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Kopf-HalsTumore
Alfred Zippelius
Ein Fall....• 55 jähriger Mann, links-zervikale Lymphknotenschwellung
(ECOG 0, keine Komorbiditäten, 10 py)
• Feinnadelbiopsie:
Plattenepithelkarzinom
• PET-CT:
FDG-avide Läsion links zerv. (SUV 13.5; 5.3cm) und Zungengrund (SUV 2.9; 3.6cm)
• Interdisziplinärer Entscheid:
Resektion
• Pathologie:
pT2 pN2a M0, nicht-verhorndes Plattenepithelkarzinom, HPV/p16 positiv;
R0-Resektion, Lymphknoten mit kapselüberschreitendem Wachstum
Ist eine Nachbehandlung indiziert ?
1. Therapie abgeschlossen, regelmässigeNachsorge
2. Adjuvante HPV-Vakzinierung (z.B. Gardasil)
3. Adjuvante Radiotherapie
4. Adjuvante Radiochemotherapie
5. Adjuvante Chemotherapie
Kopf-Hals Anatomie
Speicheldrüsen
Trachea
Mundhöhle
Nasenhöhle
Oesophagus
Larynx
Nasennebenhöhlen
Nasopharynx
Oropharynx Pharynx
Hypopharynx
Pathologie
1. PlattenepithelkarzinomNasopharynxkarzinom (WHO Typ I, II, III)
2. Speicheldrüse (Adenokarzinom, azinuszell, adenoid-zystisch, mucoepidermoid,..)
3. Nasennebenhöhlen (Aesthesioneuroblastom, SNUC, primär neuroendokrin,..)
4. Lymphom, Plasmozytom
5. Sarkom, Melanom, Schilddrüse, CUP
Epidemiologie - 1
sechsthäufigster Tumor global
1300 Neuerkrankungen / Jahr500 Todesfälle
Epidemiologie - 2
Chaturvedi, J Clin Oncol 2008; Marur, Lancet Oncol 2010
Risikofaktoren - 1
Ramroth, Meth Inf Med 2004
Risikofaktoren - 2
Chung, Clin Cancer Res 2009; Marur, Lancet Oncol 2010
HPV und Oropharynkarzinom
Ang et al., NEJM 2010
Tumor HPV Status p16 Expression
HPV-positiveTumore
HPV-negativeTumore
Inzidenz ansteigend abnehmend
Prädilektion Tonsille, Zungengrund -
Histologie basaloid verhornend
Alter jünger älter
Geschlecht 3:1 Männer 3:1 Männer
Genetik P53 WT, pRB�, p16� P53 MU, pRB�, p16�
Risikofaktoren Oralsex Alkohol, Tabak
Prognose besser schlechter
Krankheitsverlauf
1. späte klinische Manifestation
2. lokale Ausdehnung (Morbidität)
3. häufiger Lymphknotenbefall
4. Zweitkarzinome im oberen Aerodigestivtrakt
5. Fernmetastasen relativ selten (10-15%)
- Lunge, Knochen
Metastasierung in Abhängigkeitvom Primartumor
Ort Patienten Metastasen
Mundhöhle 217 30 (14 %)
Oropharynx 253 28 (11 %)
Nasopharynx 68 15 (22 %)
Hpopharynx 41 6 (15 %)
Larynx a. glottischb. supra & subglotisch
70130
1 ( 1 %)16 (12 %)
Total 779 96 (12 %)
Probert, Cancer 1974
Diagnostik
1. Anamnese (Nikotin, Alkohol, Beruf)
2. Untersuchung:
a) eingehende Untersuchung des Kopf-Hals Bereiches (Inspektion, Palpation, amb. Endoskopien)
b) Panendoskopie (Biopsie)
c) Bildgebung (CT, MRI, ?PET/CT)
PET – Nachsorge nach RCT
Isles, Clinical Otolaryngology 2008
Sensitivität: 94%Spezifität: 82%
Positiver prädiktiver Wert: 75%Negativer prädiktiver Wert: 95%
Tumor-Stadium
Prognose
Tobias, BMJ 1994
5-Jahres-Überlebensrate
(%)
St. I 75-90
St. II 40-70
St. III 20-50
St. IV 10-30
Schlussfolgerung I – HPV-assoziierte Tumore
Es handelt sich um eine klinisch, epidemiologisch und molekular
eigenständige Tumorentität:
- steigende Inzidenz von Oropharynxkarzinomen
- abs. Überlebensvorteil von ≥ 30% (Einfluss der Therapie ?)
- hohes Ansprechen auf Radio-/Chemotherapie
- erniedrigtes Risiko von Zweittumoren
Therapeutische Aspekte
1. Lokoregionäre Kontrolle
2. Fernmetastasen
3. Zweitneoplasien
4. Komorbiditäten
5. Compliance
Therapie - Überblick
TNM - Staging
lokalisiert(St. I, II)
lokoregionär fortgeschritten(St. III, IVB)
metastasiert(St. IVC)
Behandlungsmodalität
ChemotherapieOperation
Radiotherapie
Operation
Chemotherapie
Radiotherapie
Therapieprinzipien:lokal fortgeschrittenes Stadium (60%)
Operation
AdjuvanteTherapie
(Radio-, Chemo-therapie)
DefinitiveRadiochemo-
Therapie(Organerhalt)
DefinitiveRadiochemo-
Therapie(kombiniert, Induktion)
potentiellresektabel
nichtresektabel
Postoperative Radiochemotherapie - 1
Cooper, NEJM, 20041; Bernier, NEJM 20042
Studie,RCT vs RT
DFS lokoregionäreKontrolle
OS
RTOG 95011
(n= 459)
33 vs 25P= 0.04
81 vs 70P= 0.01
45 vs 38P= 0.19
EORTC 229312
(n= 334)
47 vs 36P= 0.04
82 vs 69P= 0.007
53 vs 40P= 0.002
• St. III/IV• Resektabel• Hochrisiko
Radiotherapie(60 bzw. 66 Gy)
Radio-Chemotherapie(60 bzw. 66 Gy plus Cisplatin 100 mg/qm x 3)
Postoperative Radiochemotherapie - 2
Cooper, NEJM, 20041; Bernier, NEJM 20042
Extrakapsulär
R1
> N1
RTOG 9501 EORTC 22931> T2; > N1
PerineuraleInvasion
Tumorembolie
Mundhöhle,Oropharynx:LK IV+V
Therapieprinzipien:lokal fortgeschrittenes Stadium (60%)
potentiellresektabel
Operation
AdjuvanteTherapie
(Radio-, Chemo-therapie)
DefinitiveRadiochemo-
Therapie(Organerhalt)
nichtresektabel
DefinitiveRadiochemo-
Therapie(kombiniert, Induktion)
Rand. Vergleich: OP+Rx vs. RCT(die einzige Studie..)
Soo, Brit J Cancer 2005
Organerhalt: 42%
RT: 60 Gy, CRT: 66 Gy + CDDP 20/m2 x4d, 5FU 1000/m2 x 4d
Larynxerhalt mit kombinierter RCT
Forastiere, New Engl J Medicine 2003
1. Endpunkt:
LarynxerhaltRadiotherapie
Chemotherapie(Cisplatin)
RadiotherapieChemotherapie
(Cisplatin)
Radiotherapie
Larynxerhalt mit kombinierter RCT
Forastiere, New Engl J Medicine 2003
Schlussfolgerung II – lokal fortgeschr./pot. resektabel
• postoperative (adjuvante) Chemoradiotherapie
in Hoch-Risiko Patienten
(R1-Resektion, extrakapsuläres Wachstum, +?)
• die simultane Radiochemotherapie zeigt keinen
Überlebensnachteil beim Larynxkarzinom und ergibt
die höchste Larynxerhalt-Rate
Therapieprinzipien:lokal fortgeschrittenes Stadium (60%)
resektabel
Operation
AdjuvanteTherapie
(Radio-, Chemo-therapie)
DefinitiveRadiochemo-
Therapie(Organerhalt)
nicht-resektabel
DefinitiveRadiochemo-
Therapie(kombiniert, Induktion)
Def. kombinierte Radiochemotherapie - 1
1. additiver Effekt:
− Tumorzellabtötung im Zielvolumen
2. räumlicher Effekt:
− Ausschaltung der subklinischen Fernmetastasen
Def. kombinierte Radiochemotherapie - 2
AnzahlPat.
Chemo-therapie
Bestrahlung VorteilGesamt-
überleben
Vorteillokoreg.
Kontrolle
Reduktionvon
Fernmet.
Brizel, 1998 116 Cisplatin /5-FU
70-75 Gy (bid) ja ja nein
Wendt, 1998 270 Cisplatin /5-FU / LV
70.2 Gy (bid/split) ja ja nein
Calais, 1999 226 Cisplatin /5-FU
70 Gy ja ja nein
Staar, 2001 240 Cisplatin /5-FU
69.9 Gy (bid) ja ja nein
Adelstein, 2003 295 CisplatinCisplatin
70 Gy70 Gy (bid)
Janein
k.A.k.A.
nein
Huguenin, 2004 224 Cisplatin 74.4 Gy (bid) nein ja nein
Budach, 2005 122 5-FU /MMC
70.6 Gy (bid) ja ja nein
Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC)
Pignon, Lancet 2000; Pignon Radioth Oncol 2009
Comparison: loko-reg. Ther. (OP/RT) vs. loko-reg. Ther. + Chemotherapie
87 Studien, 16’485 Patienten (1965 – 2000)
Für welchePatienten ?
Akute Nebenwirkungen
Calais, J Nat Cancer Inst 1999; Denis, J Clin Oncol 2004
Chronische Nebenwirkungen + QoL
List, J Clin Oncol 1999
Chronische Nebenwirkungen + QoL
List, J Clin Oncol 1999
64 Patienten mit HF-RT und Cisplatin/5-FU:
•QoL nach 1 Jahr:
Jeder Parameter gleich/besser, mit Ausnahme von:
Xerostomie 58% (vs. 17% vor Therapie)
Dysgeusie 32% (vs. 8% vor Therapie)
Flüssignahrung 82% (vs. 42% vor Therapie)
CT RT
• EGFR Expression: 90%
• EGFR-Antikörper (z.B. Cetuximab)
– Blockade derSignalübertragung
– Internalisierung und Degradation des Rezeptors
– immunol. Mechanismen
Zielgerichtete Therapie Rx +/- Cetuximab – klinischer Effekt
Bonner, NEJM 2006; Bonner, Lancet Oncol 2010
Rx +/- Cetuximab – Nebenwirkungen
Bonner, NEJM 2006; Bonner, Lancet Oncol 2010
Induktionstherapie –Verbesserung der klinischen Effizienz bei derlokoregionär fortgeschrittenen Erkankung ?
Pfister, J Clin Oncol 2006
Radio-(Chemo)therapie
Pfister, J Clin Oncol 2006
Radio-(Chemo)therapie
Studie
INT(Adelstein,
2003)
EORTC(Bernier, 2004)
RTOG(Cooper, 2004)
GORTECCalais, 1999)
Lokalrezidiv 22% 18% 16% 57%
Fernmetastasen (FM) 23% 21% 20% 18%
% der FM am Therapieversagen
51% 54% 56% 32%
Induktionstherapie –Verbesserung der klinischen Effizienz bei derlokoregionär fortgeschrittenen Erkankung ?
Radiation70-74 Gy
1. Endpunkt PFS
Induktionschemotherapie
Vermorken, New Engl J Med 2007
Docetaxel
Cisplatin
5-FU
Cisplatin
5-FU
Induktionschemotherapie
Vermorken, New Engl J Med 2007
• Kombinierte Radiochemotherapie (Cisplatin 100 mg/qm Woche 1, 4, 7)
ist Standard im nicht-resezierbaren Stadium
• EGFR-Antikörper Cetuximab ist Alternative
• Induktionschemotherapie: ..noch keine Schlussfolgerung…!
Schlussfolgerung II – lokal fortgeschr./nicht-resektabel
Therapie - Überblick
TNM - Staging
lokalisiert(St. I, II)
lokoregionär fortgeschritten(St. III, IVB)
metastasiert(St. IVC)
Behandlungsmodalität
ChemotherapieOperation
Radiotherapie
Operation
Chemotherapie
Radiotherapie
Chemotherapie im metastasierten Stadium
1. Viele “aktive” Einzelsubstanzen
und Kombinationen
(Methotrexat, Bleomycin, Cis-/Carbo-
platin, 5-FU, Taxane, Ifosphamid)
2. Ansprechen transient und partiell
3. Kein eindeutiger Überlebensvorteil
4. Keine definierte Standardtherapie
Forastiere, J Clin Oncol 1992; Gibson J Clin Oncol 2005
Cisplatin/5FU
Carboplatin/5FU
Methotrexat
Cisplatin/5FU
Cisplatin/Paclitaxel
Chemotherapie im metastasierten Stadium- EXTREME Studie -
Vermorken, New Engl J Med 2008
Stad IVC
Primary endpoint: OSSecondary endpoints: PFS, RR, safety
CT Cisplatin / Carboplatin +
5-FU (6 Zyklen)
Erbitux until PD
R
N=442
CT
CT
Chemotherapie im metastasierten Stadium- EXTREME Studie -
Vermorken, New Engl J Med 2008
Schlussfolgerung IV – metastasiertes Stadium
• EGFR Antikörper Erbitux zusammen mit Chemotherapie (Cis-
/Carboplatin, 5-FU) erstmals mit Überlebensvorteil,
• Es bleiben viele offene Fragen:
- 2. Linie ?
- Monotherapie ?
Zum Schluss:
Die Behandlung von Kopf-Hals
Tumoren ist komplex, und erfordert
ein interdisziplinäres Management:
-Chirurgen
(H&N, Kiefer-, Plastische Neuro-)
-Radioonkologie
-Medizinische Onkologie
-Zahnmedizin
-Spezielle Pflege, Ernährungsberatung,
Lodopädie
Radio-onkologe
Onkologe Chirurg
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