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Müdigkeit, Abgeschlagenheitständig erkältet Hautveränderungen“schäumender” HarnKnochenschmerzenSchmerzhafte Armbewegung
HausarztHausarzt
„Sturzsenkung“KreatininerhöhungHyperkalzämieNormochrome AnämieHautveränderungen („Ausschlag“)Krepitation Oberarm + SchmerzenPathologische Eiweisselektrophorese
M-Gradient (Paraprotein)M-Gradient (Paraprotein)
Multiples Myelom(Plasmozytom, M. Kahler)
Multiples Myelom(Plasmozytom, M. Kahler)
Sarah Sarah NewburyNewburyMed ChirMed Chir TransTrans LondLond, , 18441844
Multiples MyelomDefinition
Multiples MyelomDefinition
B-NHL
- klonale Expansion von Plasmazellen im KM (>10%)
- M-Gradient (monoklonales Immunglobulin; Paraprotein) im Serum und / oder Urin
- eine oder mehrere osteolytische Knochenläsionen und / oder generalisierte Osteoporose
M-GradientM-Gradient
IMMUNGLOBULINEIMMUNGLOBULINE
IgGIgG, , IgAIgA, , IgMIgM, , IgDIgD, , IgEIgE
Leichtketten Leichtketten (Bence(Bence--JonesJones--
ProteinProtein))
Multiples MyelomM-Gradient
Multiples MyelomM-Gradient
Multiples MyelomImmunfixationselektrophorese
Multiples MyelomImmunfixationselektrophorese
polyklonale Gammopathie
versus
monoklonale Gammopathie
IgG-kappa
Multiples MyelomBence-Jones Protein
Multiples MyelomBence-Jones Protein
Inkomplette monoklonale Ig oder Leichtketten
hauptsächlich im Harn nachweisbar (bei 70% der MM-Patienten)
Ablagerung in der Niere → Niereninsuffizienz
Multiples MyelomÄtiologie
Multiples MyelomÄtiologie
Genetische Prädisposition ?
RisikofaktorenIonisierende Strahlung z.B. Atombombenüberlebende,Arbeiter aus Atomanlagen, RadiologenExposition mit Schadstoffen ? Herbizide ? Pestizide ?z.B. Arbeit in der Landwirtschaft, PetroleumindustrieChronisch-entzündliche Prozesse ?Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) ?
Multiples MyelomEpidemiologie
Multiples MyelomEpidemiologie
10% aller lymphatischen Neoplasien
Inzidenz 3-5 / 100.000 / pro Jahr
Häufigkeitsgipfel im 6. - 7. Lebensjahrzehnt
3% der Patienten jünger als 40 Jahre
Multiples MyelomDiagnose I
Multiples MyelomDiagnose I
Blutbild inklusive DifferentialblutbildRoutinelabor incl Serumelektrolyte, HarnsäureKreatinin im Serum, KreatininclearanceGesamtprotein im Serum und SerumeiweisselektrophoreseImmunfixationselektropherese aus Serum / HarnImmunglobulinquantifizierungUrinstatus, Proteinurie quantitativ (24h-Harn)
Multiples MyelomDiagnose II
Multiples MyelomDiagnose II
Bence-Jones Protein Bestimmung (24h-Harn)ß2-Mikroglobulin, CRP, LDH, BSGSerumviskositätKM-Zytologie und eventuell -Biopsie
MorphologieImmunophänotyp (CD38, CD56)Zytogenetik, Molekularbiologie
radiologischer SkelettstatusRöntgenzielaufnahme je nach klinischem Verdacht
Multiples MyelomDiagnose III
Multiples MyelomDiagnose III
Kernspintomographie und / oder CT von Wirbelsäule und Spinalkanal bei neurologischer Symptomatik
Bei Verdacht auf Amyloidose Rectum-, Mund-schleimhaut oder Nierenbiopsie mit Spezialfärbung
Echokardiographie
Multiples Myelom: DiagnosekriterienMultiples Myelom: Diagnosekriterien
HAUPTKRITERIENI Histologischer Plasmozytomnachweis in GewebebiopsieII >30% Plasmazellen im KnochenmarkIII M-Gradient
Serum IgG > 3.5g/dl, IgA > 2.0g/dlHarn Bence-Jones-Protein >1g/24h
NEBENKRITERIEN(a) 10 - 30% Plasmazellen im Knochenmark(b) M-Gradient nachweisbar jedoch kleiner als im Hauptkriterium(c) Osteolytische Knochenläsionen(d) sek. Antikörpermangel
Ein Hauptkriterium + ein Nebenkriteriumoder
drei Nebenkriterien (a + b müssen enthalten sein): a+b+c, a+b+d
Multiples MyelomMorphologie von Myelomzellen
Multiples MyelomMorphologie von Myelomzellen
Veränderungen gegenüber normalen Plasmazellen
Anisozytose Anisonukleose, Kernentrundung, MehrkernigkeitVerschiebung des Kern-Zytoplasma-VerhältnissesProminente NukleolenEntwicklung von Plasmoblasten
Multiples MyelomMorphologie
Multiples MyelomMorphologie
Multiples MyelomMorphologie
Multiples MyelomMorphologie
Multiples MyelomMultiples Myelom
Häufig asymptomatisch oder Abklärung massiv erhöhterBSG („Sturzsenkung“)
Knochenschmerzen (Osteolysen)
Anämie
Thrombopenie → Blutungsneigung
Antikörpermangel / Granulopenie → Infektanfälligkeit
Hyperkalzämie → Appetitlosigkeit, Verwirrtheit,
Bei Erstdiagnose klinisch manifeste Sklettbeteiligung:
• Schmerzen 55 %
• Osteolysen 45 %
• Hyperkalziämie 16 %
• pathologische Frakturen 18 %
• diffuse Osteopenie 40 %
Multiples MyelomKnochenveränderungen
Multiples MyelomKnochenveränderungen
Multiples MyelomKnochenveränderungen
Multiples MyelomKnochenveränderungen
Multiples MyelomKnochenveränderungen
Multiples MyelomKnochenveränderungen
Querschnittslähmung droht !
Multiples MyelomKlinik I
Multiples MyelomKlinik I
Häufig asymptomatisch oder Abklärung massiv erhöhterBSG („Sturzsenkung“)
Knochenschmerzen (Osteolysen)
Anämie
Thrombopenie → Blutungsneigung
Antikörpermangel / Granulopenie → Infektanfälligkeit
Hyperkalzämie → Appetitlosigkeit, Verwirrtheit
HYPERCALCÄMIE(normal: 2,1-2,7 mmol/l)
Ursache:Knochenbefall durch Myelom (Osteolysen)
Symptomatik:Müdigkeit- Somnolenz- Koma
Polyurie, Polydipsie
Übelkeit , Erbrechen
Muskelschwäche
EKG- Veränderungen
Multiples MyelomKlinik I
Multiples MyelomKlinik I
Häufig asymptomatisch oder Abklärung massiv erhöhter
BSG („Sturzsenkung“)
Knochenschmerzen (Osteolysen)
Anämie
Thrombopenie → Blutungsneigung
Antikörpermangel / Granulopenie → Infektanfälligkeit
Hyperkalzämie → Appetitlosigkeit, Verwirrtheit,
„AtypischePneumonie“
Häufige Todesursache beim Myelom: Viren, Mycoplasmen …
Zosterinfektion durch Immunglobulinmangel bei Myelom
Herpes zoster & simplexHerpes zoster & simplex
PhlegmonePhlegmone
CandidiasisCandidiasis
BlutungsneigungBlutungsneigung
Multiples MyelomKlinik II
Multiples MyelomKlinik II
Niereninsuffizienz (Myelomniere)
Hyperviskositätssyndrom → Perfusionsstörung,Schwindel,Sehstörung, Herzinsuffizienz
Amyloidose → Kardiomyopathie, Neuropathie, Hautveränderungen
Multiples MyelomAmyloidose
Multiples MyelomAmyloidose
Kongorot-Färbung
Multiples MyelomAmyloidose
Multiples MyelomAmyloidose
Multiples MyelomAmyloidose
Multiples MyelomAmyloidose
Amyloidose
Amyloidablagerung in den Blutgefässen.Folgen?
ParaproteinämieDifferentialdiagnose
ParaproteinämieDifferentialdiagnose
Paraprotein (Serum/Harn)
KM-Zytologie/Biopsie
< 5 % Plasmazellen > 10% Plasmazellen
MGUS Multiples Myelom(solitäres MYELOM) NHL (M. Waldenström)AmyloidoseKälteagglutinine, Kryoglobuline
*Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Gradient und Hautveränderungen
MGUS(MONOKLONALE GAMMOPATHIE UNKLARER SIGNIFIKANZ)
MGUS(MONOKLONALE GAMMOPATHIE UNKLARER SIGNIFIKANZ)
3% der über 70jährigen; innerhalb von 10 Jahren Übergang in MM in 20% der MGUS
Niedriger M-Gradient Serum IgG< 3.5g/dl ; IgA < 2.0g/dlHarn Bence-Jones-Protein <1g/24h Harn
Knochenmarksplasmazytose <10%Fehlende osteolytische KnochenveränderungenFehlende Anämie, Thrombopenie, HyperkalzämieNormale Serumkonzentration der anderen ImmunglobulineTherapie? WATCH AND WAIT !
Stadieneinteilung(Durie & Salmon)
Stadieneinteilung(Durie & Salmon)
Stadium I (Myelomzellmasse < 0.6 x 1012/m2)Hb > 10g/100mlKeine röntgenologisch nachweisbare Knochendestruktion
oder maximal ein HerdIgG < 5g/100ml oder IgA < 3g/100mlBence-Jones Proteinausscheidung im Urin < 4g/24hMEDIANES ÜBERLEBEN 72 MONATE
Stadium II (Myelomzellmasse < 0.6 - 1.2 x 1012/m2)Weder im Stadium I noch im Stadium IIIMEDIANES ÜBERLEBEN 31 MONATE
Stadieneinteilung II(Durie & Salmon)
Stadieneinteilung II(Durie & Salmon)
Stadium III (Myelomzellmasse > 1.2 x 1012/m2)Hb < 8.5g/100mlSerumkalzium > 12mg/100mlfortgeschrittene KnochendestruktionIgG > 7g/100ml oder IgA > 5g/100mlBence-Jones Proteinausscheidung im Urin > 12g/24hMEDIANES ÜBERLEBEN 7 MONATE
Zusatzbezeichnung A bei Kreatinin <2mg/100mlB bei Kreatinin >2mg/100ml
Multiples Myelom Therapieindikationen
Multiples Myelom Therapieindikationen
Smouldering MyelomaSmouldering Myelomakeine Therapieindikationkeine Therapieindikation
Stadium IStadium Ibei bei asymptomatischenasymptomatischen Patienten mit stabilem Patienten mit stabilem
Krankheitsbild keine TherapieindikationKrankheitsbild keine TherapieindikationTherapie beiTherapie bei Progress bzwProgress bzw. beim Auftreten. beim Auftreten
krankheitsbedingterkrankheitsbedingter SymptomeSymptome
Stadium II & IIIStadium II & IIIChemotherapie Chemotherapie
Multiples MyelomPrognose
Multiples MyelomPrognose
Überleben: median 36 MoRisikofaktoren
Stadium (Durie-Salmon IA 5Jahre, IIIB 7 Monate)Erhöhtes Serum Beta-2-MikroglobulinProliferationsaktivitätErhöhter Serum IL-6 SpiegelSchlechter Allgemeinzustand (WHO Grad >1)Zytogenetische Aberrationen (13, 11q, del17p13)
MyelomDeletion Chromosom 13
= schlechte Prognose (10m)FISH = fluoroescence in situ hybridization
Ein rotesSignal fehlt
Multiples MyelomSupportive Massnahmen I
Multiples MyelomSupportive Massnahmen I
InfektprophylaxeInfektprophylaxe und und ––therapietherapieFrFrüühzeitiger Einsatz von Antibiotika, hzeitiger Einsatz von Antibiotika, AntimykotikaAntimykotikaImmunglobulinsubstitutionImmunglobulinsubstitution
Schmerztherapie beiSchmerztherapie bei OsteolysenOsteolysen//OsteoporoseOsteoporosemedikamentmedikamentöösese Schmerztherapie, Schmerztherapie, KortikoideKortikoidepalliativepalliative RadiotherapieRadiotherapieOrthopOrthopäädische/dische/Neurochirurgische MassnahmenNeurochirurgische MassnahmenOperative Stabilisierung,Operative Stabilisierung, LaminektomieLaminektomie, St, StüützmiedertzmiederBiphosphonate, Bewegung !Biphosphonate, Bewegung !
Multiples MyelomSupportive Massnahmen II
Multiples MyelomSupportive Massnahmen II
Anämie/Leukopenie: Blutprodukte, Erythropoetin, G-CSF
Hyperkalzämie: Hydratation, Furosemid, Biphosphonat, Kortikoide
Hyperurikämie: Hydratation, Harnalkalisierung, Allopurinol, UricozymeR
Hyperviskositätssyndrom: Plasmapherese
Niereninsuffizienz: Dialyse
Lebensqualität: Psychonkologische Betreuung
Multiples MyelomChemotherapie I
Multiples MyelomChemotherapie I
Kortikoid MonotherapieDexamethason
Alkylantien + Prednisolon (MP)Melphalan 0.25mg/kg p.o. d 1-4Prednisolon 1-2 mg/kg p.o. d 1-4
Wiederholung alle 6 Wochen durch 6-9 MonateBis M-Gradient Plateauphase erreicht hatRESPONSE: ca 50%; CR < 5%
Paraprotein fällt unter Chemotherapie
Multiples MyelomHochdosischemotherapie I
Multiples MyelomHochdosischemotherapie I
Hochdosierte Melphalantherapie
Melphalan 140 mg/m2 KOF
30-40% komplette Remissionen
Problem: persistierende Myelosuppression und Frühmortalität von ca. 15%
Multiples MyelomHochdosischemotherapie II
Multiples MyelomHochdosischemotherapie II
HochdosischemotherapieHochdosischemotherapie mit mit autologerautologerStammzelltransplantationStammzelltransplantation (PBSCT)(PBSCT)
TumorlastreduktionTumorlastreduktion durch VADdurch VADKonditionierungKonditionierung mit Hochdosismit Hochdosis MelphalanMelphalan
200mg/200mg/mm22,, CyclophosphamidCyclophosphamid//BusulfanBusulfanoderoder GanzkGanzköörperbestrahlungrperbestrahlung (TBI)(TBI)
in Studien: Tandem/in Studien: Tandem/TripleTriple--TransplantationTransplantationTRM 5TRM 5--10%10%
Multiples MyelomHochdosischemotherapie III
Multiples MyelomHochdosischemotherapie III
Hochdosischemotherapie in Kombination mit allogener Transplantation (KMT, PBSCT)
jüngere Patienten mit HLA-identem Spender (ca. 5%)CR 33-58%; TRM bis 40%krankheitsfreies Überleben nach 5 Jahren bei 30% Donorlymphozytengabe bei Rezidiv/Progress
Solitäres PlasmazytomSolitäres Plasmazytom
solitärer ossärer oder extraossärer Herd
Therapie besteht meist in der chirurgischenExcision und der Radiotherapie (45 Gy)
Kuration in ca. 50% der Fälle
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