neue substanzen in der myelomtherapie · neue substanzen in der therapie des multiplen myeloms...
Post on 24-Jan-2021
2 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Neue Substanzen in der Myelomtherapie
Dr. med. Marc-Steffen Raab
Sektion Multiples MyelomUniversitätsKlinikum Heidelberg
Max-Eder GruppeExperimentelle Therapien hämatologischer Neoplasien
Deutsches Krebsforschungszentrum
Neue Substanzen in der Therapie des Multiplen Myeloms
ImmunmodulatorenThalidomid, Lenalidomid
Pomalidomid
Proteasomen-Inhibitoren
Bortezomib
Carfilzomib
Ixazomib
Antikörper
Elotuzumab
MOR202, Daratumumab
Siltuximab
Weitere Ansätze
Panobinostat, Array-520
LGH447 / BYL716
PANORAMA-1Phase III: Panobinostat + BTZ + Dexa in relapsed/refractory MM
Panobinostat +Bortezomib / Dex
Placebo + Bortezomib / Dex
PFSPanobinostat +Bortezomib / Dex
Placebo + Bortezomib / Dex
Benefit?
1. Phase 2. Phase
PANobinostat ORAl in Multiple myelomA
Präsentiert ASCO 2014 & EHA 2014
• Rel / Ref MM
• 1-3 Vortherapien
• Nicht refraktär auf Bortezomib
BTZ= Bortezomib; Dex= Dexamethasone; PFS= progression free survival; rel= relapsed; ref= refractory; MM= Multiple Myeloma
PANORAMA-1Patientencharakteristica
PAN-BTZ-Dex (n = 387)
Pbo-BTZ-Dex (n = 381)
Age Median (years) 63.0 63.0Time from diagnosis Median (months) 37.1 38.9ISS clinical stage (%) Stage I/II/III 40.3/ 26.9/ 19.9 39.9/ 24.1/ 22.6MM category (%) Relapsed 63.8 61.7
Relapsed and refractory
34.6 37.0
Prior ASCT (%) 55.6 58.8Prior lines of therapy Median (range) 1 (1-4) 1 (1-3)Prior therapies, n (%) Bortezomib 43.7 42.3
Lenalidomide 18.6 22.3Thalidomide 53.0 49.3Bortezomib and IMiD 24.3 26.0
• Etwa die Hälfte der Pat. (48.4%) hatte ≥ 2 Vortherapien
Adapted from San-Miguel et al., oral presentation at EHA 2014, Mailand
PANORAMA-1 Progressionsfreie Zeit
• Die progressionsfreie Zeit verlängerte sich durch zu Hinzunahme von Panobinostat um ca. 4 Monate (8,1 => 12,0 Mon)
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
387 288 241 202 171 143 113 89 69 52 44 35 26 18 13 10 5 3 0381 296 235 185 143 114 89 64 42 32 24 18 12 5 5 3 2 0 0
MonthsNumber of patients at riskPAN-BTZ-DexPbo-BTZ-Dex
Prog
ress
ion-
free
sur
viva
l Pro
babi
lity
(%)
EventsMedian PFS
(95% CI)months
HR (95% CI) P value
PAN-BTZ-Dex 207/387 12.0 (10.3, 12.9) 0.63
(0.52-0.76)< .0001
Pbo-BTZ-Dex 260/381 8.1 (7.6, 9.2)
PAN-BTZ-Dex Pbo-BTZ-Dex
Adapted from San-Miguel et al., oral presentation at EHA 2014, Mailand
PANORAMA-1Response
Höhere Rate an (nahezu) kompletten Remissionen in der Kombination
Adapted from San-Miguel et al., oral presentation at EHA 2014, Mailand
PANORAMA-1Subgruppenanalyse I
Overall (n=768)Race - Caucasian (n=499)- Asian (n=232)- Other (n=37)Sex- Male (n=407)- Female (n=361)Age - < 65 (n=445)- ≥ 65 (n=323)Clinical staging by ISS - Stage I (n=308)- Stage II and III (n=359)Cytogenetic risk group- Normal risk (n=167)- Poor risk (n=37)
0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 2.25
PAN-BTZ-Dex Pbo-BTZ-Dex
Hazard Ratio (95% CI)
0.63 (0.52-0.76)
0.69 (0.55-0.86)0.54 (0.38-0.78)0.77 (0.27-2.19)
0.54 (0.41-0.70)0.76 (0.57-1.00)
0.59 (0.46-0.76)0.72 (0.53-0.96)
0.62 (0.46-0.85)0.61 (0.47-0.80)
0.88 (0.60-1.29)0.47 (0.18-1.25)
Alle Untergruppen der Myelompatienten profitierten von der Kombination
Adapted from San-Miguel et al., oral presentation at EHA 2014, Mailand
PANORAMA-1Subgruppenanalyse II
Insbesondere ungünstige Subgruppen scheinen zu profitierten
Overall (n=768)Number of prior lines of MM therapy - 1 line (n=352)- 2 or 3 lines (n=416)Prior use of BTZ - No (n=432)- Yes (n=336)Prior stem cell transplantation - No (n=329)-Yes (n=439)Prior use of IMiDs - No (n=283)- Yes (n=485)Prior use of IMiDs and BTZ- No (n=570)- Yes (n=198)MM characteristics - Relapsed and refractory (n=275)- Relapsed (n=482)
0.63 (0.52-0.76)
0.66 (0.50-0.86)0.64 (0.50-0.83)
0.68 (0.53-0.87)0.58 (0.44-0.77)
0.64 (0.48-0.85)0.64 (0.50-0.81)
0.78 (0.57-1.08)0.54 (0.43-0.68)
0.68 (0.55-0.85)0.53 (0.37-0.76)
0.54 (0.39-0.75)0.70 (0.56-0.89)
Hazard Ratio (95% CI)
0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 2.25
PAN-BTZ-Dex Pbo-BTZ-Dex
Adapted from San-Miguel et al., oral presentation at EHA 2014, Mailand
PANORAMA-1UAWs (nicht-hämatologisch)
Abbrechrate wegen Diarrhoe 4,5%, wegen Fatigue (2,9%)
Carfilzomib bei rezidiviertem MM
Neuer Proteasomen Inhibitor (Epoxyketon Gruppe)
266 Pt mit rezidiviertem MM, Median 5 Vortherapien– Carfilzomib 20-27mg2 i.v.; 2x/Woche
Gesamtansprechen 24%– Dauer des Ansprechens 8 Monate
– Min. stabile Erkrankung : 68,5%
Anämie (46%), Fatigue (49%), Thrombopenie (39%)
07/12 Zugelassen in USA für MM nach min. 2 Vortherapien, inkl. Bortezomib u. Lenalidomid und Progress innerhalb 60 Tage
Siegel D., Blood Juli 2012
Carfilzomib bei rezidiviertem MMPa
tient
en, %
100
80
40
0
60
20
Rezidiviertes MM003-A1
(73% BORT-refraktär)Single agent + dex
(N = 257)
Rezidiviertes MM004 (BORT-naive)
Single agent(N = 67)
Median5 Therapielinien
Median2 Therapielinien
1–3 Therapielinien
Relapsed MM006 (75% nach BORT)
CFZ + Rd(N = 51)
≥ VGPRPRMR
13
18
5
12
24
28
2
37
41
Siegel D, et al. Blood. 2012;120:2817-25. Vij R, et al. Blood. 2012;119:5661-70.Wang M, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:[abstract 8025]. Updated data presented at ASCO 2011.
Carfilzomib bei neudiagnostiziertem Multiplen Myelom
Kombination CFZ mit Lenalidomid, Dexamethason, Phase I/II
53 Pt mit neudiagnositziertem MM, – Carfilzomib 20-36 mg2 i.v.; 2x/Woche, Len/Dex nach Standard
Gesamtansprechen 98%– Min. VGPR 81%, min. nCR 62%
– PFS 92% nach 2 Jahren
Anämie, Neutropenie,
Thrombopenie, Hyperglykämie
Jakubowiak et al. ASCO 2012. Abstract 8011
Patie
nten
(%)
Bestes Ansprechen100
80
60
40
20
0
42
62
81
98≥ PR≥ nCR
≥ VGPRsCR
Ixazomib bei neu-diagnostiziertem MM
Neuer oraler Proteasomen Inhibitor (Bortezomib-basiert)
Phase I/II Studie für Neudiagnostizierte MM-Patienten– Dosisfindung: Gabe 1x/Woche oder 2x/Woche
– + Melphalan/Prednison an Tagen 1-4, oder + Lenalidomid/Dexamethason
Nur Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation geeignet sind– Alter > 70 J.
– Begleiterkrankungen
Bisher wohl kaum Nervenschädigungen (PNP)
Ixazomib mit Len/Dex
48% der Pat. erreichten 100% Rückgang des M-Proteins
Max
. Rüc
kgan
g de
r Erk
rank
ung
(% v
om A
usga
ngsw
ert)
Phase 1, 1.68 mg/m2 Phase 1, 2.97 mg/m2
RP2D, 2.23 mg/m2 / 4.0 mg Phase 1, 3.95 mg/m2
Kumar S. et al, ASH 2012
Ixazomib Erhaltungstherapie
Pomalidomid Pomalidomid: Neues IMID, strukturell ähnlich zu Thalidomid
und Lenalidomid
Andere Nebenwirkungen
Stärker wirksam
Phase I/II und III Studien zeigen Ansprechen bei Patienten, die refraktär gegen Bortezomib und Lenalidomid sind– Ca. 30% Ansprechen (min. PR) bei doppel-refraktären Patienten
– 4mg Tablette tgl.
– Überwiegend hämatologische Toxizität
In Deutschland zugelassen für Patienten mit Lenalidomid und Bortezomib in der Vorbehandlung und refraktär auf letzte Therapie
N
H
N
O
O
O
O
NH2
Vij R, et al. ASCO 2012. Abstract 8016.
Pomalidomid + niedrig dosiertes Dex in Len +/- BTZ-refraktärem MM
Ansprechen LEN refraktär (n = 87)
BTZ refraktär (n = 82)
LEN/BTZ refraktär (n = 69)
LEN/BTZ refraktär + Z.n. Transplant
(n = 47)ORR (≥ PR), % 25 29 28 34
≥ MR 41 46 46 53
CR 0 0 0 0
PR 25 29 28 34
MR 16 17 19 19
SD, % 40 33 35 28
PD, % 7 7 7 6
Zeit bis ≥ PR, Mon 1.9 1.9 1.8 1.6
Median Dauer ≥ PR, Mon 7.0 5.8 6.2 5.7
Median DauerMR, mos 3.4 3.2 3.0 5.7
Antikörper beim Multiplen Myelom
Antikörper‐abhängige zelluläre Zytotoxizität(ADCC)
Zielzelle
Apoptose/Wachstumsstoppvia intrazellulärenSignalwegen
Zielzelle
Komplement‐abhängigeZytotoxizität (CDC)
Zielzelle
Effektor Zellen:NK ZellenMonozytenMakrophagenNeutrophile
Antikörper beim Multiplen MyelomTarget Antibody Company Type
CS1 Elotuzumab Abbot/BMS Humanized
IL‐6 Siltuximab Orthobiotec Chimeric
CD138 BT062 Biotest Chimeric; conjugated to Maytansinoid
Anti‐KIR IPH2101 Innate Pharma Fully Human
CD40 SGN‐40, HCD122 Dacetuzumab, Lucatumumab
Seattle GeneticsNovartis
HumanizedFully Human
CD56 IMGN901, Lorvotuzumab Meransine
ImmunoGen Humanized; conjugated to Maytansinoid
CD74 Immu‐110 Immunomedics Humanized; conjugated to Doxorubicin
IGF1‐R CP751,871 Pfizer Fully Human
RANKL Denosumab Amgen Fully Human
DKK‐1 BHQ880 Novartis Fully Human
FGFR3 PRO‐001 Prochon Biotech Genetech
Humanized
Target Antibody Company Type
CS1 Elotuzumab Abbot/BMS Humanized
IL‐6 Siltuximab Orthobiotec Chimeric
CD138 BT062 Biotest Chimeric; conjugated to Maytansinoid
Anti‐KIR IPH2101 Innate Pharma Fully Human
CD40 SGN‐40, HCD122 Dacetuzumab, Lucatumumab
Seattle GeneticsNovartis
HumanizedFully Human
CD56 IMGN901, Lorvotuzumab Meransine
ImmunoGen Humanized; conjugated to Maytansinoid
CD74 Immu‐110 Immunomedics Humanized; conjugated to Doxorubicin
IGF1‐R CP751,871 Pfizer Fully Human
RANKL Denosumab Amgen Fully Human
DKK‐1 BHQ880 Novartis Fully Human
FGFR3 PRO‐001 Prochon Biotech Genetech
Humanized
Jagannath S, et al. IMW 2011 .
Median Time to Progression/Death10 mg/kg (n = 36): 33 mos (95% CI:14.883-NA)20 mg/kg (n = 37): 18.6 mos (95% CI: 12.912-32.361)Total (n = 73): 25.8 mos (95% CI: 15.376-35.713)
Pro
po
rtio
n o
f P
rog
res
sio
n-F
ree
Pa
tie
nts
100
8070605040302010
0
90
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1314 151617 1819 20212223 24 25 26 2728 293031323334 3536 373839Mos
Elotuzumab/Lenalidomide/Dex im rezidivierten MM (Phase I/II)
Elotuzumab: Humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen Oberflächenmolekül CS1
Erste Ergebnisse von 73 Pat. mit 3 Vortherapien im Median– AE: Neutropenie, Anämie, Infusionsreaktionen
Ansprechen, n (%)
Alle Patienten(N = 73)
Patienten 10 mg/kg(n = 36)
ORR 61 (84) 33 (96) VGPR min. 41 (56) 23 (64) PR 20 (27) 10 (28)SD 12 (16) 3 (8)PD 0
Lonial et al., ASCO 2013
PFS
Median 10 mg/kg (n = 36): 33 Monate20 mg/kg (n = 37): 18.6 Monate
CD38 - Antikörpertherapie beim vorbehandelten MM: Daratumumab I
9 2
5
1 20
19 10 12 3116 29 8 13
4 2615 3 7 11
1714
33
27
21 6 3018 34
23
32
22 28-100
-50
0
50
100
Rel
etiv
e ch
ange
in p
arap
rote
ine
from
bas
elin
e (%
)
Patient number
A AA A AA AAA
AAA AA AA AA AAB
BB B
CA
C C CCC C
2 mg/kg2 mg/kg 4 mg/kg4 mg/kg 8 mg/kg8 mg/kg 16 mg/kg16 mg/kg 24 mg/kg24 mg/kg< 1 mg/kg< 1 mg/kg
CD38 - Antikörpertherapie beim vorbehandelten MM: Daratumumab II
Cohort A 8mg/kgCohort B 8mg/kgCohort C 8mg/kgCohort D 16mg/kg
IMWG Criteria (for measurable disease at baseline)
S‐ Serum, U – Urine, F‐ FLC
US S SS S SSSS S SS SUSS F SSS S SSUS F S S SUUS SUF SUSUF UUUUUU
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
Daratumumab in HeidelbergDaratumumab bei Rel/Ref MMPhase 3 Studie MMY3003 – aktueller Status560 Patienten geplant, Start November 2014aktuell in Deutschland 8 Zentren
DRd:Daratumumab + Lenalidomid + Dexamethason
DRd:Daratumumab + Lenalidomid + Dexamethason
Rd:Lenalidomid + Dexamethason
Rd:Lenalidomid + Dexamethason
Lang-zeit
Follow-Up
Lang-zeit
Follow-Up
bis zum Progress
bis zum Progress
1:1
1 Zyklus = 28 Tage
CD38 - Antikörpertherapie beim vorbehandelten MM: MORC202
Neuer voll humaner Antikörper gegen CD38
Phase I/II Studie für Neudiagnostizierte MM-Patienten– Dosisfindung: Gabe an den Tagen 1, 4, 15
– Kombination mit Lenalidomide/Bortezomib geplant
Für Patienten im beginnenden Progreß– Min. 2 Vortherapien
– Bortezomib und Thalidomid/Lenalidomid erhalten
Weitere Zentren: München, Würzburg, Wien
Siltuximab, Antikörpertherapie gegen Interleukin-6
Antikörper gegen Il-6, Wachstumsfaktor für MM- Zellen
In Kombination mit Bortezomib moderater Effekt in vorbehandeltem MM (Orlowski R., et al. ASCO 2012)
Für Patienten mit asymptomatischem MM (smoldering MM):
Phase II-Studie– M-Grad > 30g/l
– Diagnose innerhalb der letzten 4 Jahre
Antikörperinfusion alle 4 Wochen
ARRY-520 Phase 2-Studie
Patienten (n=50) refraktär auf Bortezomib und Lenalidomid
Behandlung:
– Kohorte 1: ARRY-520 + G-CSF
– Kohorte 2: ARRY-520 + G-CSF + Dex
Ergebnisse
– Kohorte 1: ≥ MR 19%, PR 16%
– Kohorte 2: ≥ MR 28%, ≥ PR 22%
– Häufigste Nebenwirkungen
– Neutropenie (38%, 33%), Thrombocytopenie (44%, 44%) Anämie (28%, 50%), Pneumonie (3%, 17%), Fatigue (16%, 11%)
Shah et al. ASH 2012 (Abstract 449), oral presentation
ARRY-520 in Heidelberg
PIM-Kinase Inhibitor LGH-447
LGH-447 Phase I –Studie, Dosisfindung
Patienten nach Standardtherapie
Behandlung:
– 1 Tablette/Tag
– 2h vorher/nachher nüchtern
Wirkmechanismus
– Inhibitor der PIM-Kinasen
– Hemmung der MM-Zellteilung
– Häufigste Nebenwirkungen
– Thrombocytopenie , Anämie , HFS
LGH-447 + BYL719
Patienten mit min. 2 Vortherapien, refraktär auf letzte Therapie
• Proteasomeninhibitoren und IMiDs (Lenalidomid, Pomalidomid)
stellen die Basis dar für nahezu alle neuen therap. Kombinationen
• Orale Proteasomeninhibitoren in klinischer Entwicklung
• HDAC-Inhibitor Panobinostat vor Zulassung
• Therapeutische Antikörper vielversprechend in Kombinations-
therapie, Elotuzumab in Zulassungsstudien
• Weitere neue Medikamente in der frühen klinischen Entwicklung
• Die Teilnahme an klinischen Studien ist essentiell für den
Fortschritt in der Myelomtherapie
Ausblick
top related