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InXFo – Interdisziplinäres Expertenforum HIV/Hepatitis www.inxfo.de
Bei der Hepatitis C-Therapie ist das
Ende der Fahnenstange erreicht.
Nahezu alle Patienten können geheilt
werden. Bei der HIV-Infektion ist man
bei der Heilung nicht wirklich vorange-
kommen, doch es gibt einige neue
Entwicklungen bei der Behandlung
und Prävention.
Die beiden Medikamente Glecaprevir/
Pibrentasvir (G/P; Maviret®) und
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (SOF/
VEL/VOX; Vosevi®), die im Sommer 2017
zugelassen wurden, bilden den Abschluss
der rasanten DAA (Direct Antiviral Agents)-
Entwicklungsreihe gegen Hepatitis C. G/P
besteht aus einem neuen Proteasehemmer
und einem neuen NS5A-Hemmer jeweils
der zweiten Generation und bei SOF/VEL/
VOX wurde das zugelassene Medikament
Sofosbuvir/Velpatasvir (SOF/VEL; Epclusa®)
um den neuen Proteasehemmer
Voxilaprevir ergänzt. Beide neuen Medika-
mente wirken pangenotypisch und sind
angetreten, die Behandlungsdauer bei
therapienaiven Patienten ohne Zirrhose auf
8 Wochen zu verkürzen.
8 Wochen reichen bei bestimmten
Patienten aus
Bei G/P gelang die Heilung der naiven
Patienten ohne Zirrhose durch die achtwö-
chige Therapie bei allen Genotypen - selbst
bei dem (bisherigen) Problemfall Genotyp 3
(Abb. 1).
Bei Zirrhose bzw. Vortherapie führten 12
Wochen in der Regel zum Erfolg (Abb. 2). Bei
SOF/VEL/VOX 8 Wochen gelang dies auch –
allerdings mit einer Ausnahme: Beim
Genotyp 1a fand sich mit 92 % eine
geringere SVR-Rate, die bei fortgeschritte-
ner Fibrose sogar noch weiter abnahm
(Abb. 3). Dennoch wurde SOF/VEL/VOX in
Europa (nicht so in den USA!) bei allen
Genotypen zur 8-Wochen-Therapie
zugelassen. Bei vorbehandelten Patienten
und zwar auch bei mit NS5A-Hemmern
vorbehandelten Patienten führten 12
Wochen SOF/VEL/VOX zu beeindruckenden
SVR-Raten weit über 95% (Abb. 4). Im
deutschen Markt kommen sich die neuen
Medikamente nicht in die Quere. SOF/VEL/
VOX wird in erster Linie als Mittel zur
Retherapie beworben, G/P wird als
„Firstline“ platziert. Alternative zu G/P 8
Wochen ist SOF/VEL 12 Wochen, worauf
auch die abrupte Angleichung des Preises
von einer Monatspackung einer SOF/VEL-
Therapie auf exakt das gleiche Niveau wie
eine G/P-Behandlung deutet.
Neue Player?
Bei Grazoprevir/Elbasvir wurden neue
Daten zur 8-Wochen-Therapie des Genotyp
1b bekannt. Einer Interimsanalyse zufolge
könnte das bei naiven Patienten ohne
relevante Fibrose (nur F0-2 Fibrose!)
funktionieren. Hier erreichten in einer
entsprechenden Studie 98% der Patienten
die SVR12.
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* One patient in each category failed due to noncomplience
mITT SVR12 analysis excluded all patients that failed to achieve SVR12
forreasons other htan just virologic failure, including those who failed
due to noncomplience
* 2/5 failed prior NS5A + PI (not indicated per G/P label)
Abb. 1: BU SVR12 nach 8 oder 12 Wochen Glecap-
revir/Pibrentasvir bei therapienaiven Patienten mit
GT3. Analyse der Studien Phase 2/3.
Abb. 2: BU SVR12 nach 12 Wochen Glecaprevir/
Pibrentasvir bei kompensierter Zirrhose GT 1-6.
Analyse der Studien Phase 2/3.
Weitere neue DAA-Regime sind nicht zu
erwarten. Die Firmen MSD und Janssen
haben die Entwicklung ihrer Pipeline-
Kombinationen eingestellt. In beiden Fällen
waren die SVR-Raten bei bestimmten
Genotypen hinter den Erwartungen
zurückgeblieben.
Alle Wünsche erfüllt?
SVR-Raten über 95% sind mit den neuen
Therapieoptionen mittlerweile der Standard,
selbst der Genotyp 3 und die kompensierte
Zirrhose stellen kein großes Problem mehr
dar, gegebenenfalls muss man die Therapie-
dauer verlängern. Und auch für die Patien-
ten mit
Niereninsuffizienz, bei denen Sofosbuvir
kontraindiziert ist, gibt es mittlerweile
mehrere Therapieoptionen wie z.B Grazepe-
vir/Elbasvir oder Glecaprevir/Pibrentasvir.
Damit keine Fragen und Wünsche mehr
offen bei der Hepatitis C? Nicht ganz. So ist
die Frage, wann Patienten mit dekompen-
sierter Leberzirrhose nicht mehr von der
Behandlung profitieren, nicht gelöst. Ebenso
die Frage, ob die DAAs das Risiko eines HCC-
Rezidivs erhöhen. Als gesichert kann
mittlerweile gelten, dass die Heilung der
Hepatitis C (auch durch DAAs) das Risiko
eines neuen HCC senkt und zwar bei
Patienten mit und ohne Zirrhose um 71%.
Zur Frage der erhöhten HCC-Rezidivrate
nach DAAs sind die Daten noch kontrovers.
Suchtmediziner und HIV-Schwerpunktärzte
vermissen immer noch schmerzlich die
Zulassung eines DAA-Regimes zur Behand-
lung der akuten Hepatitis C. Das erklärte Ziel
der WHO, die Eliminierung von HCV bis
2030, kann nur gelingen, wenn man die Neu-
und Reinfektionen in den Hauptrisikogrup-
pen der Drogengebraucher und MSM bzw.
HIV-positiven MSM frühzeitig behandelt. Die
Wirksamkeit von 6 bzw. 8 Wochen Ledipas-
vir/Sofosbuvir in dieser Indikation wurde
bereits ein zwei kleinen Pilotstudien gezeigt.
Hier muss es weitergehen!
Hepatitis B
Die neuen EASL-Leitlinien haben die Stadien
der Hepatitis B neu definiert. Man unter-
scheidet eine chronische HBV-Infektion von
einer chronischen Hepatitis B jeweils HBeAg
-positiv oder –negativ. Klar definiert
wurden auch die „Stopping Rules“. Man
kann die Therapie absetzen bei Patienten
ohne Zirrhose bei HBeAg-Verlust und mehr
als 12 Monaten negativer HBV-DNA sowie
bei HBeAg-Negativität und mehr als
dreijähriger HBV-Suppression – natürlich
unter engmaschigen Kontrollen. Zur
Behandlung der chronischen Hepatitis
stehen seit diesem Jahr generisches
Entecavir und Tenofovirdiproxil sowie
Tenofoviralafenamid (Vemlidy®) zur
Verfügung. Von einer Heilung ist man noch
weit entfernt, doch es gibt neue Ansätze
der Therapie, unter anderem neuerdings
auch immunmodulatorische Substanzen.
Neue Medikamente gegen HIV
Die Palette der HIV-Medikamente wurde
2017 um das erste Single-Tablet-Regime
(STR) mit einem geboosterten
Proteasehemmer ergänzt. Darunavir wird
hierbei mit Cobicistat geboostert und mit
dem NRTI-Backbone FTC/TAF kombiniert
(Symtuza®).
Neu ist auch die Möglichkeit Raltegravir
(Isentress®) einmal täglich zu geben. Dazu
wurde die Dosis von 800 mg auf 1200 mg
pro Tag erhöht ohne die Verträglichkeit
einzuschränken. Lediglich die Tabletten sind
etwas größer.
Da es sich um eine andere Formulierung
handelt, ist darauf zu achten, wirklich die
600mg Tabletten als QD-Formulierung zu
wählen. Weiter gibt es ein paar
Änderungen in der Kombinierbarkeit mit
der Begleitmedikation. Die QD-
Formulierung sollte mit starken UGT1A1-
Induktoren wie Rifampicin und starken
UGT1A1-Inhibitoren wie Atazanavir/
Ritonavir vermieden werden. Auch
Kombinationen mit Aluminium-,
Magnesium- und Calcium-haltigen Antazida
wird nicht empfohlen. Im Gegensatz dazu
sind Calcium-haltige Antazida in der
BID-Formulierung möglich.
In absehbarer Zeit wird es zudem die erste
Fixkombination aus zwei antiviralen
Substanzen geben. Die amerikanische
Behörde hat das 2-Substanz-Regime (2SR)
Dolutegravir/Rilpivirin (Juluca®) zur
Behandlung von HIV-Patienten zugelassen,
die mindestens 6 Monate stabil und
komplett supprimiert sind, nie ein Therapie-
versagen hatten und keine Resistenzen
gegen Dolutegravir oder Rilpivirin haben.
Breakthrough 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Relapse 23 16 14 2 2 2 2 1 0 0
Other 5 0 0 0 0 3 2 0 0 0
Abb. 3: SVR12 nach 8 Wochen SOF/VEL/VOX bei DAA-naiven Patienten GT 1-6.
Integrierte Analyse POLARIS-2 und -3
Breakthrough 1* 1 1 0 0 0 0 0 0 0
Relapse 7 2 2 0 0 4 1 0 0 0
Other 6 3 2 1 0 2 1 0 0 0
Abb. 4: SVR12 nach 12 Wochen SOF/VEL/VOX bei DAA-vorbehandelten Patienten GT 1-6. Integrierte Analyse
POLARIS-1 und -4
*Patient had drug levels consistent with nonadherence
Leitlinien
In den neuen europäischen Leitlinien
stehen Integrasehemmer plus 2 NRTI an
erster Stelle der empfohlenen Firstline-
Regime neben NNRTI bzw. PI/r plus 2 NRTI.
Mittel der Wahl bei den NNRTI ist Rilpivirin
und bei den Proteasehemmern Darunavir/r.
Als Backbone der Wahl wird TDF/FTC bzw.
TAF/FTC genannt. Bei der ersten Therapie
sollte TAF/FTC vor allem in bestimmten
Situationen eingesetzt werden
(z.B. Risikofaktoren für Niereninsuffizienz
oder Osteoporose). Beim Switch bei einer
funktionierenden Therapie wird das
Umsetzen von TDF/FTC auf TAF/TFC als
Option zur Prävention von
Langzeitkomplikationen genannt.
PrEP
Nicht neu, aber wichtig war 2017 die
Zulassung von generischem Emtricitabin/
Tenofovirdiproxil. Die Kombination kann im
Rahmen eines Projektes als sogenannte
„50-Euro-PrEP“ auf Privatrezept verschrie-
ben werden. Derzeit kann pro Rezept nur
eine Monatspackung, d.h. 28 verblisterte
Tabletten verschrieben werden. Die
Auslieferung erfolgt innerhalb von 3-4
Tagen. Das Projekt ist eine gemeinsame
Initiative der Firma HEXAL und Erik Tenber-
ken, dem Leiter der Vereinigung der HIV-
und Hepatitis-kompetenten Apotheken. Die
Studie PRIDE begleitet das Projekt, um die
PrEP-Nutzung in Deutschland zu dokumen-
tieren. Nun hat das Unternehmen Teva/
ratiopharm nachgelegt. Die Firma bietet die
Monatspackung Emtricitabin/
Tenofovirdiproxil für PrEP UND Therapie für
69,90 Euro an.
Neu am Horizont
Nicht neuartig, aber immerhin eine Verbes-
serung stellen der neue
ungeboosterte Integrasehemmer Bictegravir
und das NNRTI Doravirin dar.
Beide Substanzen werden als STR entwickelt
und in diesem Jahr wurden zahlreiche
Studien dazu vorgestellt. Bictegravir in
Fixkombination mit FTC/TAF (Abb. 5) und
Doravirin in Fixkombination mit TDF/3TC
werden voraussichtlich im nächsten Jahr auf
den Markt kommen. Beide Medikamente
wurden mit der Leitsubstanz aus der
jeweiligen Klasse verglichen und waren
gleich gut wirksam. Im Hinblick auf die
Verträglichkeit schnitt Doravirin jedoch
deutlich besser ab als Efavirenz, wobei sich
das Medikament in der Praxis eher gegen die
Kombination Rilpivirin/FTC/TAF (Odefsey®)
behaupten muss.
Ein Medikament mit komplett neuem
Wirkansatz ist Ibazilumab. Der monoklonale
CD4-Antikörper verhindert den Eintritt von
HIV in die Zelle. In einer Phase-3-Studie
erreichten immerhin bis zu 50% der
Patienten mit multiresistenten Viren (die
teilweise auch Fostemsavir erhielten) eine
Viruslast unter 200 Kopien/ml. Ibazulimab
steht im Early Access Program für
multiresistente Patienten zur Verfügung.
Fostemsavir ist ein neuer
Attachmentinhibitor, der gegen CCR5-,
CXCR4- sowie dual trope Viren wirkt. In der
Phase-3-Studie an stark Vorbehandelten war
die Therapie ebenfalls bei rund der Hälfte
der Patienten erfolgreich.
Duale Therapie oder 2SR
Die spannendste Entwicklung zeichnet sich
derzeit bei den Therapiestrategien ab. Von
einer Monotherapie mit Integrasehemmern
raten die amerikanischen wie europäischen
Leitlinien explizit ab, nachdem eine retro-
spektive Datenanalyse ein erhöhtes Risiko
einer Resistenzentwicklung gezeigt hat. Die
duale Therapie dagegen hat in einigen
Studien eine gute Wirksamkeit gezeigt.
Dolutegravir/Rilpivirin (Juluca®) als Switch-
Option bei supprimierten Patienten wird
voraussichtlich 2018 in Deutschland zur
Verfügung stehen. Die Kombination aus
Dolutegravir plus Lamivudin, die in kontrol-
lierten Studien untersucht wird, zeigt
vielversprechende Ergebnisse sowohl als
Switch-Strategie als auch als Firstline-
Therapie selbst bei hochvirämischen
Patienten (Abb. 8). Eine weitere Option
könnte ein Proteasehemmer plus Lamivudin
sein. Auch hier gab es in kontrollierten
Switch-Studien positive Signale. Größere
Studien sind notwendig und werden auch
geplant. Diese werden dann auch hoffentlich
noch die wichtige Frage klären, warum zwei
statt drei Substanzen? Wieviel besser
verträglich, wieviel billiger sind zwei
Substanzen?
Abb. 5: BIC + FTC/TAF vs DTG + FTC/TAF. Phase-2-Studien. HIV RNA < 50 Kopien/ml (ITT, snapshot)
Baseline Viral
Load
Virologic
Failures (n=5)
Mutations
INSTI NRTI NNRTI
>100,000 3 - - -
≤100,000 1 R263R/K M184V -
≤100,000 1 - - V106I
Abb. 6: Virologische Wirksamkeit von Dolutegravir+3TC als Firstline. ACTG A5353
Herausgeber: InXFo GmbH, Hirzstraße 17, 50937 Köln
Logistik-Team: Patrick Braun, Leonie Meemken, Eva Wolf
Technischer Support: Stefan Preis, Clinovate
InXFo hat die Informationen nach bestem Wissen recherchiert. Durch die fortschreitende Forschung auf dem Gebiet HIV/Hepatitis kann keine Verantwor-
tung und Haftung für die Vollständigkeit oder Richtigkeit der Newsletter-Inhalte übernommen werden.
Chemsex-Beratung: Dr. med. Martin Viehweger Datenmanagement: Dr. med. Stefan Preis Dermatologie/Endokrinologie: PD Dr. med. Frank Ackermann
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Pädiatrie: Dr. med. Cornelia Feiterna-Sperling Pharmazie: Nikola Hanhoff – Pharm., Leonie Meemken – Pharm., Dipl. Pharm. Nico Kraft Pneumologie: Dr.
Autor dieser Ausgabe
Dr. Ramona Pauli, Isarpraxis
Isartorplatz 6, 80331 München
Hier sollte man genau und kritisch hinse-
hen, denn wie es momentan aussieht,
stehen sich hinter den beiden Strategien
zwei große Firmen gegenüber.
Langwirksame ART
In die Reihe der dualen Therapien gehört
auch die Kombination Cabotegravir plus
Rilpivirin. Ein Dauerbrenner auf jedem HIV-
Kongress sind die LATTE-Studien, sprich die
Entwicklung des ersten langwirksamen
parenteralen Regimes. Der Integrasehem-
mer Cabotegravir und das NNRTI Rilpivirin
wurden nach einer oralen Einleitungsphase
alle 8 bzw. 4 Wochen intramuskulär
gespritzt. Die Wirksamkeit war sehr gut
(Abb. 7), die Verträglichkeit auch, wobei die
Injektionen nicht ganz schmerzlos sind. Die
Studienteilnehmer waren dennoch von der
parenteralen Applikationsart begeistert. In
der derzeit laufenden Untersuchung wird
nur die vierwöchige Gabe untersucht, eine
weitere Studie zur achtwöchigen Applikati-
on ist geplant. Cabotegravir intramuskulär
wird zudem als PrEP-Optionen geprüft.
Auch hier zeichnet sich die Möglichkeit
einer achtwöchigen Applikation ab.
Mit freundlicher Unterstützung von:
Abb. 7: BU LATTE-2: 96-Wochen-Daten. Cabo-
tegravir IM + Rilpivirine IM als Erhaltungstherapie.
* HIV-1 RNA < 50 copies/mL.
Literatur bei Verfasserin und bei www.hivandmore.de
Abb. 1 Flamm S etal, AASLD 2017, Abstract
Abb. 2 Gane E et al, AASLD 2017, Abstract
Abb. 3 Roberts, EASL 2017, SAT-280
Abb. 4 Roberts, EASL 2017, SAT-280
Abb. 5 Sax PE. Lancet HIV 2017; 4:e154-e160
Abb. 6 Taiwo B, et al. IAS 2017. Paris, France. Oral #MOAB0107LB
Abb. 7 Eron J, et al. IAS 2017. Abstract MOAX0205LB. Margolis DA, et al. Lancet. 2017
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