molekulare und biochemische ursachen von morbus parkinson
Post on 05-Apr-2015
240 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Übersicht
• Beschreibung der Krankheit
• Rolle des Dopamin im Körper
• Rolle des Dopamin bei Morbus Parkinson
• Genetische Prädisposition
• Diagnostik und Therapie
Allgemeines
• Häufige neurologische Krankheit
• Prävalenz: weltweit > 6 Millionen
• Willkürliche/Unwillkürliche Bewegungs-abläufe gestört
• Beginn 55 - 65
• Häufigkeit altersabhängig (1% über 60J/ 2% über 70J)
• Äthiologie: Idiopathisch/Familiär/Sekundär
Geschichte
• Schon B.C. beschrieben
• 1817 offiziell beschrieben
(James Parkinson)
• Genannt Shaking Palsy
(=Schüttellähmung)
"Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, ..."
Symptome
Hauptsymptome
• Akinese/ Hypokinese: z. B. Mimik/
physiol. Mitbewegung/ Haltung/
Augen/ Mikrographie
• Rigor: z.B. Nacken• Ruhetremor: z.B. Hände/ Arme/ Augenlider/ Zunge/
Lippe
Weitere Symptome
• z.B. Depressionen/ Demenz/ Schlafstörung/ Schmerzen
Beginn der KrankheitFrühstadium:• Unspezifisch (Rheuma/ Verspan-
nungen/ Müdigkeit/ Verstopfung…) • erste Bewegungsstörungen
• Probleme mit Feinmotorik• Beeinträchtigte Koordination• kleinschrittiger vorgebeugter Gang,
starre Arme
• Zeitweise Ruhetremor• Mimik, Stimme
Verlauf der KrankheitFortgeschrittenes Stadium
• Akinese • Rigor • Körperhaltung wird instabil• Ständiger Ruhetremor• weitere Beschwerden: Blasenschwäche, Seh-,
Geruchs- und Schluck, Gedächtnisstörungen, Depressionen
Spätstadium• Patient unselbständig
Tod• meist Infektionen der Atemwege/ Stürze/
Schluckbeschwerden
Neuropathologie
• Degeneration
doperminerger Neuronen
(Substantia nigra/ Mittelhirn)
keine Reproduktion
• Zellulär: Lewy-Körper
proteinhaltige Zytoplasma-
Einschlüsse (Ubiquitin, α-
Synuclein, Neurofilament)
Dopamin als biogenes Amin
• Entstehung: Decarboxylierung von Aminosäuren ( Tyrosin)
• Organische Basen/ Protonenakzeptoren
• Geschmacks- und Aromastoffe
• Hormon-/ Alkaloidvorstufen/ Coenzym-/ Vitamin-/ Phospholipidbausteine
Physiologische Amine
Biogene Amine Aminosäure Funktion
Adrenalin Tyrosin Regulation des Blutdruckes, Steuerung der Atmung
Noradrenalin Tyrosin Blutdrucksteigerung
Dopamin Tyrosin Willkürmotorik, psychische Prozesse
Serotonin Tryptophan Regulation der Schmerzhemmung und Körpertemperatur
y-Aminobuttersäure Glutaminsäure hemmender Transmitter in Interneuronen
Histamin Histidin Allergische Reaktionen
Dopamin als Catecholamin
• Derivate des 1,2 Dihydroxybenzols (Catechol)
• Vorläufer von Adrenalin/Noradrenalin• Anregende Wirkung auf Herz und Kreislauf
Dopamin als Neurotransmitter
•Gebildet in Substantia nigra (Mittelhirn)
•Motorik
•Psychische Prozesse
Wechselwirkung mit Acetylcholin
Dopamin:– Inhibiert Muskelkontraktion
Acetylcholin– Stimuliert Muskelkontraktion
Parkinson – Dopaminmangel
>Akinese– Effekt von Dopamin geringer
als Effekt von Acetylcholin
>Zittern und Rigor
Dopamin-Biosynthese L-tyrosine + THFA + O2 + Fe2+ → L-dopa + DHFA +
H2O + Fe2+
•Essentiell: L-Tyrosin, THFA, Eisen•Zu geringe Mengen: Tyrosinhydroxylaseaktivität verringert•Toxische Nebenreaktionen möglich
L-tyrosine + Fe2+ + O2 → L-tyrosine + Fe3+ + O-2
(superoxid anion)
Tyrosin-Hydroxylase
Dopamin-Biosynthese
L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2
•Essentiell: L-Dopa, Pyridoxalphosphat•Pyridoxin (Vitamin B6)→ pyridoxal → pyridoxal 5- phosphat, Zink als Cofaktor nötig •Zu geringe Mengen: Enzymaktivität stark verringert
L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2
Dopaminabbau
•MAO in Mitochondrien, Abbau durch Desaminierung•COMT inhibiert Catecholamie durch Methylierung
Genetik
• Lange umstritten wg. langer subklinischer Phase
• 11 Genorte „gemapped“, 5 identifiziert
• Familiäre Form selten
• Einblick in Neuropathologie /Identifiktation von Therapietargets
Locus Gen Chromosom Vererbung
PARK1 α-synuclein 4q21-23 dominant
PARK2 Parkin 6q25.2-27 rezessiv
PARK5 UCH-L1 4p14 dominant
PARK6 PINK1 1p35-36 rezessiv
PARK1 = α-Synuklein
• Identifiziert in griechischer Familie• Funktion unbekannt• Primärer Bestandteil von Lewy-Körpern• Pathogene Mutationen z.B.: Ala53→Thr
Ala30→Pro, Glu46→Lys • Fibrillenbildung/ Interaktionen gestört
Park 2 = Parkin
• Punkt-/Missensemutationen/Deletionen/Duplikationen
• Klinisch wichtig (49% familiär, 19% sporadisch)
• E3-Ubiquitin-Ligase Aktivität
• Substrat u. a. O-glycosylierte Form von a-Synuclein
• Störung der Ubiqitin-vermittelten Proteinabbau
Diagnostik
Frühstadium: schwierig
• L-Dopa verbessert Symptomatik
Spätstadium: auf den 1. Blick
(Akinese/Rigor/Tremor/Instabile
Körperhaltung)
• MRT, PET, SPECT
• Es gibt keinen endgültigen Beweis
Therapieansätze
• Levodopa und periphere
Dopa-decarboxylase-
Antagonsiten
• Dopaminagonisten (Ropirinol)
• MAO B-Hemmer (Selegilin)
• COMT-Hemmer (Entacapton)
• Anticholinergika (Biperiden)
Ziel: Dopaminmangel ausgleichen
Alternativ
• Physiotherapie• Neurochirurgie: Tiefenhirnstimulation• Stammzelltherapie: Pigmentzellen der Retina/
Embryonale dopaminerge Vorläuferzellen• Behandlung mit Neurotrophen Faktoren (GDNF)• Sonden im Dünndarm• Reparaturgene
Quellen
• http://viartis.net/parkinsons.disease/
• http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.pdf
• http://de.wikipedia.org/wiki/Parkinson-Krankheit• “The genetics of Parkinson’s disease” von HA Rohan de
Silva et al. (2000), Curr. Op. Genet. & Dev. 10, 292-298• “Mutation in the a-Synuclein Gene Identified in Families
with Parkinson’s Disease” von Mihael H. Polymeropoulos et al. (1997), Science 276, 2045-2047
top related