotoxizität
Primär zerebrale Lymphome
Hintergrund
Hochberg et al., J Neuroonc, 1999
� MTX 8g/m² alle 2 Wochen
� n=31: 20(65%) CR; 11(35%) PR
� 9/20 Rezidiv;
� medianes OS: 30 Monate
� 2 Jahre OS: 63% (90% CR Pat)
Herrlinger et al. Ann Neur 2002;
NOA-Studie,
� MTX 8/m²
� n=37
� CR ca. 30%
� Medianes OS: 25 mo
Primär zerebrale Lymphome
Hintergrund – HD-MTX
Primär zerebrale Lymphome
MTX und AraC
25.09.2013
5
Primär zerebrale Lymphome
MTX und AraC
IELSG score: 0 - 1 / 2 - 3 / 4 - 5
MTX 3.5 g/m², d1
every 3 weeks
MTX 3.5 g/m², d1
AraC 2 g/m² x 2, d2-3
every 3 weeks
Ganzhirnbestrahlung
Wirksamkeit
Ferreri et al. Lancet 2009Ferreri et al. Lancet 2009
Primär zerebrale Lymphome
MTX und AraC
Ferreri et al. Lancet 2009
Primär zerebrale Lymphome
MTX und AraC
Ferreri et al. Lancet 2009
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60 72
months
Pro
babi
lity
OS
Median f-up: 46 months
MTXMTX-araC
24 ± 8%
45 ± 8%
p= 0.05
Primär zerebrale Lymphome
MTX und AraC
Kombination von MTX mit anderen liquorgängigenZytostatika + intraventrikuläre Chemotherapie
A1: MTX 5g/m²/24h, VCR 2mg d1, IFO 800mg/m² d 2-5B1: MTX 5g/m²/24h, VCR 2mg d1, CPM 200mg/m² d 2-5C1: Ara-C 3g/m² d. 1,2, VDS 5mg d. 1, Dexa d 3-7A2: wie A1 + Dexa p.o. 5 dB2: wie B1 + Dexa p.o. 5 dC2: wie C1
+ intraventrikulär (subgaleales Reservoir):3mg MTX + 2.5mg Prednisolon d 2-4(A,B), d 3-6(C),
AraC 30mg d. 5 (A,B) d. 7 (C)
Primär zerebrale Lymphome
Bonner Protokoll
Med Follow-up 100 mo
Respone to treatment (n=65):• CR 61 %• PR 10 %• PD 20 %Treatm. rel death 9 % (6 pat)
Toxicity:• Leucopen. / thrombo (°IV) 25%• Inf. of the ommaya res 19%• Peripher neuropathy 16%• Neurotox 3% (2 pat)
Pels et al., JCO, 2003, Schlegel et al. 2010
OS
PFS
Primär zerebrale Lymphome
Bonner Protokoll
25.09.2013
6
� Problem: intraventrikuläres Reservoir19% Infektionen
Primär zerebrale Lymphome
Bonner Protokoll - Problem
� ohne intra-
ventrikuläre Therapie
Schlegel et al. NOA Tagung 2008
Primär zerebrale Lymphome
Modifiziertes Bonner Protokoll
Primär zerebrale Lymphome
Das Prinzip
HDT und PBSCT bei ZNS-Lymphomen
Induktion Konsolidierung
Primär zerebrale Lymphome
Das Prinzip
HDT und PBSCT bei ZNS-Lymphomen
Induktion Konsolidierung
• HD-MTX• AraC• Ifosfamid• Thiotepa• Rituximab
Primär zerebrale Lymphome
Das Prinzip
HDT und PBSCT bei ZNS-Lymphomen
Induktion Konsolidierung
• HD-MTX• AraC• Ifosfamid• Thiotepa• Rituximab
• WBRT• Hochdosis /
auto PBSCT
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
25.09.2013
7
Das Problem:
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
Die Blut-Hirn-Schranke…
…ein kleiner Exkurs
Primär zerebrale Lymphome
Gesamtlänge bei einem Erwachsenen ca. 600 km
Fakten:
• > 100 Milliarden Kapillargefäße
• Durchgängigkeit für Moleküle bis etwa 0,2 nm.
• Lipophile Eigenschaften der Zellmembranen
� lipophile, kleine Moleküle passieren die BHS gut
Primär zerebrale Lymphome
Die Blut-Hirn-Schranke
Sinn und Zweck der Blut-Hirn-Schranke
� Hochselektiver Filter
� Physiologische Barriere zwischen Blutkreislauf und ZNS
� Schutz vor Krankheitserregern, Toxinen, zirkulierenden
Transmittern…
� Versorgung des Gehirns mit Nahrungsstoffen
� Entsorgung von Stoffwechselprodukten
Primär zerebrale Lymphome
Die Blut-Hirn-Schranke
25.09.2013
8
Aufbau:
Primär zerebrale Lymphome
Die Blut-Hirn-Schranke
Aufbau II
Primär zerebrale Lymphome
Die Blut-Hirn-Schranke
Transportprozesse der Blut-Hirn-Schranke
� Parazellulärer Transport
� Kanalvermittelte Permeabilität
� Erleichterte Diffusion
� Aktiver Transport
� Vesikulärer Transport
Primär zerebrale Lymphome
Die Blut-Hirn-Schranke
Verteilungskoeffizienz
Per
mea
bilit
ätsk
oeffi
zien
zPrimär zerebrale Lymphome
Die Blut-Hirn-Schranke
Hintergrund
� Hochdosis-MTX (>3g / ≤4h) basierte Chemotherapie
+/- WBRT derzeitiger Standard
� Langzeitüberleben ca. 40%
� Höhere Dosen der Zytostatika
� höhere Diffusion durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS)
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
Hintergrund
� Hochdosis-MTX (>3g / ≤4h) basierte Chemotherapie
+/- WBRT derzeitiger Standard
� Langzeitüberleben ca. 40%
� Höhere Dosen der Zytostatika
� höhere Diffusion durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS)
� Ziel: Eradikation der residuellen Lymphomzellen hinter einer
"wieder (!!) intakten" BHS
� Konsolidierung � Hochdosischemotherapie
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
25.09.2013
9
HDT and ASCT � "Freiburg I" (1998-2003)
2000 2002 2004 2006 2008 20101998 2012 2014
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Freiburg I (n=30) Freiburg II (n=13) Freiburg III (n= 39)
off Study
SD
PR
CR
50%
27%
CR PR SD off Study
Neurotoxicity n=5
WBRT n=22
0 24 48 72 96 120 144
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
HD, n=23
med OS: 121 mo
all, n=30
med OS: 104mo
time (months)
pro
ba
bil
ity
[%
]
Overall-Survivalmedian follow-up 140mo
Illerhaus et al JCO 2006Kasenda et al., AnnOnc 2012 (update)
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
Offene Fragen:
� Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung für
Patienten in CR nach HDT?
� Dosis der Alkylantien?
� Neues Studienprotokoll:
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
days
Freiburg II (2003 - 2006), pilot trial, n=13
2000 2002 2004 2006 2008 20101998 2012 2014
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Freiburg I (n=30) Freiburg II (n=13) Freiburg III (n= 39)
50%
27%
Illerhaus et al., Hematologica 2008
54%
31%
CR PR SD off Study
Neurotoxicity n=2 (irradiated)
WBRT n=4
WBRT n=22
Kasenda et al., AnnOnc 2012
0 24 48 72 96 120 144
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 HD, n=11
all, n=13
time (months)
pro
bab
ilit
y [
%]
Overall-Survivalmedian follow-up 72mo
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
Offene Fragen:
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
25.09.2013
10
Offene Fragen:
� BHS-Gängigkeit?
� Wie viel Rituximab braucht man im ZNS?
� Effektivität als Mono-substanz gezeigt
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
Freiburg III (2007 - 2011)
Study design :- multicentric phase II- 21 centers, 80 pts. planned
Illerhaus et al ASH 2012
• Primary end-point:- CR-rate after PBSCT (d30)
• Secondary end-points:- PFS, OS- toxicity
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
Patient Characteristics:
• Multiple lesions 25/79 (31.6%)
• Single lesion 54/79 (68.4%)
Histology (Stereotactic: 63, open biopsy: 12, complete resection: 4)
• DLBCL 77/79
• T-NHL 1/79
• Other 1/79
Primär zerebrale Lymphome
HochdosischemotherapieToxicity (Grade 3 -5):
Induction HDT
No [%] No [%]
Platelets 62 78.5 68 93.2
WBC 61 77.2 71 97.3
HB 40 50.6 41 56.2
GPT/ALT 34 43.0 3 4.1
Infection 32 40.5 42 57.5
Bilirubine 3 3.8 0 0
Cardial function 2 2.5 1 1.4
Mucositis 2 2.5 29 39.7
Creatinin 2 2.5 0 0
Primär zerebrale Lymphome
HochdosischemotherapieToxicity (Grade 3 -5):
Induction HDT
No [%] No [%]
Platelets 62 78.5 68 93.2
WBC 61 77.2 71 97.3
HB 40 50.6 41 56.2
GPT/ALT 34 43.0 3 4.1
Infection 32 40.5 42 57.5
Bilirubine 3 3.8 0 0
Cardial function 2 2.5 1 1.4
Mucositis 2 2.5 29 39.7
Creatinin 2 2.5 0 0
TRM (induction) 2/79 (2.5%, PJP)
Transplant related mortality 1/73 (1.4%)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
after
2nd MTX
after
4th MTX
after
1st AraC/TT
after
2nd AraC/TT
after
HD (d30)
off
Study
n.d.
PD
SD
PR
CR
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
after
2nd MTX
after
4th MTX
after
1st AraC/TT
after
2nd AraC/TT
after
HD (d30)
off
Study
n.d.
PD
SD
PR
CR
Remissionrates after sequential therapy (ITT)
(central neuroradiological review)
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
25.09.2013
11
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
after
2nd MTX
after
4th MTX
after
1st AraC/TT
after
2nd AraC/TT
after
HD (d30)
off
Study
n.d.
PD
SD
PR
CR
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
after
2nd MTX
after
4th MTX
after
1st AraC/TT
after
2nd AraC/TT
after
HD (d30)
off
Study
n.d.
PD
SD
PR
CR
Remissionrates after sequential therapy (ITT)
(central neuroradiological review)
10/79 patients were irradiated due to “no CR” after PBSCT
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
0 12 24 36 48 60 72
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
PP, n=73
ITT, n=79
time
pro
ba
bil
ity
[%
]
69.8%63.2%
Progression-Free SurvivalMedian follow-up 35 mo
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
0 12 24 36 48 60 72
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100PP, n=73
ITT, n=79
time
pro
ba
bil
ity
[%
]
Overall SurvivalMedian follow-up 35 mo
87.1%77.6%
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
0 12 24 36 48 60 72
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100PP, n=73
ITT, n=79
time
pro
ba
bil
ity
[%
]
Overall SurvivalMedian follow-up 35 mo
87.1%77.6%
Fazit:
� Die eskalierte Chemotherapie wird ebenfalls gut toleriert(keine TRM)
� WBRT nur für Patienten, die nicht in CR nach HDT sind?
� Induktionstherapie könnte effektiver sein…
Primär zerebrale Lymphome
Hochdosischemotherapie
Wie geht´s weiter??
Primär zerebrale Lymphome
Neuere Konzepte
25.09.2013
12
Optimale Induktionstherapie?
� MTX mono? - wohl eher nicht!
� Wirksame Substanzen: AraC / Thiotepa?
� Rituximab?
Primär zerebrale Lymphome
Neuere Konzepte
days 10 20 30 40 50 60
MTX
70
MTX MTX MTX
1-7 80
AraC
TT
AraC
TT
AraC
TT
AraC
TT
Primär zerebrale Lymphome
Neuere Konzepte
days 10 20 30 40 50 60
MTX
70
MTX MTX MTX
1-7 80
AraC
TT
AraC
TT
AraC
TT
AraC
TT
Primär zerebrale Lymphome
Neuere Konzepte
days 10 20 30 40 50 60
MTX
70
MTX MTX MTX
1-7 80
AraC
TT
AraC
TT
AraC
TT
AraC
TT
R R R R R
Primär zerebrale Lymphome
Neuere Konzepte
Ganzhirnbestrahlung
vs
Hochdosis-Chemotherapie?
Primär zerebrale Lymphome
Optimale Konsolidierungstherapie?
� Konsolidierende WBRT nach MTX-haltiger CHT ist der gegenwärtige Standard (?) in der Behandlung von PCNSL
� Einfach durchführbar
� Blut-Hirn-Schranke irrelevant
� Gängige Therapie bei Restbefund, effektiv bei PR / SD
� WBRT kann optimiert werden - low-dose?
Primär zerebrale Lymphome
Optimale Konsolidierungstherapie?
25.09.2013
13
G-PCNSL-SG-1-Studie, Phase III, non-inferiority
Amendmend: +Ifo (125 Pat.)
551 Pat.
318 Pat per protocol.
Primär zerebrale Lymphome
Berlin-Tübinger Protokoll - G-PCNSL-SG1
PFS: Patienten in CR PFS: Patienten nicht in CR
Primär zerebrale Lymphome
Berlin-Tübinger Protokoll - G-PCNSL-SG1
OS: Patienten in CR OS: Patienten nicht in CR
Primär zerebrale Lymphome
Berlin-Tübinger Protokoll - G-PCNSL-SG1
Weitere Ergebnisse
� Umstellung der Induktionstherapie auf Ifo+MTX
(n=125)
� CR-Rate 41,6% vs 32,4%
� kein Einfluss auf PFS und OS
� 75 Zentren, ca. 50% n < 3 Patienten/10 Jahren
Thiel et al. LancetOncol 2010
Primär zerebrale Lymphome
Berlin-Tübinger Protokoll - G-PCNSL-SG1
� Prim Endpunkt: primäre Strahlentherapie führt nicht zu einem verbesserten Überleben
� Aber: signifikant besseres PFS
� Neurotox (knapp) nicht sign. erhöht
Thiel et al. LancetOncol 2010
Primär zerebrale Lymphome
Berlin-Tübinger Protokoll - G-PCNSL-SG1 - Fazit
Gemeinsame Studie in Kooperation mit der IELSG (INTERNATIONAL EXTRANODAL
LYMPHOMA STUDY GROUP)
Primär zerebrale Lymphome
Aktuelles Studienkonzept
25.09.2013
14
Primär zerebrale Lymphome
Aktuelles Studienkonzept – IELSG 32 Studie
Primär zerebrale Lymphome
Aktuelles Studienkonzept – IELSG 32 Studie
Primärer Endpunkt nach erster Randomisierung
� CR –Rate nach Induktion.
Primärer Endpunkt nach zweiter Randomisierung
� 2-Jahres failure-free survival
Dr. Kate CwynarskiRoyal Free Hospital NHS Trust + 7 UK Centers
Eckdaten:
� Multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie
� n = 200 (ca. 40 in D)
� offen (seit 7/2010)
� > 40 Zentren
� 128 Patienten eingeschlossen
2000 2002 2004 2006 2008 20101998 2012 2014
Primär zerebrale Lymphome
Aktuelles Studienkonzept – IELSG 32 Studie
Primär zerebrale Lymphome
Aktuelles Studienkonzept – IELSG 32 Studie
Primär zerebrale Lymphome
Neues Studienkonzept – MATRix Studie
25.09.2013
15
Primär zerebrale Lymphome
Neues Studienkonzept – MATRix Studie >70 Jahre
� Stellenwert der Hochdosischemotherapie im Vergleich zur konventionellen (intensivierten) Chemotherapie
Primär zerebrale Lymphome
Neues Studienkonzept – MATRix Studie >70 Jahre
� Stellenwert der Hochdosischemotherapie im Vergleich zur konventionellen (intensivierten) Chemotherapie
Hochdosistherapie(HD BCNU / TT)
2 # DeVIC(Dexa/Ifo/VP16/Carbopl.)
2x MATRix(R-MTX/AraC/TT)
Harvest
Randomisation
2x MATRix
Eckdaten:
� Multizentrische, randomisierte Phase-III
� n = 220
� Ca. 30 + Zentren
� In Kooperation mit IELSG
Primär zerebrale Lymphome
Neues Studienkonzept – MATRix Studie
Primär zerebrale Lymphome
Kas
uist
ik
Verlauf:
11/02-11/09 anhaltende CR
guter AZ (KI 100%)
keine Einschränkungen
Arbeitet Vollzeit
Primär zerebrale Lymphome
Kas
uist
ik
Verlauf:
11/2009 Übelkeit
Krankheitsgefühl
Taubheitsgef. Daumen links
Primär zerebrale Lymphome
Kas
uist
ik
25.09.2013
16
MRT:
Primär zerebrale Lymphome
Kas
uist
ik
Rezidivtherapie:
Primär zerebrale Lymphome
Kas
uist
ik
Rezidivtherapie:
Primär zerebrale Lymphome
Kas
uist
ik
MRT nach 1. Zyklus
vorher nachher
Primär zerebrale Lymphome
Kas
uist
ik
Verlauf:
12/09-01/10 2.-4. Zyklus
� anhaltende komplette Remission
Primär zerebrale Lymphome
Kas
uist
ik
2. Hochdosischemotherapie:
Primär zerebrale Lymphome
Kas
uist
ik
25.09.2013
17
2. Hochdosischemotherapie:
Busulfan 3,2 mg/kg; d1-2
Primär zerebrale Lymphome
Kas
uist
ik
Verlauf:
03/10 - dato anhaltende CR
sehr guter AZ (KI 100%)
keine Einschränkungen
Primär zerebrale Lymphome
Kas
uist
ik
Take-Home Message
Primär zerebrale Lymphome
� Rasche Dosisintensivierung essentiell
� MTX + AraC als Standard-Induktion
� Kein Stellenwert der WBRT nach MTX mono (+Ifo)
� Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation
als kurativer Ansatz bei Jüngeren
� … auch noch im Rezidiv?
Vielen Dank!
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