mukolytische therapie cf winterschool 1.-3. märz 2010 r. suchy klinik donaustauf
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Mukolytische Therapie
CF Winterschool 1.-3. März 2010
R. Suchy
Klinik Donaustauf
Sputumproduktion
– Kennzeichen von chronisch entzündlichen Atemwegserkrankungen
– unterschiedlich in • makromolekularer Zusammensetzung• biophysikalischen Eigenschaften
abhängig von der Grunderkrankung
– gemeinsam• Versagen der mukoziliären Clearance• obstruktive Atemwegserkrankung• lokales Versagen der Immunabwehr
Mucus
• Eigenschaften– antioxidativ– Inhibition von Proteasen– antimikrobiell
• Hauptbestandteil: Mucin (Glycoproteine)
• Mukoziliäre Clearance: adaequates Verhältnis von Volumen, Mucuszusam-mensetzung, Flüssigkeit, ziliärer Schlagfrequenz
Mucus bei CF
• Biopolymere dominieren– DNA– filamentöses Aktin, Proteoglykane– Biofilm
kaum intaktes Mucin aufgrund Proteolyse die mukoziliäre Clearance wird
überfordert
Normaler Mucus vs CF Sputum
low volume Hypothese
N-Acetylcystein (NAC)
• Hypothese:– durch Aufbrechen der Disulfidbrücken wird die
Mucusviskosität herabgesetzt und die Clearance gebessert
• Empfehlung der Cystic Fibrosis Foundation (CFF):
keine Evidenz für (oder gegen) die orale oder inhalative Anwendung von NAC bei CF ≥ 6 Jahre, um die Lufu zu bessern oder die Exazerbationsrate zu reduzieren
Hypertones NaCl (3 – 7%)• Wirkung:
– Besserung der Hydrierung der flüssigen Oberfläche (periciliary liquid layer PCL) des Atemwegsepithels
– Stimulierung von Husten
• Empfehlung der CFF: dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und die Exazerbationhäufigkeit zu reduzieren bei CF ≥ 6 Jahre
DNAse (Dornase alpha)
• Wirkung:– Aufspaltung hochvisköser, polymerisierter
DNA-Ketten Besserung der viskoelastischen Eigenschaften des Sekrets
– weiterer möglicher Effekt:je mehr polymerisierte DNA freigesetzt wird, desto besser ist bei P.a. die Biofilmbildung Depolymerisation der DNA mittels DNAse reduziert Biofilmbildung und verbessert die Wirkung von Antibiotika
DNAse (Dornase alpha)
• Anwendung (bei leichter bis mittelgradiger CF Erkrankung)– mindestens 30 Minuten vor der Atemphysiotherapie– egal, ob nach dem Aufstehen oder vor dem
Zubettgehen– Inhalation mittels Jet Vernebler, z. B. PARI LC PLUS
mit PARI PRONEB (nicht mit Ultraschallvernebler)– kein Mischen mit anderen Medikamenten zur
Inhalation
• Nw.: Husten, Heiserkeit, Hämoptysen
DNAse (Dornase alpha)
• DNAse bei leichter CF-Erkrankung:– nur 3 randomisierte, kontrollierte Studien,
davon eine (Quan et al.) mit n = 474; 96 Wochen mitFEV1-Anstieg um 3,2%
Minderung der Exazerbationen um 34%
DNAse (Dornase alpha)
• DNAse bei leichter CF-Erkrankung:– Empfehlung der CFF:
dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und die Exazerbationhäufigkeit zu reduzieren bei CF ≥ 6 Jahre
DNAse (Dornase alpha)
• DNAse bei mittelgradiger bis schwerer CF Erkrankung:– Studien über 6 bis 14 Tage:
FEV1-Anstieg um 11,2 - 15,4%, was in 2 Studien bei klinisch stabilen Pat. nicht nachgewiesen werden konnte
– Studien über 24 Wochen:FEV1-Anstieg um 5,8% gegenüber Placebo (Fuchs et. al); Exazerbationen reduziert, weniger KH-Tage, geringerer Antibiotikaverbrauch
DNAse (Dornase alpha)
• DNAse bei mittelgradiger bis schwerer CF Erkrankung:– dringende Empfehlung der CFF:
dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und Exazerbationen zu reduzieren bei CF ≥ 6 Jahre
Mannitol
• osmotisch wirksam; keine rasche Absorption Zunahme des Wassergehalts des PCL Besserung der mukociliären Clearance
Lung defence (normal)Lung defence (normal)
MucusMucus
ASL (mucus +PCL) ASL (mucus +PCL)
Submucosal glandsSubmucosal glands
CiliaCilia
Mannitol Mannitol – Wirkung– Wirkung 11
Goblet Cell
Ciliated Cell
60 m/s
Courtesey of Dr. Brett Charlton
Lung defence (compromised)Lung defence (compromised)
Ciliated Cell
Goblet Cell
Mucus properties changedMucus properties changedIncreased viscosity/adherenceIncreased viscosity/adherence..
PCL depleted PCL depleted (thin/viscous)(thin/viscous)
Cilia Cilia function function impairedimpaired
Mannitol Mannitol – Wirkung– Wirkung 22
H2O H2O H2O
1
3
2
0 m/s
Courtesey of Dr. Brett Charlton
Lung defence (after Mannitol)Lung defence (after Mannitol)
Mucus surface Mucus surface properties properties changedchanged
Airway Surface Airway Surface Liquid Liquid reconstitutedreconstituted
Cilia Cilia function function improvedimproved
Mannitol Mannitol – Wirkung– Wirkung 33
H2OH2O H2O H2O
H2O
Goblet Cell
Ciliated Cell
1
3
2
4 CoughCough60 m/s
Courtsey of Dr. Brett Charlton
Mannitol
• Mannitol 420 mg 2 x tgl. inhalativ (Pulver)• negativer Provokationstest• Besserung FEV1 um 121 ml (7%),
hohe individuelle Variabilität; Effekte vergleichbar mit DNAse
• keine ernsthafte Nebenwirkungen (Husten, Erbrechen, Schwindel, Brustschmerz)
• Cave: Mannitol ist ggf. Substrat für P.a. und B. cepacia
Andrew Bush
Denufosol
• P2Y2 Rezeptor Agonist, welcher den alternativen Chloridkanal stimuliert Zunahme des Wassergehalts des PCL
• Phase 3 Studie (TIGER-1)60 mg Denufosol inhalativ FEV1-Besserung
Nw.: Husten• momentan TIGER-2: über 48 Wochen,
randomisiert, doppelblind, 450 Pat. mit milder CF (FEV1 >75%), Ergebnisse 2011
Vielen Dankfür die Aufmerksamkeit
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