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Neue Strategien zur Darmkrebsvorsorge
– Ergebnisse der Brandenburger Studien MSKK und CRC.SRC -
Wilfried Pommerien und Dieter Nürnberg
für alle beteiligten Kliniken und Ärzte
2. Brandenburger Krebskongress
25. Februar 2011
Ergebnisse der Studien MSKK und CRC.SRC
1. Einführung
2. Die Studie ‘Molekulare Signaturen im kolorektalen Karzinom’ (MSKK)
3. Die Screening-Studien CRC.SCR.1 – CRC.SCR.4
4. Erste klinische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.1
5. Erste molekularbiologische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.2 - Detector C
Darmkrebsvorsorge
Einführung
Etwa 28 Millionen Menschen in Deutschland sind 50-79 Jahre alt und sollten die Früherkennungs-
untersuchungen für das kolorektale Karzinom in Anspruch nehmen.
Etwa 843.000 Menschen (3%) dieser Altersgruppe haben ein unentdecktes kolorektales Karzinom.
Etwa 73.000 aller kolorektaler Karzinome (8,7%) werden derzeit jährlich entdeckt.
Mit Hilfe klassischer Früherkennungsmethoden (Untersuchung auf Blut im Stuhl (FOBT),
Koloskopie) werden nur etwa 5.400 (8,4%) dieser 73.000 kolorektalen Karzinome diagnostiziert.
Etwa 770.000 Menschen mit kolorektalem Karzinom bleiben unentdeckt.
48% aller diagnostizierten kolorektalen Karzinome sind zum Zeitpunkt der Diagnose bereits in
lokale Lymphkoten (UICC Stadium III, 28,9%) oder in andere Organe (UICC Stadium IV, 19%)
metastasiert. Die Überlebensraten dieser Patienten nach 5 Jahren betragen 51% (UICC Stadium III)
und 7.9% (UICC Stadium IV).
Nur akkurate, von Ärzten und Patienten akzeptierte Früherkennungsmethoden können eine
Verbesserung der Darmkrebsvorsorge bringen.
Ergebnisse der Studien MSKK und CRC.SRC
1. Einführung
2. Die Studie ‘Molekulare Signaturen im kolorektalen Karzinom’ (MSKK)
3. Die Screening-Studien CRC.SCR.1 – CRC.SCR.4
4. Erste klinische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.1
5. Erste molekularbiologische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.2 - Detector C
Studie MSKK (Studienleitung: D. Nürnberg, R. Mantke)
Studienziele
Identifizierung und Validierung von prognostischen und prädiktiven genbasierter Signaturen
1. Stadien-spezifische Stratifizierung von Patienten nach dem individuellen Risiko der
Progression (prognostische Signaturen)
2. Ansprechen/Nichtansprechen auf neoadjuvante Therapie
3. Ansprechen/Nichtansprechen auf adjuvante Therapie im Stadium III
4. Ansprechen/Nichtansprechen auf Erstlinien-Therapie im Stadium IV
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Patiente
n
Patienten 113 366 404 388 284 137
Prozent 6,70% 21,60% 23,90% 22,90% 16,80% 8,10%
0 I II III IV X
Studie MSKK
Geplante Anwendungen Molekularer Signaturen im kolorektalen Karzinom
Signatur IVUICC IV
Prädiktive Signaturen
für Ansprechen auf FOLFOX, FOLFERI
Cetuximab/FOLFOX
Panitumumab/FOLFOX
Bevazicumab/FOLFOX
Signatur III
Niedrigrisiko
FOLFOX oder CAPOX?
UICC III
Hochrisiko
mAB /TKI + FOLFOX?
Signatur II
Niedrigrisiko
Beobachtung?
UICC II
Hochrisiko
mAB /TKI + FOLFOX?
Signatur I
Niedrigrisiko
Beobachtung?
UICC I
Hochrisiko
Alternativtherapie?
10
Bestehende Kooperationen
geplante Kooperationen (2011)
Signature Diagnostics AG
(Potsdam, Magdeburg & Mainz)
Schwedt
Frankfurt / O.
PritzwalkNeuruppin
Brandenburg
Bad SaarowLuckenwalde
Dresden
Gera
WeißenfelsMühlhausen
Bad Langensalza
Quedlinburg
MagdeburgPotsdam
Erfurt
Regensburg
Pirmasens
LandshutAugsburg
Karlsruhe
Mainz
Wetzlar
Fulda
CottbusRecklinghausenHerne
Düsseldorf
Bonn
Taunusstein
Nürnberg
Osnabrück
Meiningen
Suhl
AltenburgHalle
KaiserslauternKirchheim Bolanden
Darmstadt
Studie MSKK
Teilnehmende Kliniken
Klinik Chirurgie PathologieRekrutierte
Patienten
Klinikum Ernst von Bergmann Hubertus J.C. Wenisch Hartmut Lobeck 421
Städtisches Klinikum Brandenburg René Mantke Roland Pauli 373
Ruppiner Kliniken Thomas Buthut Veronique Henn 206
Asklepios Klinikum Uckermark Rainer Koll Volkmar Rosenthal 191
HELIOS Klinikum Bad Saarow Holger Engelhardt Stefan Koch 153
KMG Klinikum Pritzwalk Ulrich Hildebrandt FÄ Pathologie Güstrow 121
Klinikum Frankfurt (Oder) Michael Knoop Jan Janda 95
DRK-Krankenhaus Luckenwalde Ullrich Fleck Hans-Georg Flegel 77
St. Josefs-Krankenhaus Potsdam Christiane Laun Hartmut Lobeck 53
Studie MSKK
Die ‚Brandenburger‘
Basischarakteristika
T-Kategorie
Studie MSKK Tumorzentrum Brandenburg
T-Kategorie N % N %
1 276 7,9 1878 12,6
2 759 21,8 2538 17,1
3 1911 54,9 7974 53,6
4 529 15,2 2475 16,6
Gesamt 3475 100,0 14865 100,0
Gewebsentnahme bei kolorektalem Karzinom
TZTR N
TR – Tumor Rand
TZ - Tumor Zentrum
N - normale Schleimhaut
TZ
TRN
Predictor C - Prognostischer Klassifier
Stadien-spezfischer, prognostischer Klassifier im kolorektalen Karzinom
Gewebetest: RNA-Expression
Erlaubt Vorhersage der Progression der Erkrankung (Metastasierung) von Patienten im
UICC Stadium I/II und im Stadium II/III
Multigen-Expressions-Produkt basierend auf Affymetrix Genchip Technologie;
Kombination von 32 Probesets (30 Gene);
Leistungsbewertungsprüfungen in unabhängigen Patient-Kohorten erfolgreich
durchgeführt
Patienten im Stadium II/III: 70% aller CRC Pts., Deutschland: 46.200, Europa: 154.000
Patienten im Stadium I/II: 50% aller CRC Pts, Deutschland: 33.000, Europa: 110.000
18
Predictor C: Prognostischer Test im Stadium II und III CRC
Prädiktion des progressionsfreien Überlebens (PFS) in UICC Stadium II/III CRC Patienten
Progressor Non-Progressor
Surgery: Resection of
Tumour
Multi-Gene Diagnostics
- Tissue Test
Targeted therapy
plus CAPOX
High Risk Group
High risk of disease
progression 49%
Low Risk Group
Low risk of disease
progression 51%
Population of CRC Patients
Stage II / III
after Surgery
Stage III pts: CAPOX
Stage II pts: Observation
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
CAPOX
21
Leistungsbewertungsprüfung von Predictor C im Stadium II/III CRC
Predicted Observed Observed Total
No event Event
No event 58 26 84
Event 34 46 80
Total 92 72 164
Sens: 64%
Spec: 63%
CCR: 63%
PPV: 58%
NPV: 69%
Predicted high risk group is 48.8%
Predictoed low risk group is 51.2%
Validierungskohorte:
• 164 Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium II und Stadium III
• 72 Patienten hatten eine Progression der Erkrankung innerhalb der 5-jährigen Beobachtungszeit
• 92 Patienten hatten keine Progression der Erkrankung innerhalb der 5-jährigen Beobachtungszeit
• Prozentualer Anteil der Patienten mit Progressionen in gesamter Kohorte beträgt 43.9%
• Kohorte ist ein repräsentativer Ausschnitt der CRC Patientenpopulation im Stadium II/III
22
Ergebnisse der Studien MSKK und CRC.SRC
1. Einführung
2. Die Studie ‘Molekulare Signaturen im kolorektalen Karzinom’ (MSKK)
3. Die Screening-Studien CRC.SCR.1 – CRC.SCR.4
4. Erste klinische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.1
5. Erste molekularbiologische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.2 - Detector C
Methoden zur Früherkennung:
Fingeruntersuchung
Okkultblut-Test (FOBT)
Sigmoidoskopie
Okkultblut-Test + Sigmoidoskopie
Koloskopie
Blut- u. Stuhltest (Gen-)
Virtuelle Koloskopie
Die Screening-Studien CRC.SCR (Studienleitung: W. Pommerien, D. Nürnberg)
Übersicht
Studie CRC.SCR.1
Früherkennung kolorektaler Karzinome durch den Nachweis von Methylierungs-
Signaturen in freier DNA im Blut – Geplante Patientenzahl 2.200
Studie CRC.SCR.2
Früherkennung kolorektaler Karzinome mit Hilfe von RNA-basierten Expressions-
Signaturen aus Blut – Geplante Patientenzahl 500
Studie CRC.SCR.3
Früherkennung kolorektaler Karzinome durch den Nachweis von Methylierungs-
Signaturen in freier DNA im Blut – Geplante Patientenzahl 5.500
Studie CRC.SCR.4
Früherkennung kolorektaler Karzinome und deren Frühstadien mit Hilfe von RNA-
basierten Expressions-Signaturen aus Blut und EDTA-Plasma – Geplante
Patientenzahl 5.500
Ort Prüfarzt
Berlin Michael Mroß
Berlin Liane Schöffel
Berlin Norbert Städtler
Berlin Wilfried Weber
Berlin Monika Zeps
Brandenburg / Havel Johannes Behrendt
Brandenburg / Havel Götz Mollenhauer
Brandenburg / Havel Wilfried Pommerien
Cottbus Uwe Göbel
Cottbus Rainer Musikowski
Cottbus Steffen Schwanitz
Screening-Studien CRC.SCR
Die ‚Brandenburger‘ und die ‚Berliner‘
Ort Prüfarzt
Eberswalde Petra Krüger
Eberswalde Thomas Krüger
Kloster Lehnin Hans-Joachim Jessen
Neuenhagen Hartwig Andree
Neuruppin Hartmut Köppen
Neuruppin Dieter Nürnberg
Potsdam Wolfgang Grosse
Potsdam Harald Grümmer
Potsdam Stephan Menzel
Potsdam Hannelore Wiechmann
Wildau Dagmar Haase
Ergebnisse der Studien MSKK und CRC.SRC
1. Einführung
2. Die Studie ‘Molekulare Signaturen im kolorektalen Karzinom’ (MSKK)
3. Die Screening-Studien CRC.SCR.1 – CRC.SCR.4
4. Erste klinische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.1
5. Erste molekularbiologische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.2 - Detector C
Studie CRC.SCR.1
Risikofaktoren für das kolorektale Karzinom
Einleitung:
Im Rahmen einer prospektiven, multizentrischen Studie analysierten wir, welche anamnestischen,
klinischen Daten Sensitivität (S+), Spezifität (S-), einen positiven prädiktiven Wert (PV+) und
einen negativen prädiktiven Wert (PV-) für das kolorektale Karzinom oder Hochrisiko-Befunde
(definiert als: Kolorektales Karzinom oder hochgradige intraepitheliale Neoplasie (HIEN) oder
Polyp > 10mm oder mehr als 3 Adenome) haben.
Patienten:
Im Zeitraum vom 14.05.2008 bis zum 02.03.2009 wurden insgesamt 2211 Patienten im Alter von
55 - 91 Jahren von 14 Prüfärzten im Land Brandenburg in die Studie rekrutiert. Für diese
Auswertung standen die Patientenfragebögen von 1996 Patienten, 1035 Frauen und 953 Männern
zur Verfügung, die vollständig koloskopiert werden konnten.
Methodik:
Uni- und multivariate logistische Regressionen wurden genutzt, um den Zusammenhang zwischen
den Antworten auf die Fragen des Patientenfragebogens mit den Zielkriterien, kolorektales
Karzinom oder Hochrisikobefund, zu quantifizieren.
Studie CRC.SCR.1
Risikofaktoren für das kolorektale Karzinom – Ergebnisse I
Item des Patientenfragebogens Risikobefund Kolorektales Karzinom
RV1 UGKI2 OGKI3 RV UGKI OGKI
Geschlecht: Weiblich vs. Männlich 1,78 1,46 2,17 1,68 0,91 3,12
Alter 55 - 59 Jahre vs. 60 - 64 Jahre 1,53 1,14 2,05 1,96 0,52 7,35
65 - 70 Jahre 1,74 1,33 2,27 5,47 1,95 15,3
≥ 70 Jahre 1,89 1,46 2,44 6,74 2,51 18,1
BMI < 30 vs. ≥ 30 1,06 0,84 1,32 1,20 0,61 2,36
Ballaststoffreiche Nahrung: Nein vs. Ja 0,90 0,71 1,15 0,69 0,34 1,38
Täglich Obst/Gemüse (5 Portionen): Nein vs. Ja 0,84 0,69 1,03 1,06 0,57 1,95
Häufiger Konsum von „weißem“ Fleisch: Nein vs. Ja 0,98 0,79 1,21 1,84 0,99 3,42
Häufiger Konsum von „rotem“ Fleisch: Nein vs. Ja 1,31 0,92 1,86 1,61 0,62 4,14
Jeden 2. Tag Milch oder Milchprodukte: Nein vs. Ja 0,60 0,47 0,77 0,43 0,22 0,82
Täglicher Alkoholkonsum: Nein vs. Ja 1,43 1,12 1,84 1,12 0,52 2,44
Täglich > 30 Min. mäßige Bewegung: Nein vs. Ja 0,84 0,65 1,09 0,99 0,43 2,24
Rauchen: Nie vs. Seit > 5 Jahren aufgehört 1,17 0,92 1,49 0,75 0,32 1,75
Seit ≤ 5 Jahren aufgehört 1,22 0,75 1,97 2,31 0,79 6,80
Aktiver RaucherIn 1,90 1,42 2,54 1,24 0,50 3,05
1 Risikoverhältnis (risk ratio)
2 Untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls
3 Obere Grenze des 95% Konfidenzintervalls
Studie CRC.SCR.1
Risikofaktoren für das kolorektale Karzinom – Ergebnisse II
Item des Patientenfragebogens Risikobefund Kolorektales Karzinom
RV1 UGKI2 OGKI3 RV UGKI OGKI
Allgemeine Gesundheit: Sehr gut vs. gut 1,16 0,87 1,55
vs. Schlecht / Sehr schlecht 1,29 0,92 1,90
Täglich > 6 Stunden Schlafen: Nein vs. Ja 1,13 0,88 1,45 0,93 0,44 1,96
Einschränkung Arbeit: Nein vs. Ein wenig 1,12 0,90 1,39 1,56 0,75 3,24
vs. Ja, sehr 1,50 1,09 2,06 3,07 1,29 7,33
Einschränkung Gehen (3-6 km): Nein vs. Ein wenig 1,33 1,06 1,68 1,82 0,87 3,80
vs. Ja, sehr 1,41 1,05 1,88 3,64 1,76 7,53
Einschränkung Bewegung: Nein vs. Ein wenig 1,04 0,84 1,29 1,08 0,53 2,17
vs. Ja, sehr 1,33 0,97 1,82 2,98 1,38 6,45
Bauchschmerzen in den letzten Wochen 0,97 0,74 1,28 1,37 0,63 3,01
Wechsel Durchfall/Verstopfung 1,02 0,79 1,31 0,99 0,46 2,16
Blutauflagerungen/Schleim auf Stuhlgang 1,63 1,15 2,30 4,57 2,25 9,30
Veränderungen Darmaktivitäten < 1 Jahr 1,10 0,83 1,46 2,22 1,10 4,47
Ungewollte Gewichtsabnahme < 6 Monate 1,03 0,58 1,82 2,47 0,74 8,23
Appetitlosigkeit/Energielosigkeit/Müdigkeit 1,32 0,97 1,80 2,32 1,10 4,90
Nächtliches starkes Schwitzen 1,15 0,83 1,60 0,99 0,35 2,80
1 Risikoverhältnis (risk ratio)
2 Untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls
3 Obere Grenze des 95% Konfidenzintervalls
Studie CRC.SCR.1
Risikofaktoren für das kolorektale Karzinom
Ergebnis der multivariaten Analyse:
In einer multivariaten logistischen Regression mit den klinischen Angaben ´Blut oder Schleim auf
dem Stuhl´ (Risiko-Verhältnis 4.211 (95% Konfidenzintervall (KI):2,037 - 8.703)), ´Alter 65-69
Jahre´ (4,009 (95% KI:1.710 - 9.400)), ´Alter >= 70 Jahre´ (4,545 (95% KI: 2.018 - 10,235) und
´Stark eingeschränkter Bewegungsfähig-keit´ (2,219 (95% KI: 1,074 - 4.587)) wird eine Sensitivität
(S+) von 78,5%, eine Spezifität (S-) von 52,0%, ein positiv prädiktiver Wert (PV+) von 3,4% und
ein negativ prädiktiver Wert (PV-) von 99,1% erreicht.
Schlussfolgerung I:
Mit Hilfe klinischer Angaben lassen sich kolorektale Karzinome und Risikobefunde mit ähnlicher
Präzision diagnostizieren wie etwa mit dem gFOBT-Test. Je nach Wahl der Angaben lassen sich
hohe Sensitivitäten und negative prädiktive Wert erreichen, die für die klinische Routine wertvoll
sind.
Schlussfolgerung II:
Selbst in einer Kohorte von 1996 Patienten lassen sich nicht alle Risikofaktoren für das kolorektale
Karzinom, die in den Leitlinien genannt werden, unabhängig verifizieren.
Ergebnisse der Studien MSKK und CRC.SRC
1. Einführung
2. Die Studie ‘Molekulare Signaturen im kolorektalen Karzinom’ (MSKK)
3. Die Screening-Studien CRC.SCR.1 – CRC.SCR.4
4. Erste klinische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.1
5. Erste molekularbiologische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.2 - Detector C
Screening-Studie CRC.SCR.2
Einwilligung?
Blutabnahme
Ja
Studie MSKK
Koloskopie
Sammlung u. Prüfung
der klinischen Daten
Einwilligung?
Blutabnahme
Ja
Operation
Sammlung u. Prüfung
der klinischen Daten
RNA-Extraktion
Qualitätsprüfung
Chip-Hybridisierung
Qualitätsprüfung
Studien CRC.SCR.2 und MSKK
Entwicklung eines blutbasierten Tests zur Früherkennung – Design - Detector C
Prospective Performance Results by Number of Probesets (Genes) in the Signature
60%
70%
80%
90%
100%
0 50 100 150 200 250
Number of Probesets of the Signature
Prospectively Estimated Sensitivity
Prospectively Estimated Specificity
Studien CRC.SCR.2 und MSKK – Detector C
Signaturfindung anhand von Blutproben von 64 Kontrollen und 55 Fällen
Detector C
UICC Stadium HäufigkeitGesamt-
HäufigkeitErgebnis
Untere 95%
Konfidenz-
intervalgrenze
Obere 95%
Konfidenz-
intervalgrenze
Sensitivität Alle 189 210 0.90 0.851 0.937
Spezifität Alle 117 133 0.88 0.812 0.930
Sensitivität I 48 54 0.89 0.774 0.958
II 52 58 0.90 0.788 0.961
III 63 70 0.90 0.805 0.959
IV 26 28 0.93 0.765 0.991
Studien CRC.SCR.2 und MSKK – Detector C
Prospektive Leistungsbewertungsprüfung an 133 Kontrollen und 210 Fällen
Hersteller Testtyp # Marker Sensitiviät Spezifität # der unnötigen
Koloskopien
Falsch-
Negative
Befunde
Signature Dx, DE mRNA / Blut 202* 90%* 88%* 1 von 8,3 1 von 872
Epigenomics, DEMethylierung /
Plasma1** 50%** 91%** 1 von 11,1 1 von 183
OMS, BelgienMethylierung /
Plasma2 56% 91% 1 von 11,1 1 von 205
GeneNews, Canada mRNA / Blut 7 72% 70% 1 von 3,3 1 von 238
Rosetta, USA miRNA / Plasma k.A. 91% 72% 1 von 3,6 1 von 714
Exiqon, Dänemark miRNA / Plasma k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
gFOBT (Haemocult II) Stuhl 37,1%*** 97,7%*** 1 von 43,5 1 von 154
iFOBT (HemeSelect) Stuhl 68,8%*** 94,4%*** 1 von 17,8 1 von 302
* Rosenthal ASCO 2010 , J. Clin. Oncol. 28: 7s, 2010 (suppl; abstr 3850)
** Gastroenterology 139, No 1 (2010) e18 , ***Allison et al. (1996) N Engl J Med. 334, 155-9
Darmkrebsvorsorge
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