periphere tumorzellen (ctc) – ready for prime time?
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Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?
Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen
Tumorzelldissemination – bereits in den Frühstadien(minimale Resterkrankung)
Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004 Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie
Mammakarzinom – eine systemische Erkrankung
Magnetic incubation
Positivitätsrate: Primär: 10-25% Metastasiert: 60-80%
AdnaTest Breast Cancer
Nachweis einer Tumorzelldissemination im Blut(CTC=circulating tumor cells)
Nachweis epithelspezifischer Marker mittels RT-PCR
CellSearch-Assay
Nachweis von Zytokeratinexpression mittels Antikörper
Immunomagnetische AufreinigungImmunomagnetische Aufreinigung Immunomagnetische AufreinigungImmunomagnetische Aufreinigung
Positivitätsraten CTCs
Mo
M1
Primär Methode N % positiv Autor
Cellsearch 1767 10% Rack `07
Adnagen 90 9% Fehm `07
Cellsearch 60 8% Müller `05
Adnagen 431 13% Fehm `09
Cell Search 1591 21% Rack `10
Metastasiert
Cellsearch 63 40% Müller `05
Cellsearch 177 49% Cristofanilli `04
Cellsearch 133 43% Budd `06
Adnagen 225 39% Fehm `07
CellSearch 119 64% Nakamura `09
CellSearch 185 62% Dawood ´08
Mo: 20% M1: 40%
Fehm T, Uhr J et al., Clin Cancer Res 2002
Total n=134 ZTZ
Diploid 18 (13%)
Aneuploid 116 (87%)
- Monosomie 4 (3%)
- Polysomie 96 (85%)
- Kombination 16 (12%)
Sind CTCs tatsächlich CTCs?
Nachweis numerischer Aberrationen=Nachweis von Malignität
Tumorzelle mit numerischen Aberrationen
Identifikation Malignität
CTCs nur ein Epiphänomen des Primärtumors?
• n=209 primary breast patients
• CTC pos. before surgery: 12%
• CTC pos. after surgery: 16%
• Type of surgical procedure
no influence (p=0.264)
Banys M, Fehm T et al. Breast Cancer Res Treat 2009
Metastases
Apoptosis
Dormancy
CTCPrimary tumor
?
Führen alle CTCs zu einer Metastasierung?
Fehm, Uhr, Solomayer et al. Cytotherapy 2005
Apoptose - CTCs
0
20
40
60
80
100
0 0,1 1 2 7 14
Surgery
Days
%
Clearence of CTCs
Krag et al. 1999Grewal , Dürr-Störzer, Fehm et al. 2006
In more than 70% of patients CTC disappear during follow-up
43 breast cancer patients without any evidence of recurrent diesease
8-22 years DSF 13 (30%) patients with 1-2 CTCs ! Remain disease-free (1 year follow-up)
Meng, Fehm, Uhr et al., Clin Cancer Res 2004
„dormant tumor cells in peripheral blood“
Schlafende Tumorzellen
Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
1. Prognosefaktor- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie- CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
SUCCESS-A Studie
Rack et al. SABCS 2010 S6-5
CTC Positivität - schlechtePrognose
ieeiee
CTCs – prognostisch relevant?
Therapeutische Konsequenzen? -> CTC Treat-Studie
Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
1. Prognosefaktor - höchstwahrschenlich- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie- ZTZ als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
Therapiemonitoring - Neoadjuvanz
Chemotherapy(Her-2/neu positiv plus Trastuzumab)
BE
BE
BE
BE
OP
OP
OP
R
n=400
Randomization
CTC Determination
SurgeryOP
R
BE
CTC - determination before and after therapy
Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007
Riethdorf et al. Clinical Cancer Research 2010
N=216 Mammakarzinompatientinnen
Keine Korrelation zu:- Tumorgröße- Lymphknotenstatus- Therapieansprechen
CTC Nachweis
CTCs haben nicht die gleiche
Chemosensitivität wie der
Primärtumor
N=118Neoadjuvante Chemotherapie
Vor Chemo: CTC positiv 23%Nach Chemo: CTC positiv 17%
Tumorzellpersistenz korreliert nichtmit Tumortherapieansprechen
aber korreliert mit Prognose!!!-> zusätzliche therapeutische Optionen (Charakterisierung!!!!)
Monitoring neoadjuvante Chemotherapie
Pierga Y et al. Clinical Cancer Res 2008
Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
1. Prognosefaktor- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie- CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
Primäres Mammakarzinom
Therapieentscheidung
Therapieempfehlungen basieren auf prädiktive Faktoren des Primärtumors (ER, PR, HER2)
Aber :
Ziel der adjuvanten Behandlung-> Minimal Residual Disease
Ist das Expressionsprofil zwischen
CTCs und Primärtumor identisch?
??
Expression von prädiktiven Markern in CTC und korrespondieren Primärtumoren
252
38
78 71
160
10
20
30
40
50
60
70
80
90
ER PR HER2
CTC PT n=431 MammakarzinomePositivitätsrate: 58 von 431 (13%)
Fehm,Kasimir-Bauer et al. BCR 2009
Konkordanz: ER: 29% PR: 25% HER2: 53 %
Expression von prädiktiven Markern in CTCs und korrespondierenden Primärtumor - klassifiziert
Fehm T, Kasimir-Baur et al. BCR 2009
• N=274 MammaCa
• CTC-Positivität: 23%
• RT-PCR: 73% ALDH1 Expression
Expression von ALDH1 in CTCs
Kasimir-Bauer S, Fehm T et al. Breast Cancer Res 2012Balic M et al. Clin Cancer Res 2006Panayiotis A et al. Cancer Letters 2010Aktas B et al. Clin Cancer Res 20010
Cytokeratin ALDH1 CD44
Zirkulierende Tumorzellen exprimieren Stammzellmarker
• Prognostische Signifikanz-> eindeutig belegt, Konsequenz CTC treat?
• Therapiemonitoring-> keine Korrelation in der Neoadjuvanz mit
Therapieansprechen, sekundäre Adjuvanz?
• Optimierung der adjuvanten Therapie-> Expressionsprofil von ZTZ und korrespondierenden
Tumoren different-> Klinische Konsequenzen?
Zusammenfassung: CTCs in der Adjuvanz
Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation
1. PrognosefaktorAggressiveres Therapieschema
2. Früherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie?
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?
CTC – ein Prognosemarker
Autor Jahr N Methode Positivität Prognose
Nieto 2004 111 Cellsearch 16% EFS
Cristofanilli 2005 83 Cellsearch 52% PFS, OS
Hayes 2006 177 Celllsearch 54% PFS, OS
Fehm 2011 252 CellSearch 50% OS
Cristofanilli 2004 177 Cellsearch 49% OS
Dawood 2008 185 CellSearch 61% OS
Budd 2008 138 CellSearch 43% OS
Bidard 2008 37 CellSearch 41% OS
Nole 2008 49 CellSearch 61% PFS
Nachweis von CTCs ist assoziiert mit verkürztem- OS (overall survival)- PFS (progression free survival)- DFS (disease free survival)
Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation
1. PrognosefaktorAggressiveres Therapieschema
2. Früherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie?
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?
Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ
N=138 metastasierte Mammakarzinompatientinnen
Therapieansprechen
a.Bildgebung nach 10 Wochen
b. CTCs-Nachweis nach drei Wochen(Cellsearch)
Budd et al. Clin Cancer Res 2006
Therapy response N 1 year survivalPR / SD 96 46%PD 30 20%
Therapy response N 1 year survival < 5 CTC 103 62%>= 5 CTC 35 16%
Budd et al. Clin Cancer Res 2006
Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ
Evaluation nach 3 Monate Evaluation nach 1 Monat
SWOG 0500Metastatic Breast Cancer
Starting 1st Line ChemotherapyN = 350
Metastatic Breast CancerStarting 1st Line Chemotherapy
N = 350
End 1st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycleEnd 1st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycle
Group B - RandomizedN = 104
Group B - RandomizedN = 104
End Therapy / Final Blood drawEnd Therapy / Final Blood draw
Analysis & Report1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up)2º End point = QOL (SWOG Method)
Analysis & Report1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up)2º End point = QOL (SWOG Method)
Arm 2 – Δ TherapyN = 52
Arm 2 – Δ TherapyN = 52
Arm 1- same therapyN = 52
Arm 1- same therapyN = 52
Group A – Same Therapy N = 246
Group A – Same Therapy N = 246
<5CTC ≥5CTC
Recruitement achieved in 2012
Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation
1. PrognosefaktorAggressiveres Therapieschema
2. Früherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie? -> SWOG-S0500
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?
CTCs als „Real-time“-Biopsie
- reflektiert den Phänotyp der Metastasen- wiederholbar unter laufender Therapie
Meng S, Fehm T et al. PNAS 2004
ER: ~ 11-30%HER2: ~ 5-30%
CTCs - Reevaluierung prädiktiver Marker
Tumorbiologie ändert sich im Krankheitsverlauf-> Biopsie der Metastase
Profitieren diese von einer HER2 zielgerichteten Therapie?
Reevaluierung HER2 Status
Fehm T et al. BCRT 2009
Eine prospektive, randomisierte, zweiarmige, multizentrische Phase III – Studie zum Vergleich Standardtherapie versus Standardtherapie mit
Lapatinib bei metastasierten Patientinnen mit initial HER2 negativen Primärtumoren aber HER2 positiven CTCs
DETECT-Studiengruppe
DETECT III
Studiendesign DETECT III
CTC+ [HER2-]n=485
Not eligible in D III or D IV
CTC-
dete
rmin
ation
Det
erm
inati
on o
f HER
2 st
atus
on
CTC
Screening-Phasen=1426
metastatic breast cancer,1st-3rd line, HER2-negative primary tumor*
CTC-negative n=713
* including HER2-negative metastatic disease in case a biopsy was performed
CTC+ [HER2+]n=228
DETECT III Trial
Tumor: hormone receptor
positiveCTC+ [HER2-] n=339
Tumor: triple-negativeCTC+ [HER2-]n=146
B
AEverolimus
+Chemo- or
endocrine therapy
Nachweis von PI3K-Mutationen
• Prognostische Signifikanz-> eindeutig belegt
• Therapiemonitoring-> Korreliert mit Therapieansprechen-> nach dem 1. Therapiezyklus bereits Therapieansprechen
vorhersehbar -> Konsequenz?
• Therapieoptimierung-> Reevaluierung therapierelevanter Marker möglich-> Klinische Studien sind derzeit auf dem Weg
Zusammenfassung: ZTZ und metastasiertes Mammakarzinom
www.ago-online.de
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