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-
Mammakarzinom – State-of-the-Art – aktuelle
Behandlungsstandards HR+/HER2-
Dr. med. Laura Michel (Referentin)
Fachärztin Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Universitäts-Klinikum Heidelberg (UKHD)
Prof. Dr. med. Florian Schütz (Referent)
Chefarzt der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Diakonissen-Stiftungs-Krankenhaus Speyer
Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss (ärztlicher Kursleiter)
NCT Head of Division
Head of Division Gynecologic Oncology, Heidelberg University Hospital (UKHD)
Fellow of the German Cancer Research Center (DKFZ)
National Center for Tumor Diseases (NCT)
Heidelberg University Hospital and German Cancer Research Center
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Germany
-
Therapie des HR-positive, Her2 negativen metastasierten
Mammakarzinoms
Dr. med. Laura Michel
Fachärztin
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Universitäts-Klinikum Heidelberg (UKHD)
Mammakarzinom - STATE-OF-THE-ART, Heidelberg, 27.Mai 2020
-
Interessenskonflikte /Disclosures
Honorare für Vortragstätigkeiten bzw. Übernachtungs-/Reise-
kosten i.R. von Kongressteilnahmen von folgenden Firmen
erhalten: Roche, Eisai, Pfizer, AstraZeneca, Lilly
-
FDA Zulassungen 1977-2019
1970 1980 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020
Tamoxifen
(1977) Exemestan
(1999)
Fulvestrant
250 mg (2002)
Fulvestrant
500 mg
(2010)
Paclitaxel
(1994)
Docetaxel
(1996)
Capecitabin
(1998)
Nab-Paclitaxel
(2005)
Eribulin
(2010)
Trastuzumab
(1998)
Pertuzumab
(2012) MargetuximabLapatinib
(2007)
Everolimus
(2012)
Ribociclib
(2017)
Abemaciclib
(2017)
Olaparib
(2018)
Palbociclib
(2015)
Neratinib
Alpelisib
Sacituzumab
Govitecan
Trastuzumab
Deruxtecan
Atezolizumab
HE
R2
Üb
ere
xp
rim
iert
Ho
rmo
nre
ze
pto
r-
po
sit
iv
Tri
ple
-
ne
ga
tiv
Anastrozol
(1995)
Letrozol
(1997)
T-DM1
(2013)
Endokrine
Therapie
Cytotoxische
Chemotherapie
Zielgerichteter
Antikörper
Kleines Molekül /
Signalweg-Inhibitor
Immuncheckpoint-
Inhibitor
Wirkstoff befindet sich im
FDA-Review-Prozess
Antikörper-Wirkstoff-
Konjugat
Legende
(Wirkmechanismus)
Mod. Marie-France Savard MF et al., Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019;39:e8-e21. doi: 10.1200/EDBK_237419.
-
Zu bestimmende Parameter*(favorisiertes Testmaterial)*
ER/PR Expression, HER2 Status (Metastasengewebe)
Bei Hormonrezeptor-positiven, Her2-neg. Subtypen: - BRCA (ca. 5-10%) (Metastasengewebe*, Keimbahn‡)
- ESR 1 (bis ca. 35%) (Metastasengewebe)
- PI3K (bis ca. 40%) (Metastasengewebe)
Fakultativ: - Testung auf Mikrosatelliteninstabilität (in ca. 1-2%)
- Diskussion einer Testung auf einen neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase
(NTRK) Genfusion (bis ca. 0,2% aller Mammakarzinome)
*Vorgehensweise NCT, Heidelberg 2020‡Bei positivem somatischem BRCA Mutationsnachweis Keimbahnnachweis (gBRCA) notwendig
-
Vorschlag* eines Algorithmus: Palliative Therapie ER+ HER2-
ER+ HER2-
(ER ≥ 10%)ja
• CTx + Bev
• Kombinations-CTx
nein
CDK4/6i
• ESR1 wt: + AI
• ESR1 mt: + Ful
Hoher
Remissionsdruck?
‡ gilt erst nach Zulassung von Alpelisib
AI, Aromatase Inhibitor; Alp, Alpelisib; Bev, Bevacizumab; CDK4/6i, Cyclin D 4/6-Kinase Inhibitor; CTx, Chemotherapie; ER, Östrogenrezeptor; ETx, endokrine Therapie;
Eve, Everolimus; Ful, Fulvestrant; HER2, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-rezeptor 2; HR, Hormonrezeptor; mt, mutiert, wt, Wildtyp*Vorgehensweise NCT, Heidelberg 2020
-
Effektivität endokrin basierter Therapien in der Erst- und Zweitlinienbehandlung
bei HR-positivem/HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom
ETx, endokrine Therapie: Aromatase Inhibitor/Tamoxifen/ sonstige
Modifiziert nach Ditsch N, Schmidt M.; Geburtsh Frauenheilk 2019;79:1328–1335.
14,8
9,3
12,8
13,0
16,0
3,8
14,5
10,2
13,5
10,2
13,8
28,2
16,4
20,5
23,8
25,3
9,2
24,8
20,2
15,0
10,8
16,6
0 5 10 15 20 25 30
MONARCH-3
MONARCH-2
MONALEESA-3
MONALEESA-7
MONALEESA-2
PALOMA-3
PALOMA-2
PALOMA-1
SWOG
FACT
FALCON
TTP/PFS (Monate)
Fulvestrant vs.
Anastrozol
Fulvestrant + Anastrozol vs.
Fulvestrant
Fulvestrant + Anastrozol vs.
Fulvestrant
Palbociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Palbociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Palbociclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant (±GnRH)
Ribociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Ribociclib + NSAI/Tam + GnRH vs.
NSAI/Tam + GnRH
Ribociclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant
Abemaciclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant (±GnRH)
Abemaciclib + NSAI
vs. NSAI
1. Linie, endokrin naiv
1. Linie, ggf. Tam adj.
1. Linie, ggf. Tam adj.
OS Benefit
OS Benefit
OS Benefit
Studien mit rein endokrinen
Therapien
Studien mit ETx + CDK4/6 Inhibitor
Kombinationstherapien
-
Effektivität endokrin basierter Therapien in der Erst- und Zweitlinienbehandlung
bei HR-positivem/HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom
ETx, endokrine Therapie: Aromatase Inhibitor/Tamoxifen/ sonstige
Modifiziert nach Ditsch N, Schmidt M.; Geburtsh Frauenheilk 2019;79:1328–1335.
14,8
9,3
12,8
13,0
16,0
3,8
14,5
10,2
13,5
10,2
13,8
28,2
16,4
20,5
23,8
25,3
9,2
24,8
20,2
15,0
10,8
16,6
0 5 10 15 20 25 30
MONARCH-3
MONARCH-2
MONALEESA-3
MONALEESA-7
MONALEESA-2
PALOMA-3
PALOMA-2
PALOMA-1
SWOG
FACT
FALCON
TTP/PFS (Monate)
Fulvestrant vs.
Anastrozol
Fulvestrant + Anastrozol vs.
Fulvestrant
Fulvestrant + Anastrozol vs.
Fulvestrant
Palbociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Palbociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Palbociclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant (±GnRH)
Ribociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Ribociclib + NSAI/Tam + GnRH vs.
NSAI/Tam + GnRH
Ribociclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant
Abemaciclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant (±GnRH)
Abemaciclib + NSAI
vs. NSAI
1. Linie, endokrin naiv
1. Linie, ggf. ETx adj.
1. Linie, ggf. ETx adj.
1. Linie, ggf. Tam adj.
1. Linie, ggf. Tam adj.
OS Benefit
OS Benefit
OS Benefit
1. Linie; ggf. ETx adj.Post
Post
Post
Studien mit rein endokrinen
Therapien
Studien mit ETx + CDK4/6 Inhibitor
Kombinationstherapien
-
Effektivität endokrin basierter Therapien in der Erst- und Zweitlinienbehandlung
bei HR-positivem/HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom
ETx, endokrine Therapie: Aromatase Inhibitor/Tamoxifen/ sonstige
Modifiziert nach Ditsch N, Schmidt M.; Geburtsh Frauenheilk 2019;79:1328–1335.
14,8
9,3
12,8
13,0
16,0
3,8
14,5
10,2
13,5
10,2
13,8
28,2
16,4
20,5
23,8
25,3
9,2
24,8
20,2
15,0
10,8
16,6
0 5 10 15 20 25 30
MONARCH-3
MONARCH-2
MONALEESA-3
MONALEESA-7
MONALEESA-2
PALOMA-3
PALOMA-2
PALOMA-1
SWOG
FACT
FALCON
TTP/PFS (Monate)
Fulvestrant vs.
Anastrozol
Fulvestrant + Anastrozol vs.
Fulvestrant
Fulvestrant + Anastrozol vs.
Fulvestrant
Palbociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Palbociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Palbociclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant (±GnRH)
Ribociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Ribociclib + NSAI/Tam + GnRH vs.
NSAI/Tam + GnRH
Ribociclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant
Abemaciclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant (±GnRH)
Abemaciclib + NSAI
vs. NSAI
1. Linie, endokrin naiv
1. bis ≥3. Linie; Z.n. ETx eBC
u/o mBC; ≤1CTx mBC
1. Linie, ggf. Tam adj.
1. Linie, ggf. Tam adj.
OS Benefit
1./2. Linie ggf. ETx eBC u/o mBC
1./2. Linie; Z.n. ETx eBC u/o mBC
Post
Prä+post
Prä+post
Studien mit rein endokrinen
Therapien
Studien mit ETx + CDK4/6 Inhibitor
Kombinationstherapien
-
Effektivität endokrin basierter Therapien in der Erst- und Zweitlinienbehandlung
bei HR-positivem/HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom
ETx, endokrine Therapie: Aromatase Inhibitor/Tamoxifen/ sonstige
Modifiziert nach Ditsch N, Schmidt M.; Geburtsh Frauenheilk 2019;79:1328–1335.
14,8
9,3
12,8
13,0
16,0
3,8
14,5
10,2
13,5
10,2
13,8
28,2
16,4
20,5
23,8
25,3
9,2
24,8
20,2
15,0
10,8
16,6
0 5 10 15 20 25 30
MONARCH-3
MONARCH-2
MONALEESA-3
MONALEESA-7
MONALEESA-2
PALOMA-3
PALOMA-2
PALOMA-1
SWOG
FACT
FALCON
TTP/PFS (Monate)
Fulvestrant vs.
Anastrozol
Fulvestrant + Anastrozol vs.
Fulvestrant
Fulvestrant + Anastrozol vs.
Fulvestrant
Palbociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Palbociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Palbociclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant (±GnRH)
Ribociclib + Letrozol vs.
Letrozol
Ribociclib + NSAI/Tam + GnRH vs.
NSAI/Tam + GnRH
Ribociclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant
Abemaciclib + Fulvestrant vs.
Fulvestrant (±GnRH)
Abemaciclib + NSAI
vs. NSAI
1. Linie, endokrin naiv
1. Linie, ggf. ETx adj.
1. Linie, ggf. ETx adj.
1. bis ≥3. Linie; Z.n. ETx eBC
u/o mBC; ≤1CTx mBC
1. Linie, ggf. ETx adj.
1. Linie, ggf. Tam adj.
1. Linie, ggf. Tam adj.
1./2. Linie; ggf. ETx adj.,
≤1CTx mBC
OS Benefit
OS Benefit
1./2. Linie ggf. ETx eBC u/o mBC
1./2. Linie; Z.n. ETx eBC u/o mBC
OS Benefit
1. Linie; ggf. ETx adj.
Prä+peri
Post
Prä+post
Post
Post
Post
Prä+post
Post
Studien mit rein endokrinen
Therapien
Studien mit ETx + CDK4/6 Inhibitor
Kombinationstherapien
-
Doppelblinde Phase-III-Studie an 144 Zentren in 17 Ländern (NCT01942135)
Primärer Endpunkt: PFS; Sekundäre und explorative Endpunkte: ORR, CBR, DOR, OS, Sicherheit und
Verträglichkeit, Tumormarker-Analysen, Patient-reported outcomesc, Pharmakokinetik
a Alle erhielten Goserelin; b Mussten Progress haben auf adjuvantes Tamoxifen oder nach vorheriger anderer endokriner Therapie
(prä-/perimenopausal) oder AI-Therapie (postmenopausal); c Patienten randomisiert; d Gegegeben an Tag 1 und 15 in Zyklus 1, dann
alle 28 Tage Datenschnitt: 5. Dezember 2014 für Interims-analyse; medianes Follow-up: 5,6 Monate Datenschnitt:16. März 2015 für
finale Analyse; medianes Follow-up: 8,9 Monate; CBR: Rate des klinischen Nutzens; DOR: Dauer des Ansprechens; HR+:
Hormonrezeptor-positiv; HER2-: „human epidermal growth factor receptor 2"-negativ; i.m.: intramuskulär; mBC: metastasierter
Brustkrebs; OS: Gesamtüberleben; ORR: objektive Ansprechrate; PFS: progressionsfreies Überleben
Adaptiert nach Cristofanilli M et al. Lancet Oncol 2016;17(4):425–39 / Weitere Referenzen: 1. Turner NC et al. N Engl J Med
2015;373(3):209–19. /
2. Harbeck N et al. Ann Oncol 2016;27(6):1047−54. / 3. Verma S et al. Oncologist 2016;21(10):1165–75.
Placebo
(3:1-Schema)
+
Fulvestrantd
(500 mg i.m. Q4W)
Palbociclib
(125 mg/d; 3:1-Schema)
+
Fulvestrantd
(500 mg i.m. Q4W)
• HR+/HER2- mBC
• Prä- /perimenopausala,b oder
postmenopausalb
• Progress nach vorheriger
endokriner Therapie:
• Bei oder innerhalb 12 Monate
nach Komplettierung der
adjuvanten Behandlung
• Bei oder innerhalb 1 Monat nach
mBC-Behandlung
• ≤ 1 vorherige Chemotherapie für
mBC
RA
ND
OM
ISA
TIO
N
n=521c
2:1
PALOMA-3: Phase-III-Studiendesign –
Prä-/peri-menopausalea,b oder postmenopausaleb Patientinnen
• Viszerale Metastasen
• Sensitivität vorherige
endokrine Therapie
• Prä-/peri- vs.
postmenopausal
Stratifikation:
-
PALOMA-3: Palbociclib + Fulvestrant bei Patientinnen
mit HR+/HER2- mBC – Updated PFS
Datenschnitt: Oktober 2015; Medianes Follow-up: 15,8 Monate unter Palbociclib + Fulvestrant und 15,3 Monate
unter Placebo + Fulvestrant; FUL: Fulvestrant; HER2-: „human epidermal growth factor receptor 2"-negativ;
HR+: Hormonrezeptor-positiv; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; mBC:.metastasierter Brustkrebs; PAL:
Palbociclib; PCB: Placebo; PFS: progressionsfreies Überleben
Adaptiert nach Turner NC et al. N Engl J Med. 2018;379(20):1926–1936 (Suppl).
Signifikant besseres medianes PFS mit Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (11,2 vs. 4,6 Monate; p
-
PALOMA-3: PFS-Subgruppenanalyse – Interimsanalyse
Subgruppe n (%) HR (95-%-KI) p-Wert für Interaktion
Alle randomisierten Patienten (ITT) 521 (100) 0,42 (0,32–0,56)
Alter < 65 Jahre
≥ 65 Jahre
392 (75,2)
129 (24,8)
0,44 (0,32–0,61)
0,35 (0,19–0,62)0,480
Ethnie* weiß
asiatisch
schwarz und andere
385 (73,9)
105 (20,2)
29 (5,6)
0,38 (0,27–0,52)
0,64 (0,31–1,31)
0,44 (0,12–1,57)
0,412
Menopausenstatus
bei Studienbeginn
prä-/peri-
post-
108 (20,7)
413 (79,3)
0,44 (0,23–0,83)
0,41 (0,30–0,56)0,940
Metastasenort viszeral
nichtviszeral
311 (59,7)
210 (40,3)
0,45 (0,32–0,63)
0,36 (0,22–0,60)0,624
Sensitivität auf
vorherige ET
ja
nein
410 (78,7)
111 (21,3)
0,39 (0,28–0,53)
0,55 (0,31–0,98)0,302
Rezeptorstatus ER+/PR+
ER+/PR-
349 (67,0)
139 (26,7)
0,46 (0,32–0,66)
0,46 (0,28–0,77)0,883
Krankheitsfreies
Intervall
≤ 24 Monate
> 24 Monate
65 (1,5)
281 (53,9)
0,84 (0,41–1,75)
0,45 (0,30–0,67)0,149
Vorherige
Chemotherapie
(neo-)adjuvant allein
metastasiert ± (neo-)adjuvant
vorher keine Chemotherapie
219 (42,0)
170 (32,6)
132 (25,3)
0,51 (0,33–0,79)
0,42 (0,26–0,67)
0,28 (0,15–0,53)
0,427
Vorherige mBC-
Therapielinien
0
1
2
3+
129 (24,8)
202 (38,8)
133 (25,5)
57 (10,9)
0,40 (0,23–0,70)
0,47 (0,29–0,76)
0,30 (0,17–0,53)
0,57 (0,25–1,29)
0,684
* Ethnie bei 2 Patienten nicht angegeben (1 in jeder Gruppe)
Datenschnitt: 5. Dezember 2014 für Interimsanalyse; medianes Follow-up: 5,6 Monate; Datenschnitt: 16. März 2015 für finale
Analyse; medianes Follow-up: 8,9 Monate ER+: Östrogenrezeptor-positiv; PR+/-: Progesteronrezeptor-positiv/-negativ; ET:
endokrine Therapie; FUL: Fulvestrant; HR: Hazard Ratio; ITT: intention to treat; KI: Konfidenzintervall; mBC: metastasierter
Brustkrebs; PAL: Palbociclib; PCB: Placebo; PFS: progressionsfreies Überleben
Adaptiert nach 1. Turner NC et al. N Engl J Med 2015;373(3):209–19. / 2. Turner NC et al. ASCO 2015 (Abstract LBA502).
0,125 0,25 1 2 8
Vorteil PAL + FUL Vorteil Placebo + FUL
-
PALOMA-3: Gesamtüberleben (ITT-Population)
Datenschnitt: 13.04.2018; Medianes Follow-up: 44,8 Monate
FUL: Fulvestrant; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; OS: Gesamtüberleben; PAL: Palbociclib;
PFS: progressionsfreies Überleben
Adaptiert nach Turner NC et al. N Engl J Med 2018;379(20):1926–36.
347
174
321
155
247
115
165
68
126
43
–
–
286
135
209
86
148
57
17
7
PAL + FUL
Placebo + FUL
Patientinnen
unter Risiko
Stratifizierte HR: 0,81 (95%-KI: 0,64–1,03)
p=0,09 nicht signifikant
28,0
Monate
34,9
Monate
+ 6,9 Monate
Palbociclib + Fulvestrant (n=347)
Placebo + Fulvestrant (n=174)
• Die Differenz im medianen Gesamtüberleben betrug 6,9 Monate unter Palbociclib + Fulvestrant
vs. Placebo + Fulvestrant (34,9 vs. 28,0 Monate), erreichte aber keine stat. Signifikanz (p = 0,09).
-
Palbociclib + Fulvestrant – nachfolgende Therapielinien
Die mediane Zeit bis zum Beginn einer anschließenden Follow-up-Therapie war im Palbociclib-Arm
länger vs. Placebo-Arm. Auch das Ende der unmittelbaren Follow-up-Therapie war unabhängig von
der Behandlung im Vergleich zur Placebo-Gruppe verzögert.
FUL: Fulvestrant; KI: Konfidenzintervall; PAL: Palbociclib
Adaptiert nach Turner NC et al. N Engl J Med 2018;379(20):1926–36 (Suppl).
PAL + FUL
9,8 (9,0–11,2)
Alle Therapien
4,9 (3,9–5,7)
Alle Therapien
6,0 (4,8–7,2)
Placebo + FUL
4,5 (3,4–5,5)
PAL + FUL
7,2 (5,5–9,2)
Chemotherapie
5,6 (4,3–6,1)
Chemotherapie
5,6 (3,7–6,9)
Placebo + FUL
3,4 (1,9–4,7)
Zielgerichtete Therapie
5,0 (3,1–7,2)
PAL + FUL
13,5 (11,0–14,8)
Endokrine Therapie
4,0 (3,2–5,7)
Endokrine Therapie
6,2 (4,8–8,3)
PAL + FUL
11,2 (9,4–15,7)
Zielgerichtete Therapie
4,2 (2,7–7,2)
Placebo + FUL
6,5 (5,3–9,1)
Placebo + FUL
7,8 (4,3–10,8)
n=248
n=140
n=138
n=87
n=103
n=52
n=57
n=35
0 2 6 8 12 16
Zeit Beginn bis Ende der
unmittelbar anschließenden Therapie
Zeit ab 1. Dosis
bis Therapieende in Studie
Mediane Zeit (Monate; 95%-KI)
Everolimus
5,0 (2,5–9,4)
PAL + FUL
11,1 (7,4–14,8)
Everolimus
4,3 (2,5–7,6)
Placebo + FUL
4,3 (2,8–9,0)
n=40
n=21
184 10 14
-
D1–14 Capecitabin 1250 mg/m2 BID
für 2 Wochen
q3w (n = 84#)
Young-PEARL: Phase-II-Studiendesign – Prämenopausale
Patientinnen mit HR+/HER2- metastasiertem Brustkrebs
* Rezidiv nach adjuvanter endokriner Therapie ungeachtet des krankheitsfreien Intervalls (DFS) seit Abschluss der adjuvanten Tamoxifen-Behandlung oder Progress unter Behandlung mit Tamoxifen für metastasierten Brustkrebs
# 92 Patienten wurden randomisiert, 6 Patienten schieden jedoch vor Studienbeginn aus und erhielten kein Studienmedikament
HR+/HER2-: Hormonrezeptor-positiv, humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2-negativ
Adaptiert nach Park HY et al. ASCO Annual Meeting 2019; #1007.
Prospektive, multizentrische, offene, randomisierte Phase-II-Studie aus Korea
Primärer Endpunkt: progressionsfreies Überleben (Prüfarztauswertung)
Sekundäre Endpunkte: Krankheitskontrollrate, Gesamtüberleben, Verträglichkeit, Lebensqualität, Biomarker
D1–21 Palbociclib 125 mg QD für 3 Wochen
D1–28 Exemestan 25 mg QD für 4 Wochen
D1 Leuprorelin 3,75 mg SC
q4w (n = 92)
• Prämenopausale Frauen
• HR+/HER2- metastasierter oder
inoperabler, lokal fortgeschrittener
Brustkrebs (mBC)
• Vorbehandlung mit Tamoxifen*
• 1 vorherige Linie mit zytotoxischer
Chemotherapie für mBC gestattet RA
ND
OM
ISA
TIO
N
n = 184
1:1
Stratifizierungsfaktoren:
• Vorherige zytotoxische Chemotherapie für mBC
• Vorliegen viszeraler Metastasen
-
Young-PEARL: progressionsfreies Überleben (Prüfarztauswertung)
Medianes Follow-Up: 17 Monate; Datenschnitt: 1. Februar 2019
EXE: Exemestan; LEU: Leuprorelin; PAL: Palbociclib
Adaptiert nach Park HY et al. ASCO Annual Meeting 2019; #1007.
Verlängerung des mPFS mit Palbociclib + Exemestan + Leuprorelin vs.
Capecitabin
(20,1 vs. 14,4 Monate; p = 0,0469)
92 89 85 82 74 59 49 38 28 16 10
5 2
83 81 73 65 61 52 40 20 14 6 4
2 1
PAL + EXE + LEUCapecitabin
100
80
60
40
20
0
Pro
gre
ss
ion
sfr
eie
sÜ
be
rle
be
n(%
)
Zeit (Monate)0 6 1
2
1
82
4
3
0
HR 0,659 (95%-KI: 0,437–0,994)
p=0,0469
Palbociclib + Exemestan + Leuprorelin (n = 92)
Capecitabin (n = 83)20,1
Monate
14,4
Monate
+ 5,7 Monate
-
Young-PEARL: PFS-Subgruppenanalyse
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; mBC: metastasierter Brustkrebs; PS: Performance-Status
Adaptiert nach Park HY et al. ASCO Annual Meeting 2019; #1007.
Subgruppen n (%) HR (95%-KI) p-Wert
Alle Patientinnen 178 (100) 0,659 (0,436–0,998) 0,0469
Alter (Jahre) ≤ 35 19 (10,7) 0,941 (0,272–3,263) 0,9242
> 35 159 (89,3) 0,629 (0,405–0,977) 0,0367
ECOG-PS 0 102 (57,3) 0,864 (0,499–1,497) 0,6016
1–2 76 (42,7) 0,449 (0,233–0,866) 0,0134
Vorherige Behandlungslinien für mBC
0 87 (48,9) 0,626 (0,350–1,121) 0,1118
≥ 1 91 (51,1) 0,731 (0,402–1,328) 0,2992
Vorherige Chemotherapiefür mBC
ja 40 (22,5) 0,824 (0,355–1,915) 0,6500
nein 138 (77,5) 0,615 (0,382–0,991) 0,0436
Objektives Ansprechen ja 63 (35,4) 0,573 (0,272–1,209) 0,1378
nein 112 (62,9) 0,717 (0,434–1,182) 0,1894
Anzahl metastasierter Stellen 1 99 (55,6) 0,686 (0,376–1,252) 0,2149
≥ 2 79 (44,4) 0,643 (0,361–1,146) 0,1308
Viszerale Metastase ja 88 (49,4) 0,762 (0,433–1,341) 0,3434
nein 90 (50,6) 0,496 (0,263–0,938) 0,0272
0,223 0,368 0,607 1,000 1,649 2,718 4,482
Vorteil Palbociclib + Exemestan + Leuprorelin
Vorteil Capecitabin
-
• Retrospektiven, adjustierte Fall-Kontrollanalyse von elektronischen Krankenakten der Flatiron Health Analytic
Datenbank in den USA
– Auswertung der Daten von > 900 Patientinnen mit HR+ / HER2- metastasiertem Brustkrebs, denen Palbociclib + LET oder
LET allein als Erstlinientherapie verordnet worden war1
Methodik:
• Für die statistische Analyse wurden Patientinnen unter Palbociclib + LET und LET-Monotherapie 1:1 anhand von
Propensity Scores auf Grundlage wichtiger prognostischer und klinischer Charakteristika gemacht
– Insgesamt konnten in der Flatiron-Datenbank auf diese Weise 453 Patientinnen für jeden Studienarm identifiziert werden1
FLATIRON-Register: Studiendetails und Analyse
LET: Letrozol; HER2-: „human epidermal growth factor receptor 2"-negativ; HR+:
Hormonrezeptor-positiv
1. Layman RM et al. ESMO Congress Barcelona 2019; #329P.
-
FLATIRON-Register: Wirksamkeit von Palbociclib + Letrozol
vs. Letrozol in der klinischen Praxis (US-Daten)1,*
HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; LET: Letrozol; PAL: Palbociclib; PFS: progressionsfreies
Überleben
Adaptiert nach 1. Layman RM et al. ESMO Congress Barcelona 2019; #329P.
Signifikant längeres medianes Real-World-PFS unter Palbociclib + Letrozol vs.
Letrozol allein (24,5 vs. 17,1 Monate; p = 0,0003).1
HR 0,68 (95%-KI: 0,56–0,84)
p=0,0003Palbociclib + Letrozol
Letrozol
24,5
Monate
17,1
Monate
Real-World progressionsfreies Überleben1
Pro
gre
ss
ion
sfr
eie
sÜ
be
rle
be
n(%
)
Zeit (Monate)
-
CDK 4/6 Inhibitoren: offene Fragen
• Biomarker
• Optimaler Therapiealgorithmus (SONIA1 Studie)
• CDK 4/6 „beyond progression“/Kreuzresistenzen (u.a. MAINTAIN2
Studie)
R
non-steroidal AI +
CDK 4/6 inhibitor
non-steroidal AI
• HR+, HER2 metastatic
breast cancer (mBC)
• No prior treatment for
advanced disease
fulvestrant
fulvestrant +
CDK 4/6 inhibitor
Primary endpoint:
Progression-free survival
after two lines (PFS2)
Secondary endpoints:
Quality-of-life
Overall survival
Cost-effectiveness
1SONIA: Selecting the optimal position of CDK4/6 inhibitors in hormone receptor-positive advanced breast cancer2MAINTAIN: A randoMized phAse II trIal of fulvestraNt wiTh or Without Ribociclib After Progression on AntI-estrogeN Therapy Plus CDK4/6 Inhibition in Patients With Unresectable or
Metastatic HR+, HER2- Breast Cancer
Adaptiert nach 1van Ommen-Nijhof A, et al. BMC Cancer 2018; 18: 1146, NCT03425838; 2 NCT02632045
SONIA1
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03425838https://clinicaltrials.gov/show/NCT02632045
-
ESR 1 Mutationsstatus: SoFEA Studie
mPFS – ESR1 mutiert mPFS – ESR1 wt
Progression-free survival (PFS) SoFEA nach ESR1 Mutationsstatus
SoFEA: Study of Faslodex Versus Exemestane With or Without Arimidex; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; mPFS: medianes progressionsfreies Überleben
Adaptiert nach Fribbens C, et al. J Clin Oncol 34:2961-2968., 2016
2,6MONATE
5,7MONATE
HR 0,52 (95 % KI 0,30–0,92)
p = 0,02
Exemestan
Fulvestrant ± Anastrozol
8,0MONATE
5,4MONATE
Exemestan
Fulvestrant ± Anastrozol
HR 1,07 (95 % KI 0,68–1,67)
p = 0,77
-
Vorschlag* eines Algorithmus: Palliative Therapie ER+ HER2-
ER+ HER2-
(ER ≥ 10%)ja
• CTx + Bev
• Kombinations-CTx
nein
CDK4/6i
• ESR1 wt: + AI
• ESR1 mt: + Ful
ja
gBRCA1/2 mutiert?
PARP
Hoher
Remissionsdruck?
‡ gilt erst nach Zulassung von Alpelisib
AI, Aromatase Inhibitor; Alp, Alpelisib; Bev, Bevacizumab; CDK4/6i, Cyclin D 4/6-Kinase Inhibitor; CTx, Chemotherapie; ER, Östrogenrezeptor; ETx, endokrine Therapie;
Eve, Everolimus; Ful, Fulvestrant; HER2, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-rezeptor 2; HR, Hormonrezeptor; mt, mutiert, wt, Wildtyp*Vorgehensweise NCT, Heidelberg 2020
-
OlympiAD (Phase III): Olaparib vs TPC (CTx mono) beim
gBRCA+ HER2- MBC - Studiendesign
*Die Wahl der Chemotherapie wurde vor Studienbeginn bekanntgegeben und beinhaltete entweder Capecitabin, Vinorelbin oder Eribulin;
**Der Großteil der Rücktritte waren Todesfälle
Mod. Robson et al. | 2019 SABCS | Poster No. PD4-03
Olaparib (n=205)
(300 mg 2x täglich)
Chemotherapie nach
Wahl des behandelnden
Arztes (TPC, n=97)*
R
Einschlusskriterien
• HER2-negatives, metastasiertes
Mammakarzinom
• Vorliegen einer pathogenen
BRCA1/2-Mutation
• ≤2 vorhergegangene
Chemotherapiezyklen für
metastasiertes Mammakarzinom
Explorative Endpunkte:
• Verlängertes Gesamtüberleben
• Sicherheits-Follow-Up (SUEs)
Die Analyse war nicht gepowert, um
statistische Vorteile im OS oder
Behandlungseffekte zwischen
Subgruppen zu entdecken
Studienrücktritt,
n=160 (78,0%)**,
Keine Teilnahme
am verlängerten
Follow-up, n=7
Studienrücktritt
n=80 (82,5%)**,
Keine Teilnahme
am verlängerten
Follow-up, n=8
n=223 zum Daten Cut-off verstorben
(3. März 2019; 73,8% Datenreife)
n=24 (11,7%)
Fortsetzung der
Studie ohne
Behandlung
n=9 (9,3%)
Fortsetzung der
Studie ohne
Behandlung;
Niemand erhielt TPC fortlaufend wie ursprünglich zugeteilt
-
OlympiAD (Phase III): Olaparib vs TPC (CTx mono) beim
gBRCA+ HER2- MBC– Progression-free Survival
BICR = Blinded Independent Central Review
Mod. Robson M, et al. N Engl J Med 377:523-533, 2017
Primärer Endpunkt:
progressionsfreies Überleben
(BICR)1 verlängert um 2,8
Monate unter Olaparib
gegenüber Chemotherapie
Progression/Todesfälle
n (%)
Olaparib 300 mg bd (n = 205) 163 (79,5)
Chemotherapie (n = 97) 71 (73,2)
Hazard Ratio 0,58
95-%-KI: 0,43–0,80
p < 0,0017,0MONATE
4,2MONATE
-
OlympiAD Subgruppenanalyse des PFS
Mod. Robson M et al. N Engl J Med 2017;377:523-533.Olaparib
besser
Standard-Therapie
besser
SubgruppeOlaparib Standard-Therapie
Hazard Ratio (95 % KI)Patienten mit Ereignis/Gesamtzahl (%)
Alle Patienten 163/205 (79,5) 71/97 (73,2) 0,58 (0,43–0,80)
Vorangegangene Chemotherapie
für metastasierten Brustkrebs
Ja 119/146 (81,5) 51/69 (73,9) 0,65 (0,47–0,91)
Nein 44/59 (74,6) 20/28 (71,4) 0,56 (0,34–0,98)
Hormonrezeptor-StatusHR+ 82/103 (79,6) 31/49 (63,3) 0,82 (0,55–1,26)
Triple-negativ 81/102 (79,4) 40/48 (83,3) 0,43 (0,29–0,63)
Vorangegangene
platinbasierte Therapie
Ja 50/60 (83,3) 21/26 (80,8) 0,67 (0,41–1,14)
Nein 113/145 (77,9) 50/71 (70,4) 0,60 (0,43–0,84)
Messbare ErkrankungJa 139/165 (84,2) 56/72 (77,8) 0,58 (0,43–0,80)
Nein 24/40 (60,0) 15/25 (60,0) 0,57 (0,30–1,12)
Progredient bei RandomisierungJa 127/159 (79,9) 53/73 (72,6) 0,60 (0,43–0,83)
Nein 36/46 (78,3) 18/24 (75,0) 0,72 (0,41–1,30)
BRCA-MutationstypBRCA1 94/114 (82,5) 41/50 (82,0) 0,54 (0,37–0,79)
BRCA2 64/84 (76,2) 30/45 (66,7) 0,68 (0,45–1,07)
Alter< 65 Jahre 154/194 (79,4) 67/93 (72,0) 0,66 (0,49–0,88)
≥ 65 Jahre 9/11 (81,8) 4/4 (100,0) nicht berechnet
Region
Asien 46/59 (78,0) 21/28 (75,0) 0,57 (0,34–0,97)
Europa 77/97 (79,4) 34/35 (75,6) 0,71 (0,48–1,08)
Nord- und
Südamerika40/49 (81,6) 16/24 (66,7) 0,39 (0,22–0,73)
EthnieWeiß 109/134 (81,3) 47/63 (74,6) 0,67 (0,48–0,95)
Andere 54/71 (76,1) 24/34 (70,6) 0,51 (0,32–0,85)
-
OlympiAD (Phase III): finales OS in Subgruppen (mF/U 26 Mo.)
Mod. Robson ME, et al. Annals of Oncology 30: 558–566, 2019
Keine vorangegangene CHT für mBC (1. Linie) Vorangegangene CHT für mBC (2./ 3. Linie)
22,6MONATE
14,7MONATE
18,8MONATE
17,2MONATE
Todesfälle, n (%)
30 (50,8)
21 (75,0)
Olaparib
CHT
HR: 0,51
95-%-KI: 0,29–0,90
p = 0,02
Todesfälle, n (%)
100 (68,5)
41 (59,4)
Olaparib
CHT
HR: 1,13
95-%-KI: 0,79–1,64
p = NS
-
EMBRACA (Phase III): Talazoparib vs TPC (CTx mono) beim
gBRCA+ HER2- MBC – Progression-free Survival
Mod. Litton JK, et al. N Engl J Med 379:753-63, 2018
PFS nach RECIST 1.1 (BICR)
Talazoparib (n = 287)
Chemotherapie (n = 144)
Hazard Ratio 0,54
95%-KI: 0,41–0,71
p < 0,001
8,6MONATE
5,6MONATE
n = 431
LA/mBC
TNBC oder HR+/HER2-
gBRCAmut
Vorheriges Anthrazyklin
und/oder Taxan
≤ 3 CTX LA/mBC
Vorherige ET: keine
Einschränkung
Talazoparib 1 mg oral tägl.
CTx nach Wahl des Arztes:
Capecitabin
Eribulin
Gemcitabin
Vinorelbin
Primärer EP: PFS nach RECIST 1.1 (BICR)
-
Vorschlag* eines Algorithmus: Palliative Therapie ER+ HER2-
ER+ HER2-
(ER ≥ 10%)ja
• CTx + Bev
• Kombinations-CTx
nein
CDK4/6i
• ESR1 wt: + AI
• ESR1 mt: + Ful
ja
gBRCA1/2 mutiert?
PARP
nein
ja Mono CTxEndokrineResistenz?
Hoher
Remissionsdruck?
‡ gilt erst nach Zulassung von Alpelisib
AI, Aromatase Inhibitor; Alp, Alpelisib; Bev, Bevacizumab; CDK4/6i, Cyclin D 4/6-Kinase Inhibitor; CTx, Chemotherapie; ER, Östrogenrezeptor; ETx, endokrine Therapie;
Eve, Everolimus; Ful, Fulvestrant; HER2, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-rezeptor 2; HR, Hormonrezeptor; mt, mutiert, wt, Wildtyp*Vorgehensweise NCT, Heidelberg 2020
-
Vorschlag* eines Algorithmus: Palliative Therapie ER+ HER2-
ER+ HER2-
(ER ≥ 10%)ja
• CTx + Bev
• Kombinations-CTx
nein
CDK4/6i
• ESR1 wt: + AI
• ESR1 mt: + Ful
ja
gBRCA1/2 mutiert?
PARP
nein
ETx
• PIK3CA wt: + Eve
• PIK3CA mt: + Alp‡
ja Mono CTxEndokrineResistenz?
nein
Hoher
Remissionsdruck?
‡ gilt erst nach Zulassung von Alpelisib
AI, Aromatase Inhibitor; Alp, Alpelisib; Bev, Bevacizumab; CDK4/6i, Cyclin D 4/6-Kinase Inhibitor; CTx, Chemotherapie; ER, Östrogenrezeptor; ETx, endokrine Therapie;
Eve, Everolimus; Ful, Fulvestrant; HER2, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-rezeptor 2; HR, Hormonrezeptor; mt, mutiert, wt, Wildtyp*Vorgehensweise NCT, Heidelberg 2020
-
SOLAR-1 (Phase III): Fulvestrant ± Alpelisib - PFS
Kohorte mit PIK3CA-Mutation Kohorte ohne PIK3CA-Mutation
11,0MONATE
5,7MONATE
Alpelisib + Fulvestrant
Placebo + Fulvestrant
HR 0,65 (95 % KI 0,50–0,85)
p < 0,001 7,4MONATE
5,6MONATE
Alpelisib + Fulvestrant
Placebo + Fulvestrant
HR 0,85 (95 % KI 0,58–1,25)
HR: Hazard Ratio für Progress oder Tod; KI: Konfidenzintervall.
André F et al.; N Engl J Med 2019;380:1929-40. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904
-
André et al. ; N Engl J Med 2019;380:1929-40. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904
SOLAR-1 (Phase III): Fulvestrant ± Alpelisib
Subgruppe Anzahl Patienten Hazard Ratio für Progress oder Tod (95 % KI)
Alle Patienten 341 0,65 (0,50–0,85)
Lungen- oder LebermetastasenJa 170 0,62 (0,44–0,89)
Nein 171 0,69 (0,47–1,01)
Ausschließlich KnochenerkrankungJa 77 0,62 (0,33–1,18)
Nein 264 0,66 (0,49–0,88)
Vorangegangene Therapie mit CDK4/6-InhibitorJa 20 0,48 (0,17–1,36)
Nein 321 0,67 (0,51–0,87)
Vorangegangene Chemotherapie
Neoadjuvant 46 0,37 (0,17–0,80)
Adjuvant 161 0,63 (0,42–0,95)
Keine 133 0,87 (0,58–1,29)
Endokriner Status
Primäre Resistenz 45 0,64 (0,31–1,32)
Sekundäre Resistenz 247 0,66 (0,49–0,90)
Sensitiv 39 0,87 (0,35–2,17)
Behandlungslinie für fortgeschrittene ErkrankungErstlinie 177 0,71 (0,49–1,03)
Zweitlinie 161 0,61 (0,42–0,89)
Anzahl der Metastasen-Lokalisationen< 3 234 0,59 (0,43–0,83)
≥ 3 107 0,77 (0,50–1,20)
PIK3CA Mutations-Subtyp
E542K 60 0,60 (0,29–1,23)
E545X 105 0,61 (0,37–1,00)
H1047X 193 0,68 (0,48–0,95)
Region
Europa 173 0,56 (0,39–0,81)
Nordamerika 43 0,41 (0,19–0,91)
Asien 70 0,76 (0,42–1,37)
Lateinamerika 31 1,43 (0,54–3,79)
Andere 24 0,93 (0,25–3,45)
Alpelisib + Fulvestrant besser Placebo + Fulvestrant besser
-
Vorschlag* eines Algorithmus: Palliative Therapie ER+ HER2-
ER+ HER2-
(ER ≥ 10%)ja
• CTx + Bev
• Kombinations-CTx
nein
CDK4/6i
• ESR1 wt: + AI
• ESR1 mt: + Ful
ja
gBRCA1/2 mutiert?
PARP
nein
ETx
• PIK3CA wt: + Eve
• PIK3CA mt: + Alp‡
ja Mono CTxEndokrineResistenz?
nein
weitere ETx
ja Mono CTx
nein
ja Mono CTx
Hoher
Remissionsdruck?
Endokrine
Resistenz?
Endokrine
Resistenz?‡ gilt erst nach Zulassung von Alpelisib
AI, Aromatase Inhibitor; Alp, Alpelisib; Bev, Bevacizumab; CDK4/6i, Cyclin D 4/6-Kinase Inhibitor; CTx, Chemotherapie; ER, Östrogenrezeptor; ETx, endokrine Therapie;
Eve, Everolimus; Ful, Fulvestrant; HER2, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-rezeptor 2; HR, Hormonrezeptor; mt, mutiert, wt, Wildtyp*Vorgehensweise NCT, Heidelberg 2020
-
Präzisionsonkologie beim Mammakarzinom:
CATCH und COGNITION
Recruitment:
n= 351
(first-patient in: 12/06/2017)
Recruitment:
n= 204
(first-patient in: 17/04/19)
Comprehensive
assessment of
clinical features,
genomics and
further molecular
marker to
identify patients
with early breast
cancer for
enrolment on
marker driven
trials
Comprehensive
assessment of clinical
features and
biomarker to identify
patients with
advanced or
metastatic breast
cancer for marker
driven trials in
humans
KoordinationProf. Andreas SchneeweissProf. Peter LichterDr. Verena Thewes
Anfragen zu dieser StudieNCT Heidelberg PatientenzentrumTel.: 06221 56-5959E-Mail: Patientenzentrum2.nct@med.uni-heidelberg.de
mailto:Patientenzentrum2.nct@med.uni-heidelberg.de
-
Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
-
Therapie des primärenMammakarzinoms 2020
Florian Schütz
-
InteressenskonflikteHonorare in den letzten drei Jahren von:
Amgen AGAstraZeneca GmbHLilly AGHexal AGMSD GmbHNovartis AGPfizer GmbHRoche AG
OnkoZert GmbH
BZ KarlsruheBZ Mainz
Eickeler KongressorganisationMediSeminar GmbH
Systemanalytic GmbHLEK Consulting
-
„Bigger surgery does not
overcome bad biology“
Monica Morrow
William McGuire Memorial Lecture
-
OPAdjuvante
System-therapie
RAD
-
Comparison of Breast Cancer Recurrence and Outcome Patterns Between Patients Treated From 1986 to 1992 (A)and from 2004 to 2008 (B)
Quelle: Comparison of breast cancer recurrence and outcome patterns between patients treated from 1986 to 1992 and from 2004 to 2008. Cossetti RJ, Tyldesley SK, Speers CH, Zheng Y, Gelmon KA.J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):65-73. doi: 10.1200/JCO.2014.57.2461. Epub 2014 Nov 24.PMID: 25422485
-
neoadjuvanteSystem-therapie
Postneo-adjuvante
Systemtherapie
OP RAD
-
Systemtherapie
NACH SUBTYPEN
-
© AGO e. V.in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Guidelines Breast
Version 2019.1D
www.ago-online.de
Subtyp-spezifische Strategien zurSystemtherapie
Angaben zur Kombination Trastuzumab + Pertuzumab Fachinformation Perjeta® April 2020
http://www.ago-online.de/
-
Systemtherapie
ADJUVANT VS. NEOADJUVANT
-
© AGO e. V.in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
www.ago-online.de
Guidelines Breast
Version 2019.1D
“HER2neu positives Karzinom, da mache ich
neoadjuvant das „Tolaney“ Schema (wer kennt das?).
Ist ja ohne Anthrazykline, und falls es keine pCR wird
dann habe ich ja noch die Daten aus der Katherine,
Studien, das wird schon“.......
Neoadjuvante systemische Therapie (NST)
▪ NST ist kein Experimentierfeld um Resultate, ausverschiedenen Studien „al Gusto“ zu kombinieren
▪ NST ist eine anspruchsvolle Therapie
http://www.ago-online.de/
-
Diagnose Neoadjuvante Therapie
Gute
Prognose
PCR
Non-
PCR
Schlechte
Prognose
Postneo-
adjuvante
Therapie
-
© AGO e. V.in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Guidelines Breast
Version 2020.1D
www.ago-online.de
Neoadjuvante systemische Chemotherapie – Klinischer Benefit
OxfordLoE GR AGO
▪ Ermöglicht eine Prognoseverbesserung durch Individualisierungder post-neoadjuvanten Behandlung 1b A
▪ Überleben ist gleich nach neoadjuvanter (präoperativer, primärer) und adjuvanter systemischer Therapie (bei gleichem Regime undgleicher Zyklenzahl, wenn die postneoadjuvante Therapie nicht 1a A
anhand des pathologischen Ansprechens stratifiziert wird)
▪ Pathologische Komplettremission ist mit einem besserenÜberleben assoziiert 1b A
▪ Kann Operabilität bei primär inoperablen Tumoren erreichen 1b A▪ Verbessert die Optionen für eine brusterhaltende Operation 1b A▪ Senkt die Rate an axillären Lymphonodektomien 3b C▪ Erlaubt Individualisierung der Therapie nach dem Interims-
Ansprechen 1b B
http://www.ago-online.de/
-
© AGO e. V.in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Guidelines Breast
Version 2018.1D
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Postneoadjuvante TherapieCREATE-X: Bei non-pCR Standardtherapie plus Capecitabin vs. Plazebo
Gesamtüberleben (med. F/U 3,6 Jahre)
Masuda N, et al. N Engl J Med 376, 2147–2159, 2017
Nur TNBC (N=286)P
-
KATHERINE
Gesamtüberleben
14 Geyer CE | General Session #1-10 | SABCS 2018, San Antonio
Trastuzumab
(n=743)
56 (7,5)
T-DM1
(n=743)
42 (5,7)Ereignisse, Anzahl (%)
Unstratifizierte HR 0,70 (95% KI 0,47; 1,05)
P=0,0848
Grenze für statistische Signifikanz HR
-
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Postneoadjuvante Therapie
* kombiniert mit Standard endokriner Therapie** Studienlage ohne platinbasierter Vortherapie Angaben zur Kombination Trastuzumab + Pertuzumab Fachinformation Perjeta April 2020
Oxford
LoE GR AGO
HR positiv (pCR und non-pCR)▪ Endokrine Therapie nach Menopausenstatus (s. Kap. 10) 1a A ++▪ Capecitabin (bei non-pCR) 3b C +/-
HER2 positiv (bei pCR)▪ Low risk: Trastuzumab (bis 12 Mon. komplett) 2a C ++
▪ High risk (N+): Trastuzumab + Pertuzumab (bis 12 Mon. komplett) 2b C +
HER2 positiv (bei non-pCR)
▪ T-DM1 1b B +▪ Neratinib nach 1 Jahr* Trastuzumab (HR-positiv) 3b B +▪ Trastuzumab + Pertuzumab (bis 12 Mon. komplett) 2b C +/-
Tripel negativ (TNBC) (bei non-pCR)
▪ Capecitabin (bis zu 8 Kurse)** 1b B +
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-
PENELOPEB Study Design
N=1100 pts. with
HR+/HER2- breast cancer
no pCR after NACT
CPS-EG score ≥3 or ≥2 with ypN+
Palbociclib125 mg once daily p.o.
d1-21, q28d for 13 cycles
Placebod1-21, q28d for 13 cycles
All patients will receive concomitantly endocrine therapy according to local standards
NeoadjuvantChemotherapy
Surgery +/-Radiotherapy
R
-
Systemische Therapie
TNBC
-
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* Siehe Kapitel adjuvante Chemotherapie
Neoadjuvante systemische ChemotherapieEmpfohlene Regime und Schedules
Oxford
LoE GR AGO
▪ Adjuvante Standardregime mit einer Dauer von mindestens 18 Wochen*
1a A ++
▪ Taxan gefolgt von Anthrazyklin 1a A +
▪ Platinsalze beim TNBC (unabh. des BRCA-Status) 1a B +
▪ Nab-Paclitaxel qw anstatt Paclitaxel qw 1b B +
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-
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Adjuvante Chemotherapieohne Trastuzumab: Überblick
Oxford
LoE GR AGO▪ Dosis-dicht Anthrazyklin-/ Taxan-basiert (inkl. weekly) 1a A ++
▪ Konventionell Anthrazyklin-/ Taxan-basiert (q3w) 1a A +
▪ „Tailored“ Anthrazyklin-/ Taxan-basiert 1b B +/-
▪ Wenn Anthrazykline nicht gegeben werden können
▪ Docetaxel plus Cyclophosphamid 1b B +
▪ Paclitaxel mono wöchentlich 1b B +/-
▪ CMF 1a A +/-
▪ Niedrig-dosierte Erhaltungs-Chemotherapie 1b B -
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Adjuvante Chemotherapie: Andere Medikamente
*ohne Carboplatinvorbehandlung
Oxford
LoE GR AGO
▪ Capecitabine-haltige Therapie bei TNBC 1a B +/-▪ generell 1aa A -▪ postneoadjuvant bei non-pCR* 1aa A +
▪ Platin-haltige adjuvante Therapie bei TNBC 5 D +
▪ Hinzunahme von 5-Fluorouracil zu EC/AC-Pac 1b A --
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Chemotherapie bei kleinen TNBC(wenige retrospektive Daten)
Für pT1a N0 kein Benefit durch CHT !Gamucci T et al. J Cancer Res Clin Oncol 2013 De NonnevilleA et al. Eur. J Cancer 2017
100% OS pT1aohne adj. CHT
n = 286 pT1a N0 M0 (15 Zentren)
CHT 144 (51%) vs. no CHT 140 (49%)
DFS: HR 0.77 [0.40-1.46]; p = 0.4
MFS: HR. 1.00 [0.46-2.19]; p = 0.9
5 J DFS 90% [81-94%] vs. 84% [74-90%]
5 J MFS 90% [81-95%] vs. 90% [83-95%]
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Adjuvante Chemotherapie:TNBC
▪ Indikation zur Chemotherapie bei nodalnegativerErkrankung
▪ > 10 mm 2b B ++▪ > 5–10 mm 2b B +
▪ ≤ 5 mm 2b B -
Oxford
LoE GR AGO
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-
Systemische Therapie
HER2-POSITIVES
-
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Version 2020.1D
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Neoadjuvante zielgerichtete Therapiebei HER2-positiven Tumoren
Angaben zur Kombination Trastuzumab + Pertuzumab Fachinformation Perjeta® April 2020
Oxford
LoE GR AGO
▪ Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 1b A ++
▪ Pertuzumab + Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie
2b B ++
▪ Zwei gegen HER2 gerichtete Substanzen ohneChemotherapie
2b B +/-
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Version 2019.1D
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Gesamtdauer der anti-HER2-Therapie: 1 Jahr
1.Tolaney SM, et al. J Clin Oncol April 2019; 2. von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017;377:122–131(inkl. Suppl.); 3. Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012;13:25-32;
Angaben zur Kombination Trastuzumab + Pertuzumab Fachinformation Perjeta® April 2020 4. von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2019; 380:617-628,5. Piccart M, et al. SABCS 2019 (abs GS1-04)
HER2+ frühes MammakarzinomNeo-/adjuvante und postneoadjuvante Therapie
Adjuvante Therapie: niedriges RezidivrisikoPaclitaxelweekly x 12 + Trastuzumab1
• Ältere oder fragile Patientin
oder
• pT1, pN0
Adjuvante Therapie:hohes RezidivrisikoCHT + Trastuzumab + Pertuzumab²
• Nodal-positiv (pN+)
• Unabhängig vom ER-Status5
Neoadjuvante Therapie³Trastuzumab + Pertuzumab
• Nodal-positiv (cN+/pN+)
oder
• cT > 2
Postneoadjuvante Therapie4
Trastuzumab +/- Pertuzumaboder T-DM1
Bei pCR:
• Trastuzumab
• Trastuzumab + Pertuzumab
- nodal-positiv vor NST
- unabhängig von ER-status
Bei non-pCR:
• T-DM1
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Version 2020.1D
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2020: HR-Status keine Relevanz für adjuvante duale Blockade
Angaben zur Kombination Trastuzumab + Pertuzumab Fachinformation Perjeta® April 2020
Adjuvante Therapiemit Trastuzumab +/- Pertuzumab
Oxford
LoE GR AGO
▪ Trastuzumab + Pertuzumab▪ pN+ 1ba B +
▪ pN- 1ba B +/-
▪ Trastuzumab bei nodal-negativer Erkrankung (wenn Chemotherapie als indiziert angesehen wird)
▪ > 10 mm 1a A ++
▪ > 5–10 mm 2b B +
▪ ≤ 5 mm 2b B +/-
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POSTMENOPAUSE?
HR-positive: Endokrine Therapie
-
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Adjuvante endokrine Therapie beipostmenopausalen Patientinnen (Jahre 0-5)
* Die endokrine adjuvante Therapie postmenopausaler Patientinnen sollte in den ersten 5 Jahren für 2–3 Jahre einen Aromatasehemmer enthalten
** Eine Monotherapie mit Tamoxifen kann bei Patientinnen im Senium, bei niedrigem Risiko oder bei Kontraindikation für Aromatasehemmer eingesetzt werden
Oxford
LoE GR AGO
▪ Aromatasehemmer für die ersten 5 Jahre 1a A ++▪ Nicht-steroidaler AI bei lobulärem Karzinom 2b B +▪ Hohes Rezidivrisiko
▪ Sequentielle Therapie für die ersten 5 Jahre* ++▪ Tam (2–3 Jahre) gefolgt von AI
bis zur Gesamtdauer von 5 Jahren1a A
▪ AI (2–3 Jahre) gefolgt von Tamoxifen bis zur Gesamtdauer von 5 Jahren
1b C
▪ Tamoxifen 20 mg/d für die ersten 5 Jahre** 1a A +
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-
ERWEITERTE THERAPIE
Endokrine Therapie
-
MA-17
NSABP-B33
ABCSG-6a
NSABP-B42
MA-17R
TAM
TAM
TAM
TAM
TAMAI
AI
AI
R
R
R
R
R
Let Placebo
sAIPlacebo
Let Placebo
Ananl
Let Placebo
HR DFS0.57
0.68
0.62
0.85
0.80
Trial Designs Extended Adjuvant Therapy
Mod. Gnant M. SABCS 2016, General Session 1, Abstract No. S1-06
DATA
IDEALAI
TamAI
0.79
0.88
AnaAna
AnaAna
Tam
Tam
Tam
Tam
LetLet
Tam
R
R
R
R
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Erweiterte adjuvante endokrine Therapie (EAT) bei postmenopausalen Patientinnen (Jahre 6–10)
* Kein Einfluss auf das Gesamtüberleben (OS)
Oxford
LoE GR AGO
Bei erhöhtem Rückfallrisiko:▪ Nach 5 Jahren Tamoxifen, Tamoxifen für 5 Jahre 1a A +▪ Nach 5 Jahren Tamoxifen, AI für 2 bis 5 Jahre 1a A ++
▪ Nach initialer AI-haltiger Therapie (upfront oder Switch) Verlängerung der endokrinen Therapie mit AI für 2 bis 5 * Jahre
▪ höheres Rückfall-Risiko und bei guter Verträglichkeit des AIs 1a A +
▪ niedriges Rückfall-Risiko, schlechte Verträglichkeit des AIs 1a A -
▪ Therapiepause bis zu 3 Monaten unter kontinuierlicher EAT mit AI
1b B +/-
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Subtyp-spezifische Strategien zur Systemtherapie
AGO
▪ Bei Indikation zur Chemotherapie neoadjuvante Applikation bevorzugt
▪ HR+/HER2- mit „niedrigem Risiko”
▪ Endokrine Therapie ohne Chemotherapie ++▪ HR+/HER2- mit „hohem Risiko”
▪ Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie (q3w) +▪ Dosisdichte Chemotherapie (inkl. weekly-Regime) ++▪ Anschließend endokrine Therapie ++
▪ HER2+▪ Trastuzumab (plus Pertuzumab neoadjuvant bei hohem Risiko) ++
▪ Sequentielles A/T-basiertes Regime mit simultaner Gabe von T + anti HER2-Th. ++
▪ Anthrazyklin-freies, Platin-haltige Regime +
▪ Anthrazyklin-freies, Taxan-haltige Regime +
▪ Triple-negativ (TNBC)▪ Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie (q3w) +▪ Dosisdichte sequentielle A/T-basierte Chemotherapie (inkl. weekly Schemata) ++▪ Neoadjuvante Platin-haltige Chemotherapie
Angaben zur Kombination Trastuzumab + Pertuzumab Fachinformation P+
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