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Nierenzellkarzinom und
Harnblasenkarzinom
Dr. med. M. Augustin Klinikum Nürnberg Nord
Med. Klinik 5 –
Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Facharztkurs 20.09.2017 Nürnberg
Epidemiologie
Risikofaktoren und Pathophysiologie
Risikostratifizierung
Lokalisiertes Stadium
Metastasiertes Stadium
Entwicklung der Systemtherapie
Aktueller Stand
Ausblick in die Zukunft
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Nierenzellkarzinom
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Epidemiologie und Stadieneinteilung
Inzidenz 10 x 100 000/Jahr
Tendenz konstant
Risikofaktoren
Rauchen
Übergewicht
Arterielle Hypertonie
Chronische Niereninsuffizienz
Zystenniere
Tyberöse Sklerose
Nach Nierentransplantation
Berufliche Exposition (z.B.Cadmium)
Analgetika Nephropathie
Hereditäre Erkrankung (z.B. VHL-Syndrom)
ESMO Guideline 2016
American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union
International Cancer Control (UICC)
Tx Kein Primärtumor bekannt
T0 Kein Primärtumor
nachweisbar
T1 Tumor < 7cm
T1a <4cm
T1b > 4 <7cm
T2 Tumor > 7cm
T2a >7<10cm
T2b >10cm, beschränkt auf die Niere
T3 Tumorausdehnung auf die großen Venen und das perinephritische Gewebe ohne
Beteiligung der Gerota-Faszie u./o. ipsipaterale Nebenniere
T3a Ausdehnung in die V. renalis
T3b/T3c Ausdehnung in die V. cava unterhalb des Diaphragmas
/oberhalb des Diaphragmas
T4 Tumorausdehnung außerhalb der Gerota-Faszie und ggf. Infiltration der Nebenniere
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Klinisches Bild und Differenzialdiagnose einer Nierenraumforderung
Klinische Manifestationen
Zufallsbefund bei bildgebender Diagnostik
Hämaturie
Flankenschmerz
Fieber unklarer Genese
Erhöhte BSG
Ggf. Varikozele beim Tumoreinbruch in die li. V.
renalis
Paraneoplastische Syndrome
PTHrP
Renin
Erythropoetin
Stauffer Syndrom (Leberfunktionsstörung
mit erhöhter AP)
Differenzialdiagnose
Benigne Läsionen
Zysten
Onkozytom (5-7% der Nierentumore)
Angiomyolipome (1%)
Multilokuläres zystisches Carcinom
lokalisiert, keine Metastasen
Urothelkarzinom (Nierenbecken)
Ductus Bellini Karzinom
Sarkome
Angiosarkom
Leiomyosarkom
Lymphome
Metastasen
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Histologische Subentitäten des Nierenzellkarzinoms
Klarzellhistologie (75%)
Nicht Klarzellhistologie (25%)
Papillär Typ I (MET-Mutation)
Papillär Typ II
Chromophob
Hybrides onkozytisch/chromophob
Translokationsbedingt
Ductus Bellini (= Sammelrohr)-Ca
Medullär
Muzinös, tubulär und spindelzellig
Tubulozystisch
Mit erworbener zystischer Erkrankung
assoziiert
Mit hereditärer Leiomyomatose assoziiert
Linehan M. et al. Genom Res 2012
Stöhr CG et al Der Onkologe 2015
Keine etablierte Standard – Behandlung für das
NierenzellCa mit nicht-klarzelliger Histologie
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Pathophysiologie des Nierenzellkarzinoms
Inaktivierung des von Hippel-Lindau Gens in
80% der NierenzellCa
Inaktives VHL-Protein
Abbaustörung des Hypoxia inducible Factor
(HIF)-α
Unkontrollierte Aktivierung von
Wachstumsfaktoren
VGFR (Vascular Growth Factor
Receptor)
PDGFR (Platelet-derived growth factor
receptor)
Rini BI et al, Lancet 2009
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Therapie des lokalisierten Stadiums
Nierenteilresektion
Bei cT1a und ggf. cT1b
Laparoskopisch, offen oder DaVinci-Technik
Radikale Nephrektomie
En-bloc Entfernung der Niere, der Gerota-
Faszie, Harnleiter, ggf. Ausräumung von
Lymphknoten und Tumorzapfen aus der V. cava
Alternativen bei kleineren Tumoren (< 4cm)
Hintergrund
ca 25% beningne
RCC G1, langsames Wachstum
kein OS Vorteil der Resektion in Studien
überprüft
Bei älteren Patienten (z.B. > 75Jahre)
Active surveillance
Ablationstechniken
z. B. Kryoablation, Radiofrequenzablation
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Risikostratifizierung des lokal fortgeschrittenen od. metastasierten Nierenzellkarzinoms
International Metastatic RCC Database
Consortium (IMDC)
Karnofsky Performance status (PS) < 80
Hämoglobin < der unteren Normgrenze
Zeit zwischen Diagnose und Behandlung < 1J
Korrigiertes Calcium über den Normbereich
Thrombozyten > der oberen Normgrenze
Neutrophile > der oberen Normgrenze
ESMO Guideline 2016
Risisko
faktoren
Kategorie 1.LinienTx 2.Linie Tx
0 günstig 43.2 35.3
1-2 intermediär 22.5 16.6
3-6 ungünstig 7.8 5.4
Medianes Gesamtüberleben nach Erst- und
Zweitlinienbehandlung (in Monaten)
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Stellenwert der zytoreduktiven Nephrektomie beim metastasierten Stadium
Flanigan et al. NEJM 2001
Gesamtüberleben
mOS 8.1 vs 11.1Monate
P < 0.05
Subgruppenanalyse
Random
isation
1:1
Zytoreduktive
Nephrektomie
Keine
Nephrektomie
NierenzellCa
• n=241
• Keine
Vorbehandlung
• 70% nur pulm.
Metastasen
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Systemtherapie des Nierenzellkarzinoms
INFa Sunitinib
Sorafenib
Everolimus Axitinib
Nivolumab
Cabozantinib
Lenvatinib (+Everolimus)
Bevacizumab
+ INFa Pazopanib
1. LinienTx Temsirolumus IL-2
2016 2008 2010 2009 2012 ……. 2007
2. Linienbehandlung 1. Therapielinie
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Interferon und Interleukin-2 in der Behandlung von NierenzellCa
Yang JC et al. NEJM 2003
Ansprechen auf Interferon und Interleukin-2 Hintergrund Interfernon – α, -β, -γ
• antiproliferativ
• beste Ergebnisse nach Nephrektomie und
bei pulmonalen Metastasen
Hintergrund Interleukin-2
• nicht antiproliferativ
• Lymphozytenstimulation
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Escudier B. et al. Lancet 2007 R
an
do
mis
atio
n
1:1
Bevacizumab 10mg/kg alle 2 Wochen
Interferon-2α 9 Mio IU 3 x Woche
Placebo
Interferon-2α 9 Mio IU 3 x Woche
Fortgeschrittenes NierenzellCa
• n=649
• Keine Vorbehandlung
• Klarzellige Histologie
Hintergrund Bevacizumab
• VEGF-Antikörper
• Hemmung der Angiogenese und der
Zellproliferation
Phase III Studie: Bevacizumab + Interferon vs. Placebo + Interferon in Patienten mit
metastasiertem NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben
Escudier B. et al. Lancet 2007 und JCO 2010
Phase III Studie: Bevacizumab + Interferon vs. Placebo + Interferon in Patienten mit
metastasiertem NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Motzer RJ et al. JCO 2009
Ra
nd
om
isa
tio
n
1:1
Sunitinib 50mg/d
4 Wochen on 2 Wochen off
Interferon 2α
Fortgeschrittenes NierenzellCa
• n=750
• Keine Vorbehandlung
• Klarzellige Histologie
Hintergrund Sunitinib
• VEGFR 1-3 und PDGFRα und -ß Inhibitor
• Hemmung der Angiogenese und der
Zellproliferation
Phase III Studie Sunitinib vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Motzer RJ et al JCO 2009
Phase III Studie Sunitinib vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Gesamtüberleben Subgruppenanalyse
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Escudier Bet al. NEJM 2007
Ra
nd
om
isa
tio
n
1:1
Sorafenib 400/bd
Placebo
Fortgeschrittenes NierenzellCa
• n=905
• vorbehandelte Patienten
• klarzellige Histologie
Hintergrund Sorafenib
• VEGFR 1-3, PDGFR-ß, FMS-like tyrosine
kinase 3(Flt-3), c-Kit, Raf und RET Inhibitor
• Hemmung der Angiogenese und der
Zellproliferation
TARGET: Phase III Studie Sorafenib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Motzer RJ et al JCO 2009
TARGET: Phase III Studie Sorafenib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Hudes et al. NEJM 2007
Random
isation
2:1
Temsirolimus 25mg i.v. 1 x Woche
Interferon 2α 3-18 Mio IU 3 x Woche s.c.
Fortgeschrittenes NierenzellCa
• n=626
• Keine Vorbehandlung
• Klarzellige Histologie
• Hochrisiko
Hintergrund Temsirolimus
• mTOR Inhibitor
• Hemmung der Angiogenese
und der Zellproliferation
Phase III Studie Temsirolimus vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Temsirolimus 15mg i.v. 1 x Woche +
Interferon 2α 6 Mio IU 3 x Woche s.c.
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben
Phase III Studie Temsirolimus vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa und
Hochrisiko
Hudes et al. NEJM 2007
mOS 7.31 vs 10.9 Monate
P < 0.008 HR 0.73 CI 0.58-0.92 mPFÜ 3.5 vs 5.1 vs. 4.7 Mo
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Sternberg C. et al. JCO 2010
Ra
nd
om
isa
tio
n
2:1
Pazopanib 400mg/bd
Placebo
Fortgeschrittenes NierenzellCa
• n=435
• Vorbehandlung mit Interferon erlaubt
• Klarzellige Histologie
Hintergrund Pazopanib
• VEGFR 1-3, PDGFRα und –ß, c-kit Inhibitor
• Hemmung der Angiogenese und der
Zellproliferation
Phase III Studie Pazopanib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben
Phase III Studie Pazopanib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Sternberg C. et al. JCO 2010 und EJC 2013
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Phase III Studie Pazopanib vs. Sunitinib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Ra
nd
om
isa
tio
n
2:1
Pazopanib
800mg/d
Sunitinib 50mg
4/2 Wo
Fortgeschrittenes NierenzellCa
• n=1100
• Keine Vorbehandlung
• Klarzellige Histologie
Pazopanib
800mg/d
Sunitinib 50mg
4/2 Wo
Motzer RJ. et al. NEJM 2013 und 2014
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben
Phase III Studie Pazopanib vs. Sunitinib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Motzer RJ. et al. NEJM 2013 und 2014
mPFÜ 8.3 vs. 9.5 Mo
HR 1.05
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Motzer RJ et al Lancet 2008
Ra
nd
om
isa
tio
n
2:1
Everolimus 10mg/d
Placebo
Fortgeschrittenes NierenzellCa
• n=410
• 1. Vorbehandlung
• klarzellige Histologie
Hintergrund Everolimus
• mTOR Inhibitor
• mTOR Aktivierung führt zu einer erhöhten Produktion
von HIF1 Protein
• Hemmung der Angiogenese und der Zellproliferation
Phase III Studie Everolimus vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Motzer RJ. et al. Lancet 2008
Progressionsfreies Überleben
mPFÜ 4.0 vs. 1.0 Mo
HR 0.30 CI (0.22-0.40)
P< 0.0001
Gesamtüberleben
Phase III Studie Everolimus vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Rini BI et al Lancet 2011
Ra
nd
om
isa
tio
n
1:1
Axitinib 5mg/bd, ggf. 7mg-
10mg/bd
Sorafenib 400mg/bd
Fortgeschrittenes NierenzellCa
• n=723
• 1. Vorbehandlung
• klarzellige Histologie
Hintergrund Axitinib
• VEGFR 1-3 Inhibitor der 2. Generation
• Hemmung der Angiogenese und der Zellproliferation
Phase III Studie Axitinib vs. Sorafenib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Progressionsfreies Überleben Nebenwirkungen
Phase III Studie Axitinib vs. Sorafenib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa
Rini BI et al Lancet 2011
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Choueiri T. B. et al. ESMO 2015 und NEJM 2015
Ra
nd
om
isa
tio
n
1:1
Cabozantinib 60mg/d
Everolimus 10mg/d
Fortgeschrittenes NierenzellCa
• n=568
• Progress < 6 Monate nach VEGFR Therapie
• keine Einschränkung der Anzahl der
Vortherapien
Hintergrund Cabozantinib
• MET, VEGFR und AXT Inhibitor
• MET und AXT Überexpression in RCC
• Hypothese: Beteiligung bei der VEGFR-
Resistenz
METEOR: Phase III Studie Cabozantinib vs. Everolimus in Patienten mit metastasiertem
NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Escudier B et al. ESMO 2015 und Motzer et al NEJM 2015 Choueiri T. ASCO 2016 Abst # 4506
METEOR: Phase III Studie Cabozantinib vs. Everolimus in Patienten mit metastasiertem
NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Choueiri T. ASCO 2016 Abst # 4506, Choueiri et al Lancet Oncol 2016
METEOR: Phase III Studie Cabozantinib vs. Everolimus in Patienten mit metastasiertem
NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
CheckMate 025: Phase III Nivolumab vs. Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem
Nierenzellkarzinom
Motzer RJ et al NEJM 2015
Ra
nd
om
isa
tio
n
1:1
Nivolumab 3mg/kg alle 2 Wochen
Everolimus 10mg/d
Fortgeschrittenes NierenzellCa
• n=821
• Progress < 6 Mo. nach VEGFR Therapie
• < 3 Vortherapien mit
Angiogeneseinhibitoren
Hintergrund: Nivolumab
• Anti PD-1 Antikörper
• Aktivierung des körpereigenen
Immunsystems die Tumorzellen als
solche wiederzuerkennen und
anzugreifen
Postow M. et al. JCO 2015
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
CheckMate 025: Phase III Nivolumab vs. Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem
Nierenzellkarzinom
Motzer RJ et al NEJM 2015
Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Phase II: Lenvatinib plus Everolimus vs. Monotherapie mit Everolimus oder Lenvatinib in
der Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom
Einschlusskriterien
Lokal fortgeschrittenes oder
metastasiertes Nierenzellkarzinom
Progress unter oder nach einer
Anti-VEGF-Therapie
ECOG >/= 1
Random
isation Lenvatinib 18mg/d p.o.
+ Everolimus 5mg/d p.o.
Lenvatinib 24mg/d p.o.
Everolimus 10mg/d p.o
Behandlungsdauer bis
• Progredienz
• schwerwiegende
Toxizität
Motzer R. et al. ASCO 2015 Abst. #4506
Lenvatinib = TKI
VEGFR 1-3
FGFR 1-4
C-Kit
PDGFRß
Jasim S. et al. Biologics Targets and Therapy 2014
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Phase II: Lenvatinib plus Everolimus vs. Monotherapie mit Everolimus oder Lenvatinib in
der Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom
Hutson T R. et al. ASCO 2016 Abst. # 4553
Progressionsfreies Überleben
Gesamtüberleben
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Systemtherapie des Nierenzellkarzinoms ab der 2. Linie
Hudson TE ASCO 2016; Rini et al Lancet 2011; Motzer et al NEJM
2015; Choueiri et al NEJM 2015, Motzer et al Lancet Oncol 2015
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Aktuelle Daten: Erstlinienbehandlung
INFa
IL-2
Sunitinib
Sorafenib
Temsirolimus
Phase II
Cabozantinib
(keine Zulassung)
Bevacizumab
+ INFa
2008 2016 2007
1. Therapielinie
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
CABOSUN: Phase II Cabozantinib vs Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem oder
metastasiertem NierenzellCa in der Erstlinientherapie
Random
isation
1:1
Cabozantinib 60mg/d
1Kurs = 6 Wochen
Sunitinib 50mg/d
4 Wochen Therapie 2 Wochen
Pause
Klarzelliges NierenzellCa
• n=157
• Keine Vorbehandlung
• ECOG 0-2
• IMDC intermediäres oder hohes
Risiko
Choueiri et al. ESMO 2016,
Choueiri et al JCO 2017
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
CABOSUN: Phase II Cabozantinib vs Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem oder
metastasiertem NierenzellCa in der Erstlinientherapie
Choueiri et al. ESMO 2016,
Choueiri et al JCO 2017
Progressionsfreies Überleben
Gesamtüberleben
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
CABOSUN: Phase II Cabozantinib vs Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem oder
metastasiertem NierenzellCa in der Erstlinientherapie
Choueiri et al. ESMO 2016, Choueiri et al JCO 2017
Motzer et al. JCO 2009
Ansprechen
Ansprechen
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Aktuelle Fragen: Entwicklungstrategien in der Erstlinienbehandlung
INFa
IL-2
Sunitinib
Sorafenib
Temsirolimus
Phase II
Cabozantinib
(keine Zulassung)
Bevacizumab
+ INFa
2008 2016 2007
1. Therapielinie
Studien zur Kombinationstherapie
Immunocheckpointinhibitor + TKI u/o
andere VGFR Behandlung vs Sunitinib
Auswahl aktueller Phase III Studien
• Lenvatinib+Everolimus vs.
Lenvatinib+Pembrolizumab vs. Sunitinib
• Nivolumab+Cabozantinib vs Nivo+Ipilimumab+
Cabozantinib vs. Sunitinib
Auswahl nonccRCC
Papilläres RCC MET Inhibitors (Savolitinib,
Cabozantinib, Crizotinib) vs. Sunitinib
Stellenwert der Chemotherapie?
bei Nierenzellkarzinom mit sarkomatoider
Komponente und aggressivem Wachstum
wird häufig eingesetzt…
wird zurzeit prospektiv in Studien geprüft
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Aktuelle Fragen: Entwicklung in der Uroonkologie
2016
Adjuvante Behandlung – bis jetzt keine Zulassung!
2017
ASSURE Trial
S-TRAC Trial
PROTECT Trial
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
ASSURE: Phase III Sunitinib oder Sorafenib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei
Patienten mit Hochrisiko NierenzellCa
Ra
nd
om
isa
tio
n 1
:1
Sunitinib 50mg/d *
4 Wochen Therapie 2 Wochen Pause
Sorafenib 2 x400mg/d
NierenzellCa
• n= 1943
• ≥ pT1b +/- LK-Metastasen
• 21% nicht klarzellige Histologie
• ECOG 0-2 Placebo
* Dosisreduktion bis auf 25mg/d für Sunitinib erlaubt
Haas N et al. Lancet 2016
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
ASSURE: Phase III Sunitinib oder Sorafenib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei
Patienten mit Hochrisiko NierenzellCa
Haas N et al. Lancet 2016
Krankheitsfreies Überleben (KFÜ)
Gesamtüberleben
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
S-TRAC: Phase III Sunitinib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit
Hochrisiko NierenzellCa
Ravaud A et al NEJM 2016 R
an
do
mis
atio
n 1
:1
Sunitinib 50mg/d
4 Wochen Therapie 2 Wochen
Pause
Placebo
Klarzelliges NierenzellCa
• n=615
• ≥ pT3 +/- LK-Metastasen
• ECOG 0-2
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Ravaud A. et al NEJM 2016
Krankheitsfreies Überleben (KFÜ)
Medianes KFÜ
6.8 vs 5.6 Jahre (95% CI 5.8J bis n.e.
vs.
95%CI 3.8 bis 6.6J)
S-TRAC: Phase III Sunitinib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit
Hochrisiko NierenzellCa
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
PROTECT: Phase III Pazopanib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit
Hochrisiko NierenzellCa
Motzer R.et al ASCO 2017 Abst. 4507 R
an
do
mis
atio
n 1
:1
Pazopanib 800mg/d
nach Amendment Dosisreduktion
600mg/d als Startdosis
Placebo
Klarzelliges NierenzellCa
• n=615
• ≥ pT2 +/- LK-Metastasen
• ECOG 0-2
• N= 403 + 1135
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
PROTECT: Phase III Pazopanib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit
Hochrisiko NierenzellCa
Motzer R.et al ASCO 2017 Abst. 4507
Krankheitsfreies Überleben (KFÜ) ITT 600mg/d Gesamtüberleben ITT 600mg/d
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Aktuelle Fragen: Entwicklung in der Uroonkologie
2016
Adjuvante Behandlung – bis jetzt keine Zulassung!
2017
ASSURE Trial
S-TRAC Trial
PROTECT Trial
Laufende Studien
Auswahl
CheckMate 209-914 Nivolumab + Ipilimumab
vs. Placebo
KEYNOTE 564 Pembrolizumab vs. Placebo
IMmotion010 Atezolizumab vs. Placebo
Harnblasenkarzinom
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Epidemiologie und Risikofaktoren
Inzidenz 3,5 - 17 x 100 000/Jahr
m>w
Risikofaktoren
Rauchen
Aromatische Amine, Nitrosamine
Phenacetin
Cyclophosphamid (Acrolein)
Mesna-Prophylaxe
Chronische Infektionen (z.B. Bilharziose)
Plattenepithelkarzinome
ESMO Guideline 2014
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Stadiumeinteilung
Einteilung nach WHO 2004
Papilloma
Papilläre urotheliales Neoplsma mit niedrigem
malignem Potenzial
Urothelkarzinom G1 -2
Urothelarzinom G3
TNM Klassifikation nach AJCC
ESMO Guideline 2014 und De Bono et al 2017 ESMO Essentials for clinicians
Cave! pTa vs pTis vs pT1
T N M
Stadium I T1 N0 M0
Stadium II T2a-T2b N0 M0
Stadium III T3a-T3b, T4 N0 M0
Stadium IV T4b N0 M0
Any T N1-N3 M0
Any T Any N M1
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Risikostratifizierung des nichtmuskelinvasiven Harnblasenkarzinom
EORTC Risikostratifizierung
Anzahl der Tumore
Tumorgröße
Rezidivrate
T-Kategorie
Konkurrente CIS-Läsionen
Grading
ESMO Guideline 2014 und De Bono et al 2015 ESMO Essentials for clinicians
EORTC Risikostratifizierung
Rezidiv Progress
Anzahl der Tumore 1 0 0
2-7 3 3
>8 6 3
Tumordiameter < 3cm 0 0
> 3cm 3 3
Vorherige Redizive < 1 Rezidiv/Jahr 2 2
> 1 Rezidiv/Jahr 4 2
T Kategorie Ta 0 0
T1 1 4
Konkurrentes CIS Nein 0 0
Ja 1 6
Grading G1 0 0
G2 1 0
G3 2 5
Gesamtscore 0-17 0-23
RF nach 1J (%) nach 5J (8%)
0 15 31
1-4 24 46
5-9 38 62
10-17 61 78
Progress nach 1J (%) nach 5J (%)
0 0.2 0.8
2-6 1 6
7-13 5 17
14-23 17 45
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Behandlung des lokalisierten, nichtmuskelinvasiven Stadiums
Ta/Tcis/T1
Transurethrale Resektion (TUR) mit
Entfernung des Tumors
Resektionsbiopse der lateralen Ränder
Tiefe Biopsie
Fluoreszens-basierte Entfernung von anderen
Läsionen bei Verdacht auf CIS (Carcinoma in
Situ)
Einmalige postoperative Chemoinstillation
innerhalb 24h nach TUR (besser <6h) für alle
Weiterführende Behandlung nach
Risikostratifizierung für Rezidiv und Progress
Niedrigrisiko
Nachsorge
Intermediäres Risiko
Ggf. erneute TUR-B und adjuvante intravesikale
Chemo- oder BCG (Bacillus Calmette-Guerin BCG
-Immunotherapy
Hochrisiko
Re-TUR-B (2-6 Wochen)+ adjuvante intravesikale
BCG-Immuntherapie + Erhaltungstherapie für 12
Monate
ESMO Guideline 2014 und De Bono et al 2015 ESMO Essentials for clinicians
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Behandlung des lokalisierten muskelinvasiven Stadiums
ab T2
Radikale Zystektomie mit
Entfernung der Blase, des perivesikalen
Fettwebes, der Prostata o. der vorderen
Scheidenmanschette, des Uterus und ggf. der
Ovarien und der Eierstücke
Alternativen zur radikalen Zystektomie
bei niedriger Tumorlast in T2, keine
Hydronephrose, Urothelzellhistologie
Multimodale Therapie mit kompletter TUR und
Radiochemotherapie
ESMO Guideline 2014 Nicolas JD et al NEJM 2012
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Behandlung des lokalisierten muskelinvasiven Stadiums
ab T3 oder N+
Neoadjuvante Chemotherapie mit Cis/Gem
pCT ca. 30%
Korrelation zwischen pCT und Gesamtüberleben
Verbesserung des Gesamtüberlebens um 5-8%
V.a. bei Patienten mit N+
ESMO Guideline 2014, Galsky et al JCO 2016
Gesamtüberleben
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie
UpDate Metaanalyse 2013
Ca. 5% Benefit im Gesamtüberleben
23% Reduktion des Sterberisikos im
Vergleich zu der Kontrollgruppe
Wirksamkeit v.a. bei N+
Leow JJ et al Eur Urol 2013
Metaanalyse Stratifikation nach N+Status
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Van der Maase et al. JCO 2005 R
an
do
mis
atio
n 1
:1
Cisplatin 70mg/m2 d2
Gemcitabin 1000mg/m2 d1, 8, 15
Methotrexat 30mg/m2 d1,15, 22
Vinblastine 3mg/m2 d2, 15
Doxorubicin 30mg/m2 d2
Cispltin 70mg/m2 d2
Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom
n=405
keine Vorbehandlung
Phase III MVAC vs Gem/Cis in nicht resektablen Urothelkarzinom
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Gem/Cis
Gleiches Gesamtüberleben
Weniger toxisch
Standardbehandlung in der Erstlinie
Bei Cisplatin – nicht geeigneten Patienten
Carboplatin als Alternative (weniger effektiv als
Cisplatin)
Phase II/III Carbo/Gem vs. MTX, Vinblastin,
Carbo
Gesamtüberleben gleich
Gesamtüberleben
Phase III MVAC vs Gem/Cis in nicht resektablen Urothelkarzinom
Van der Maase et al. JCO 2005, De Santis et al JCO 2012
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Balar AV et al et al. Lancet 2017
Atezolizumab 1200mg alle 3
Wochen
Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom
n=123
Keine Vorbehandlung
Nicht geeignet für Cisplatin
Crea <60ml/min
PNP/Hörverlust
ECOG ≥ 2
NYHA III
Phase II IMvigor210 Atezolizumab bei cisplatin-nichtgeeigneten Patienten
Atezolizumab
Anti-PD-L1 Antikörper
Aktivierung des körpereigenen
Immunsystems (T-Zellen) zur
Tumorerkennung und -bekämpfung
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Gesamtüberleben
Balar AV et al et al. Lancet 2017
Phase II IMvigor210 Atezolizumab bei cisplatin-nichtgeeigneten Patienten
Gesamtüberleben nach (TGCA)Subtyp
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Balar AV et al et al. ESMO 2016
Pembrolizumab 200mg alle 3
Wochen für 2 Jahre
Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom
n=100 (Interimsanalyse)
Keine Vorbehandlung
Nicht geeignet für Cisplatin
Crea <60ml/min
PNP/Hörverlust
ECOG ≥ 2
NYHA III
Phase II Keynote 052 Pembrolizumab bei cisplatin-nicht geeigneten Patienten
Pembrolizumab
Anti-PD1 Antikörper
Aktivierung des körpereigenen
Immunsystems zur Tumorerkennung und -
bekämpfung
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Ansprechen Gesamtüberleben nach (TGCA)Subtyp
Phase II Keynote 052 Pembrolizumab bei cisplatin-nicht geeigneten Patienten
Balar AV et al et al. ESMO 2017
Bei combined positive score > 10 (PD1+Zellen –
Tumorzellen, Makrophagen, Lymphozyten) ORR 39%
Gesamtpopulation n=370 Mind. 4 Monate Behandlung
n=307
n % n %
ORR 89 24 83 27
CR 17 5 17 6
PR 72 19 66 21
SD 84 23 57 19
PD 156 42 130 42
Keine
Beurteilung
31 8 28 9
Nicht möglich 10 3 3 3
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Bellmunt J et al et al. JCO 2012 R
an
do
mis
atio
n 2
:1
Vinflunine
Best supportive care
Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom
n=370
Platinvorbehandlung
Phase III Vinflunine vs. best supportive care in der 2.Linie
Vinflunine
Mikrotubili-Inhibitor
In vitro höhere Aktivität als andere Vinca-
Alkaloide
Schwache Bindung zu Tubulin
Ggf. geringere Neurotoxizität
Toxizität
Stomatitis
Abdominelle Schmerzen, Obstipation
Fatigue, Übelkeit
Myelosuppression
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Gesamtüberleben (eligible Pat.)
Phase III Vinflunine vs. best supportive care in der 2.Linie
Bellmunt J et al et al. JCO 2012
Gesamtüberleben (ITT)
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Dreicer R et al et al. ASCO 2016
Atezolizumab 1200mg alle 3
Lokal fortgeschrittenes oder
metastasiertes Urothelkarzinom
n=310
Platinvorbehandlung
Phase II Imvigor210 Atezolizumab nach platinhaltiger Vorbehandlung
Atezolizumab
Anti-PD-L1 Antikörper
Aktivierung des körpereigenen
Immunsystems zur Tumorerkennung und -
bekämpfung
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Gesamtüberleben Gesamtüberleben
Dreicer R et al et al. ASCO 2016
Phase II Imvigor210 Atezolizumab nach platinhaltiger Vorbehandlung
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Bellmunt J et al et al. SICT 2016 R
an
do
mis
atio
n 1
:1
Pembrolizumab 200mg alle 3
Wochen für 2 Jahre
Inverstigators choice
(Vinflunine, Vinblastin,
Paclitaxel….)
Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom
n=370
Platinvorbehandlung
Phase III Keynote045 Pembrolizumab nach platinhaltiger Vorbehandlung
Pembrolizumab
Anti-PD1 Antikörper
Aktivierung des körpereigenen
Immunsystems zur Tumorerkennung und -
bekämpfung
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Gesamtüberleben (eligible Pat.) Ansprechen
Bellmunt J et al et al. SICT 2016
Phase III Keynote045 Pembrolizumab nach Cisplatin, sowie bei cisplatinunfähigen Patienten
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Galsky et al et al. ESMO 2016
Nivolumab 3mg/kgKG
Alle 2 Wochen
Lokal fortgeschrittenes od. metast.
Urothelkarzinom
n=265
Platinvorbehandlung
Phase II CheckMate 275 Nivolumab nach cisplatinhaltiger Erstlinientherapie
Nivolumab
Anti-PD1 Antikörper
Aktivierung des körpereigenen
Immunsystems zur Tumorerkennung und -
bekämpfung
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Gesamtüberleben (eligible Pat.) Ansprechen
Galsky et al et al. ESMO 2016
Phase II CheckMate 275 Nivolumab nach cisplatinhaltiger Erstlinientherapie
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Urothelkarzinom: Ausblick in die Zukunft
McConkey D. ASCO GU 2017, Visual Art; University of Texas MDAnderson
Molekulare Subtypen?
Steuerung der Therapie?
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Stellenwert der Kombinationsbehandlung (TKI +
Immunocheckpointinhibitoren)?
Stellenwert der adjuvanten Therapie?
Substanzen in Entwicklung
FGFR-Inhibitoren
EGFR-Inhibitoren
Steuerung der Chemotherapie?
DNA damage response gene alteration
Urothelkarzinom: Ausblick in die Zukunft
Balar A et al JCO 2017, Choudhury NA et al JCO, 2016,
Iyer G. JCO 2016 (suppl abst 5011)
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