prostacyclin-inhalation in kombination mit almitrine zur...
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Prostacyclin - Inhalation in Kombination mit Almitrine zur
Therapie des akuten Lungenversagens
Von der Medizinischen Fakultät
der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen
zur Erlangung des akademischen Grades
eines Doktors der Medizin
genehmigte Dissertation
vorgelegt von
Roland Kurth
aus
Stolberg/Rheinland
Berichter: Herr Universitätsprofessor Dr. med. Rolf Rossaint Herr Universitätsprofessor Dr. med. Helmut Hörnchen Tag der mündlichen Prüfung: 31. März 2003 Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.
Für meine Eltern – in Liebe und Dankbarkeit.
Für meinen Großvater, Dr. med. H. Kurth, von dem ich vieles gelernt habe – medizinisches und nichtmedizinisches. Er wird mir immer in guter Erinnerung bleiben.
- 5 -
Abkürzungen
ALI : Acute Lung Injury ALM : Almitrine
ARDS : Acute Respiratory Distress Syndrome
CaO2 : arterielle Sauerstoffkonzentration
CcO2 : kapilläre Sauerstoffkonzentration
COHb : Kohlenmonoxid-Hämoglobin
CvO2 : gemischtvenöse Sauerstoffkonzentration
FiO2 : inspiratorische Sauerstofffraktion
Hb : Hämoglobinkonzentration
HbaO2 : arterielle Sauerstoffsättigung
HbvO2 : gemischtvenöse Sauerstoffsättigung
HF : Herzfrequenz
HZV : Herz-Zeit-Volumen
Log SDQ& : log der Standardabweichung des mittleren pulmonalen Blutflusses (ohne
Berücksichtigung des pulmonalen Shunts)
Log SD V& A : log der Standartabweichung der mittleren Ventilation (ohne
Berücksichtigung der Totraumventilation)
Low V& A/Q& : Ventilations-/Perfusionsverhältnis = 0,005 – 0,1
MAP : mittlerer arterieller Druck
MeanQ& : mittlerer Blutfluss (ohne Berücksichtigung des pulmonalen Shunts)
Mean V& A : mittlere Ventilation (ohne Berücksichtigung der Totraumventilation)
MetHb : Met-Hämoglobin
MIGET : Multiple Inert Gas Elimination Technik
- 6 -
MOV: Multiorganversagen
MPAP : mittlerer pulmonalarterieller Druck
Normal V& A/Q& : Ventilations-/Perfusionsverhältnis = 0,1 – 10
PaCO2 : arterieller Kohlendioxidpartialdruck
PalvO2 : alveolärer Sauerstoffpartialdruck
PaO2: arterieller Sauerstoffpartialdruck
PAP : pulmonalarterieller Druck
pCO2 : Kohlendioxidpartialdruck
PCWP : pulmonalkapillärer Verschlussdruck
PEEP : positiv endexspiratorischer Druck
PGI2 : Prostacyclin
pO2 : Sauerstoffpartialdruck
PvO2 : gemischtvenöser Sauerstoffpartialdruck
PVR : Pulmonaler Gefäßwiderstand
Q& low : Anteil des pulmonalen Blutflusses in Arealen mit einem
Ventilations-/Perfusionsverhältnis = 0,005 – 0,1
Q& normal : Anteil des pulmonalen Blutflusses in Arealen mit einem
Ventilations-/Perfusionsverhältnis = 0,1 - 10
Q& S/Q& T : intrapulmonaler Shunt
Q& VA/Q& T : venöse Beimischung
SVR : systemischer Gefäßwiderstand
V& A/Q& : Ventilations– /Perfusionsverhältnis
V& D/ V& T : Totraumventilation
ZVD : Zentral-venöser Druck
- 7 -
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungen_________________________________________________________ 5
Inhaltsverzeichnis _____________________________________________________ 7
1. Einleitung _________________________________________________________ 8 1.1 Prostacyclin ____________________________________________________ 11
1.2 Almitrine_______________________________________________________ 14
2. Fragestellung______________________________________________________ 16
3. Material und Methoden _____________________________________________ 17 3.1 Tierpräparation __________________________________________________ 17
3.2 Datenerfassung __________________________________________________ 20 3.2.1 Hämodynamik _______________________________________________ 20 3.2.2 Blutgase ____________________________________________________ 21 3.2.3 MIGET_____________________________________________________ 23
3.3 Versuchsprotokoll _______________________________________________ 26
3.4 Statistik _______________________________________________________ 29
4. Ergebnisse _______________________________________________________ 30 4.1 Hämodynamik __________________________________________________ 31
4.2 Gasaustausch ___________________________________________________ 33
4.3 MIGET _______________________________________________________ 35
5. Diskussion________________________________________________________ 36
6. Zusammenfassung _________________________________________________ 45
7. Literaturverzeichnis ________________________________________________ 47
8. Anhang___________________________________________________________ 56 8.1 Tabellen _______________________________________________________ 56
8.2 Abbildungen ____________________________________________________ 59
9. Danksagung_______________________________________________________ 65
10. Lebenslauf ______________________________________________________ 67
1. Einleitung_________________________________________________________
- 8 -
1. Einleitung
Das akute Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome = ARDS) kann sich
sowohl in Folge einer direkten Lungenschädigung durch Aspiration oder Pneumonie,
als auch im Rahmen einer systemischen Erkrankung wie Sepsis, Trauma oder
Pankreatitis entwickeln [1-3]. Die von der Grunderkrankung ausgelösten
Entzündungsvorgänge verursachen einen ausgedehnten, diffusen Parenchymschaden der
Lunge. Die initiale inflammatorische Reaktion führt zu einer Zunahme der Permeabilität
des pulmonalen Gefäßbettes und dadurch zur Entwicklung eines interstitiellen und
intraalveolären Ödems. Die Folge ist ein Anstieg des Gewichts der Lunge und eine
gravitationsbedingte Kompression der abhängigen Bereiche durch die nicht abhängigen
Bereiche. Es bilden sich Kompressionsatelektasen [4] mit verminderter oder
aufgehobener Ventilation, die aber weiter durchblutet werden. Zudem kann diese
inhomogene Belüftung der Lunge besonders in den nicht abhängigen Lungenarealen zu
einer Überblähung führen, so dass diese zwar ventiliert aber nicht perfundiert werden.
Diese Störung der Ventilations- /Perfusionsverteilung ( &VA/ &Q) verursacht eine
ausgeprägte sauerstoffrefraktäre Hypoxämie [5,6]. Hypoxische Vasokonstriktion,
Mikroembolien und mechanische Kompression führen außerdem zu einem erhöhten
pulmonalen Gefäßwiderstand, pulmonaler Hypertonie, damit zu einer Mehrbelastung
des rechten Ventrikels und einer weiteren Verstärkung des interstitiellen Ödems [7].
1. Einleitung_________________________________________________________
- 9 -
Eine therapeutische Erhöhung der inspiratorischen Sauerstoffkonzentration führt
aufgrund des hohen Rechts-Links-Shunts meist nur zu einer geringen Verbesserung des
arteriellen Sauerstoffpartialdruckes. Hohe Beatmungsdrücke und –volumina können
zwar zu einer Wiedereröffnung geschädigter, atelektatischer Bereiche und damit zu
einer Verbesserung des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses führen [8,9], allerdings
kommt es durch solche Beatmungsregime auch zu einer weiteren mechanischen
Schädigung bereits erkrankter wie auch noch intakter Lungenareale [10]. Weiterhin
konnten für hohe inspiratorische Sauerstoffkonzentrationen toxische Effekte auf das
Lungengewebe nachgewiesen werden [11]. Diese therapeutischen Interventionen führen
daher zwar vorübergehend zu einer Verbesserung des Gasaustausches, bewirken
gleichzeitig aber auch eine Progredienz der Lungenschädigung, so dass im Verlauf der
Behandlung immer höhere Sauerstoffkonzentrationen und Beatmungsdrücke
erforderlich werden, um eine ausreichende Oxygenierung zu erlangen. Dieser circulus
vitiosus begünstigt die weitere Schädigung der Lunge und das Entstehen eines
Multiorganversagens (MOV) [12], das als wesentliche Ursache für die nahezu
unverändert hohe Letalität der Patienten mit ARDS von immer noch ca. 50% gilt[13,
14, 15]. Die Gründe für die Schädigung anderer Organe sind noch nicht genau bekannt.
Zum einen werden durch den reduzierten Gasaustausch die Organe nur unzureichend
mit Sauerstoff versorgt. Zum anderen gibt es Hinweise, dass es in der geschädigten
Lunge zur Ausschüttung von Mediatoren kommt, die durch eine systemische
Inflammationsreaktion ebenfalls andere Organe schädigen können [12].
1. Einleitung_________________________________________________________
- 10 -
Die therapeutischen Bemühungen müssen demzufolge dahin gehen, sowohl den
Gasaustausch in der Lunge zu verbessern, als auch eine Progredienz des
Lungenschadens und die damit verbundenen Folgeschäden an anderen Organsystemen
zu verhindern.
Mit dieser Zielsetzung werden bereits die drucklimitierte Beatmung mit permissiver
Hyperkapnie, seitendifferente Beatmung, Seiten- und Bauchlagerung, Dehydratation
und extracorporaler Gasaustausch mit Membranlungen [16] zur Behandlung von
Patienten mit ARDS eingesetzt. Zu den noch experimentellen Methoden in der Therapie
des ARDS gehören derzeit die Hochfrequenzbeatmung [17], die Inhalation von
Vasodilatatoren wie NO [18] und Prostacyclin [28,31,32] sowie die intravenöse Gabe
von Almitrine [36,37,39].
Prostaglandin I2 (Prostacyclin) und Almitrine Bismesylate (ALM) sind vasoaktive
Substanzen, die in ersten klinischen Studien zu einer Verbesserung des Gasaustausches
bei Patienten mit ARDS geführt haben.
1. Einleitung_________________________________________________________
- 11 -
1.1 Prostacyclin
Das 1976 von Moncada et al. [19] beschriebene und später von Johnson et al. [20]
identifizierte Prostacyclin gehört zur Gruppe der Prostaglandine (Prostaglandin I2 =
PGI2). Es ist Hauptmetabolit der Arachidonsäure und wird vor allem in den
Endothelzellen gebildet. Prostacyclin ist instabil und zerfällt spontan mit einer
Halbwertzeit von ca. 3 Minuten zu 6-Keto-Prostaglandin F1α [21]. Auf den Zellen der
glatten Gefäßmuskulatur befinden sich Prostacyclinrezeptoren, über die PGI2 cGMP-
vermittelt eine Vasodilatation induziert. Als hochpotenter endogener Vasodilatator
wurde Prostacyclin auf seine Wirksamkeit bei der Therapie der pulmonalen Hypertonie
untersucht. In vielen Untersuchungen konnte sowohl an gesunden Hunden [22] als auch
an Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie [23,24] durch eine intravenöse
Anwendung von Prostacyclin der pulmonal-arterielle Gefäßwiderstand gesenkt werden.
Allerdings zeigte sich, daß durch die intravenöse Anwendung von Prostacyclin nicht
nur der pulmonale, sondern auch der systemische Blutdruck gesenkt wurde [22,23,24].
Eine weitere Folge der nicht selektiven Vasodilatation war eine Zunahme des
intrapulmonalen Shunts und somit eine weitere Verschlechterung des beim ARDS
ohnehin schon reduzierten arteriellen Sauerstoffpartialdruckes [25].
1. Einleitung_________________________________________________________
- 12 -
Welte et al. [26] wählten 1993 einen neuen Weg der Prostacyclin-Applikation, mit dem
sie hofften, diese Nebeneffekte zu umgehen. Bei Hunden erzeugten sie durch Beatmung
mit einer auf 9–11Vol.-% reduzierten inspiratorischen Sauerstoffkonzentration eine
hypoxische Vasokonstriktion mit reaktivem Anstieg des pulmonalen
Gefäßwiderstandes. Durch die Applikation von aerosolisiertem Prostacyclin konnte
dieser Anstieg innerhalb von 6 bis 10 Minuten um 52 % reduziert werden.
Veränderungen des systemischen arteriellen Blutdruckes wurden nicht beobachtet. Dies
bedeutet, dass durch Inhalation eines Prostacyclin - Aerosols eine selektive pulmonale
Vasodilatation ventilierter Lungenabschnitte möglich ist. Erste Studien an Patienten mit
ARDS bestätigten diese Ergebnisse und demonstrierten außerdem einen Anstieg der
arteriellen Sauerstoffsättigung [27,28]. Es konnte gezeigt werden, dass eine
Umverteilung des intrapulmonalen Blutflusses von Shuntbereichen zu Bereichen mit
suffizienter Ventilation zu dieser Verbesserung führt [28].
Prostacyclin wirkt an den Alveolarkapillaren über Rezeptoren auf den glatten
Gefäßmuskelzellen. Diese Muskelzellen befinden sich auf der alveolären Seite der
Kapillaren. Über die Atemwege kann das Prostacyclin daher direkt an die Rezeptoren
herangebracht werden, ohne zuvor ins Blut überzutreten. Rezeptoren in nicht
ventilierten Bereichen werden auf diesem Weg nicht erreicht. Dies ermöglicht eine
selektive Vasodilatation an Gefäßen, die gut ventilierte Bereiche perfundieren. Eine
Umverteilung des intrapulmonalen Blutflusses von Shuntbereichen zugunsten von gut
ventilierten Bereichen ist die Folge.
1. Einleitung_________________________________________________________
- 13 -
Da das Prostacyclin über Rezeptoren wirkt, kommt es ab einer bestimmten PGI2 -
Konzentration zu einer Sättigung aller Rezeptoren in den ventilierten Bereichen. Das
nicht an Rezeptoren gebundene Prostacyclin diffundiert dann ins Blut und kann so auch
in schlecht ventilierte Bereiche der Lunge und in den systemischen Kreislauf gelangen.
Dieser Übertritt wird als „Spill over“ bezeichnet und geht mit einem Anstieg der
venösen Beimischung und einer Abnahme des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks einher.
Mittlerweile haben viele weitere Untersuchungen die Anwendbarkeit und Wirkung des
Prostacyclin-Aerosols bei Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie und akutem
Lungenversagen bestätigt [29-32].
1. Einleitung_________________________________________________________
- 14 -
1.2 Almitrine
Almitrine Bismesylate (ALM) ist ein Piperazilin – Derivat, das zuerst zur Behandlung
von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) eingesetzt wurde
[33,34]. Eine Verbesserung der arteriellen Sauerstoff- und Kohlendioxidpartialdrücke
konnte hier in erster Linie durch eine zentrale Atemstimulation erreicht werden. Eine
Verbesserung des Gasaustausches trat jedoch auch bei kontrolliert beatmeten Patienten
mit COPD ein [35]. Außerdem war eine Verbesserung des Ventilations-
/Perfusionsverhältnisses von Melot et al. mit Hilfe der MIGET beschrieben worden
[38]. Daher wurde Almitrine schon bald auf seinen potentiellen therapeutischen Nutzen
bei Patienten mit ARDS untersucht [36,37]. Reyes et al. konnten bei 8 Patienten mit
ARDS durch intravenöse Almitrine-Gabe einen signifikanten Anstieg des arteriellen
Sauerstoffpartialdruckes erzeugen [37]. In einer später veröffentlichten Arbeit [39]
konnte die gleiche Arbeitsgruppe zum einen diese Ergebnisse bestätigen und zum
anderen mit Hilfe der MIGET nachweisen, dass es durch Almitrine zu einer Zunahme
der Perfusion von Bereichen mit normalem Ventilations-/Perfusionsverhältnis und einer
Reduktion der Perfusion von Shuntarealen kommt. Unter der Almitrine-Gabe kam es
jedoch auch zu einem Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks. Der Wirkmechanismus,
durch den Almitrine eine Verbesserung der Ventilations-/Perfusionsverteilung erzielte,
blieb unklar und ist auch bis heute nicht eindeutig geklärt. Eine Theorie geht davon aus,
dass Almitrine eine Verstärkung der hypoxischen Vasokonstriktion bewirkt [40-42] und
so zu einer Umverteilung des Blutflusses von nicht oder nur schlecht belüfteten
Bereichen zu besser belüfteten Bereichen führt. In einer Studie an gesunden Hunden,
1. Einleitung_________________________________________________________
- 15 -
die mit 12%, 21% oder 100% Sauerstoff beatmet und dann mit Almitrine behandelt
wurden, konnte ein Anstieg des mittleren pulmonalarteriellen Druckes nur bei einer
FiO2 von 0,12 oder 0,21 beobachtet werden. Bei den Hunden, die mit reinem Sauerstoff
beatmet wurden, blieb der mittlere pulmonalarterielle Druck unter Almitrine-Gabe
unverändert. Dies wurde als Beweis dafür gewertet, dass Almitrine die hypoxische
Vasokonstriktion verstärkt und dadurch den Shunt verringert [40]. Die durch die
hypoxische Vasokonstriktion bedingte Erhöhung des pulmonalen Widerstandes und
somit des pulmonalarteriellen Druckes [39,40,42] stellt jedoch ein Problem in der
therapeutischen Anwendung von Almitrine dar. Da das ARDS typischerweise von
einem erhöhten pulmonalarteriellen Druck begleitet wird und das Ausmaß des Druckes
entscheidend für die Prognose des Patienten ist [7], wird der therapeutische Nutzen
eines Medikamentes, das seinerseits den pulmonalarteriellen Druck erhöht, hierdurch in
Frage gestellt.
2. Fragestellung______________________________________________________
- 16 -
2. Fragestellung
Sowohl Almitrine als auch Prostacyclin bewirken durch unterschiedliche Mechanismen
eine Umverteilung des pulmonalen Blutflusses von nicht oder schlecht ventilierten
Bereichen hin zu gut belüfteten Lungenarealen. Dabei wirkt Almitrine in nicht
ventilierten und Prostacyclin in ventilierten Arealen. Durch die Kombination beider
Medikamente könnten sich diese Wirkungen additiv verstärken. Der Gasaustausch, und
dadurch auch die arterielle Sauerstoffsättigung, könnten so ausgeprägter verbessert
werden, als durch eine Monotherapie mit einem der Medikamente. Der durch Almitrine
bewirkte Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes könnte durch die Reduktion des
pulmonalen Gefäßwiderstandes über Prostacyclin vermieden werden.
Das Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob eine Kombinationstherapie mit
Almitrine und Prostacyclin im Vergleich zu einer Monotherapie mit einer der beiden
Substanzen beim experimentellen Lungenversagen additive Effekte auf die
Ventilations-/ Perfusionsverhältnisse, die Hämodynamik und den pulmonalen
Gasaustausch hat.
3. Material und Methoden______________________________________________
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3. Material und Methoden
3.1 Tierpräparation
Nach Genehmigung durch die zuständige Tierschutzbehörde (Bezirksregierung Köln
23.103.2AC 38, 18/98) wurden als Versuchstiere 24 weibliche Hausschweine der
Deutschen Landrasse im Alter von ca. 3 Monaten mit einem Durchschnittsgewicht von
30 ± 3 kg verwendet. Die Zuchttiere wurden eine Woche vor dem Versuch an das
Zentrallaboratorium für Versuchstiere der RWTH - Aachen geliefert. In dieser Zeit
wurden sie in mikrobiologisch konventioneller Umwelt bei einer Lufttemperatur von
20 ± 2 °C, einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60 ± 10 % und einem Hell-
/Dunkelrhythmus von 12:12 Stunden in Kleingruppen in Boxen auf Stroheinstreu
gehalten. Das Mischfutter (MUSKATOR EM 90, Muskator-Werke GmbH, Düsseldorf,
Deutschland) wurde portioniert in 2 Mahlzeiten angeboten, so dass die tägliche Ration
1,5 – 2 kg pro Tier betrug. Das Trinkwasser, im Trinknapf ad libitum zur Verfügung
stehend, wurde durch zweimalige Ozonierung und Ansäuerung auf einen pH zwischen 4
und 5 nahezu keimfrei gehalten. 24 Stunden vor Versuchsbeginn wurde das für den
Versuch vorgesehene Schwein aus der Gruppe isoliert und in einer Metallbox ohne
Einstreu bei Nahrungskarenz jedoch unbegrenzter Trinkwassermenge unter sonst
gleichen Bedingungen versorgt. Die Gesundheit der für die Versuche verwendeten
Schweine wurde durch eine vor dem Versuch durchgeführte fachtierärztliche
Untersuchung sichergestellt.
3. Material und Methoden______________________________________________
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Die Prämedikation der Tiere erfolgte durch intramuskuläre Injektion von 4 mg·kg-1
Azaperon (Stresnil, JANSSEN-Cilag, Neuss, Deutschland), 3µg·kg-1 Atropinsulfat
(Atropin, B.BRAUN, Melsungen, Deutschland) und 10 mg·kg-1 Ketamin-HCl
(Ketanest, PARKE DAVIS, Berlin, Deutschland). In eine Ohrvene wurde eine
Kunststoffverweilkanüle (Vasofix®, Braunüle®, B.Braun, Melsungen, Deutschland)
gelegt und durch diese die Narkose mit einem Bolus von 5 mg·kg-1 Thiopental-Natrium
(Trapanal, BYK GULDEN, Konstanz, Deutschland) eingeleitet. Die Muskelrelaxation
erfolgte mit Pancuroniumbromid (Pancuronium Organon, Organon Technika,
Eppelheim, Deutschland). Dabei wurde zunächst ein Bolus von 0,1 mg·kg-1 verabreicht
und die Relaxation dann durch die kontinuierliche Gabe von 0,2 – 0,4 mg·kg-1·h-1
aufrechterhalten. Nach Intubation mit einem 8.0 – 9.0 mm ID Endotrachealtubus
(Mallinckroth, Athlone, Irland) wurde die Narkose mit 8 – 12 µg·kg-1·h-1 Fentanyl
(Fentanyl - Janssen, JANSSEN-Cilag, Neuss, Deutschland) sowie 5 - 10 mg·kg-1·h-1
Thiopental-Natrium (Trapanal, BYK GULDEN, Konstanz, Deutschland) fortgesetzt.
Die Narkosetiefe wurde entsprechend dem beim Menschen üblichen Vorgehen durch
die Überwachung vegetativer Reaktionen sichergestellt und gesteuert. Die Beatmung
erfolgte volumenkontrolliert (Tidalvolumen: 10 ml·kg-1) mit einer inspiratorischen
Sauerstofffraktion (FiO2) von 1,0 einem positiv endexspiratorischen Druck (PEEP) von
5 cm H2O, einer Atemfrequenz von 20 min-1 bei einem Inspirations- /
Exspirationszeitverhältnis von 1:2 (Servo 300 A Ventilator, Siemens Elema, Lund,
Schweden). Alle Beatmungsparameter wurden während des gesamten Versuchsablaufes
konstant gehalten.
3. Material und Methoden______________________________________________
- 19 -
Der arterielle Blutdruck und die Herzfrequenz wurden über einen 16 G
Intravasalkatheter (Leader-Cath, VYGON, Aachen, Germany) bestimmt, der nach
Seldinger-Technik in einer A. femoralis plaziert wurde. Über diesen Katheter erfolgte
auch die arterielle Blutentnahme. Über eine V. femoralis wurde mittels einer 8,5 Fr
Schleuse (ARROW Percutaneous Sheath Introducer Set, Product No. SI-09880,
Arrow Deutschland GmbH, Erding, Deutschland) ein Rechtsherzkatheter (Model AH-
05050-7.5 F, Arrow Deutschland GmbH, Erding, Deutschland) zur Messung des
pulmonalarteriellen Druckes, des pulmonalkapillären Verschlußdruckes, des
Herzzeitvolumens und der Temperatur eingebracht. Die Körpertemperatur wurde durch
eine Wärmelampe und eine Wärmedecke während des Versuchs bei 36,7 ± 0,9 °C
gehalten, zur kontinuierlichen Harnableitung wurde ein Blasenkatheter gelegt. Eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr wurde durch kontinuierliche Infusion von 4 – 5 ml·kg-
1·h-1 balancierter Elektrolytlösung (Ringer-Lösung) sichergestellt. Über den Monitor
ließen sich außerdem das EKG sowie die arterielle Sauerstoffsättigung (Pulsoximetrie)
überwachen.
Das Tier befand sich während des gesamten Versuches in Rückenlage.
3. Material und Methoden______________________________________________
- 20 -
3.2 Datenerfassung
3.2.1 Hämodynamik
Der zentralvenöse Druck (ZVD), der mittlere pulmonalarterielle Druck (MPAP) und der
pulmonalkapilläre Verschlussdruck (PCWP) wurden über den Rechtsherzkatheter, der
mittlere arterielle Druck (MAP) über den femoralarteriellen Katheter jeweils via
Drucktrancducer (pvb, Medizintechnik, Kirchseeon, Deutschland) an einen Monitor
(AS/3 Compact, Datex-Ohmeda, Achim, Deutschland) übermittelt und gespeichert. Der
Nullabgleich der Trancducer erfolgte in Höhe der Thoraxmitte. Das
Herzminutenvolumen (HZV) wurde mittels Thermodilution bestimmt. Dafür wurden je
10 ml 0 – 5 °C kalte 0,9 %ige NaCl-Lösung über den Rechtsherzkatheter nach
Exspiration appliziert. Aus 3 Messungen wurde ein Mittelwert gebildet. Die
Herzfrequenz wurde über die Blutdruckkurve ermittelt.
3. Material und Methoden______________________________________________
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3.2.2 Blutgase
Zu allen Messzeitpunkten wurden jeweils zwei Proben arteriellen und gemischtvenösen
Blutes abgenommen und unmittelbar nach der Abnahme analysiert. Alle Werte wurden
als Mittelwert aus zwei Einzelmessungen gebildet. Mit Standardblutgaselektroden
(ABL 510, Radiometer Copenhagen, Dänemark) wurden der Kohlendioxid-Partialdruck
(pCO2) und der Sauerstoff-Partialdruck (pO2) bestimmt. Die Analyse von Hämoglobin
(Hb), Met-Hämoglobin (MetHb), Kohlenmonoxid-Hämoglobin (COHb) sowie der
Sauerstoffsättigung von arteriellem und gemischtvenösem Blut (HbaO2, HbvO2)
erfolgte spektroskopisch der Tierspezies entsprechend (OSM 3, Radiometer
Copenhagen, Dänemark). Die arterielle (CaO2), gemischtvenöse (CvO2) und kapilläre
Sauerstoffkonzentration (CcO2) sowie venöse Beimischung ( &QVA/ &QT) wurden mit
folgenden Gleichungen berechnet:
3. Material und Methoden______________________________________________
- 22 -
Arterielle Sauerstoffkonzentration:
CaO2 [ml·dl-1] = (Hb · 1,36) · HbaO100
2 + (PaO2 · 0,0031)
Gemischtvenöse Sauerstoffkonzentration: CvO2 [ml·dl-1] = (Hb · 1,36) · HbvO
1002 + (PvO2 · 0,0031)
Kapilläre Sauerstoffkonzentration:
CcO2 [ml·dl-1] = (Hb · 1,36) · (1 - COHb100
- MetHb100
) + (PalvO2 · 0,0031)
PalvO2 (alveolärer Sauerstoffpartialdruck) = ((PBaro - PH O2 ) · FiO2 ) - PalvCO2
FiO2 = 1,0
PBaro (Barometerdruck) = 760 mmHg
PH2O (Wasserdampfdruck) = 47 mmHg
PalvCO2 (alveolärer CO2-Partialdruck) [mmHg] = PaCO2 : 0,8
venöse Beimischung:
Q& VA/Q& T [%] = CcO CaOCcO CvO
2 2
2 2
−−
3. Material und Methoden______________________________________________
- 23 -
3.2.3 MIGET
Die Multiple Inert Gas Elimination Technique (MIGET) wurde von Wagner, Saltzman
und West [43] zur Kalkulation der relativen Verteilung von Ventilations- und
Perfusionsverhältnissen in der Lunge entwickelt.
Dabei werden zunächst in NaCl 0,9% gelöste Substanzen unterschiedlicher
Blutlöslichkeiten über eine periphere Vene kontinuierlich bis zu einer vollständigen
Blutsättigung infundiert. Proben arteriellen und gemischtvenösen Blutes sowie eine
Probe der Exspirationsluft werden simultan gewonnen. Mittels Gaschromatographie
werden dann die Konzentrationen der einzelnen Substanzen in den Blut- und
Atemgasproben ermittelt. Das Verhältnis von arterieller zur gemischtvenösen
Konzentration jeder einzelnen Substanz entspricht der Retention (R). Das Verhältnis der
Konzentration in der Exspirationsluft zur gemischtvenösen Konzentration entspricht der
Exkretion (E). In einem nächsten Schritt muss dann für jede einzelne Substanz deren
Retention und Exkretion in Bezug zu ihrer Löslichkeit gesetzt werden. Auf diese Weise
lässt sich mittels eines Computerprogramms die prozentuale Verteilung bestimmter
Ventilations- /Perfusionsverhältnisse ( &VA/ &Q) kalkulieren.
Die MIGET wurde im vorliegenden Versuch wie folgt durchgeführt: 6 inerte, in NaCl
gelöste Substanzen (Schwefelhexafluoride, Ethan, Cyclopropan, Enfluran, Diethyläther
und Aceton) wurden kontinuierlich über den gesamten Studienverlauf mit 4 ml·min-1
über eine periphere Vene infundiert. Die erste Messung erfolgte 45 Minuten nach
Beginn der Infusion am gesunden, narkotisierten Tier, um eine gleichmäßige Verteilung
der Gase im Blut sicherzustellen. Die Exspirationsluft wurde direkt vom
3. Material und Methoden______________________________________________
- 24 -
Beatmungsgerät in einen eigens dafür angefertigten Sammel- und Mischtank geleitet.
Dieser war mit einer Heizvorrichtung auf Körpertemperatur angewärmt, um eine
Kondensation von Wasserdampf und Inertgasen zu verhindern. Alle Gasproben wurden
aus dem Gastank entnommen.
Zu allen Messzeitpunkten wurden simultan jeweils 8 ml arteriellen und
gemischtvenösen Blutes sowie exspiratorisches Gasgemisch mit luftdichten
Glasspritzen (Popper & Sons, Hannover, Deutschland) abgenommen und unverzüglich
mittels Gaschromatographie (GC 14 B, Shimadzu, Duisburg, Deutschland. Trennsäulen:
Porapak T – Gefüllte Edelstahlsäulen, Agilent Technologies, Waldbronn, Deutschland)
analysiert. Für die Verhältnisse von pulmonalem Blutfluss und Ventilation wurden
folgende &VA/ &Q Bereiche definiert:
Q& S/Q& T : &VA/ &Q= 0 - 0,005 (Shunt)
Low V& A/Q& : &VA/ &Q = 0,005 - 0,1
Normal V& A/Q& : &VA/ &Q = 0,1 - 10
High V& A/Q& : &VA/ &Q = 10 - 100
V& D/ V& T : &VA/ &Q > 100 (Totraumventilation)
3. Material und Methoden______________________________________________
- 25 -
Die Häufigkeit bestimmter &VA/ &Q- Verhältnisse ist im folgenden bezogen auf den Anteil
des pulmonalen Blutflusses, der diese Bereiche perfundiert ( &Qlow, &Qnormal and &Qhigh),
dargestellt.
Die Häufigkeit der Verteilungen wird außerdem durch das mittlere &VA/ &Q -Verhältnis
von Perfusion und Ventilation (mean &Q, mean &VA) sowie ihre Streuung durch den
Logarithmus der Standardabweichung von der mittleren Perfusion (log SD &Q) und
Ventilation (logSD &VA) beschrieben. Diese Streuungsparameter berücksichtigen weder
Shunt noch Totraumventilation.
Zur Qualitätssicherung wurde die Remaining Sum Of Squares (RSS) zwischen
gemessenen und berechneten &VA/ &Q -Verteilungen errechnet [55].
3. Material und Methoden______________________________________________
- 26 -
3.3 Versuchsprotokoll
Alle Tiere wurden wie unter 2.2.1 beschrieben vorbereitet. Sobald sich unter der
Beatmung ein Gleichgewicht eingestellt hatte, wurden alle Daten ermittelt (Messpunkt
BASELINE) und anschließend mit der Induktion des Lungenschadens begonnen.
Durch wiederholte Lungenlavagen wurde ein Lungenversagen induziert [44]. Hierfür
wurde der Endotrachealtubus diskonnektiert und über diesen auf 37 °C erwärmte
physiologische Kochsalzlösung (jeweils 40 ml·kg-1) intratracheal appliziert. Während
der einzelnen Lavagen war die Beatmung nie länger als eine Minute unterbrochen. Die
Lungenlavagen wurden so oft wiederholt, bis der arterielle Sauerstoffpartialdruck
(PaO2) bei einer inspiratorischen Sauerstofffraktion (FiO2) von 1,0 über eine Stunde
ohne weitere Lavagen unter 100 mmHg blieb. Anschließend wurde eine weitere
Messung aller Parameter durchgeführt (Messpunkt ALI). Die Tiere wurden danach
randomisiert in 4 Gruppen von jeweils 6 Tieren eingeteilt:
Kontroll-Gruppe: Keine weitere Intervention
PGI2 -Gruppe: PGI2 25 ng·kg-1·min-1 per inhalationem
ALM - Gruppe: ALM 1 µg·kg-1·min-1 i.v.
PGI2+ALM-Gruppe: 25 ng·kg-1·min-1 PGI2 per inhalationem in
Kombination mit 1 µg·kg-1·min-1 ALM i.v.
3. Material und Methoden______________________________________________
- 27 -
Die Prostacyclin-Applikation erfolgte mittels Ultraschallverneblung über den
inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs. Um das PGI2 (Flolan, Wellcome,
England) in der richtigen Konzentration applizieren zu können, wurden zunächst 500 ng
Prostacyclin in 50 ml Glycin-Pufferlösung aufgelöst und so mit physiologischer
Kochsalzlösung verdünnt, dass die innerhalb von 30 Minuten durch den
Ultraschallvernebler konstant vernebelte Flüssigkeitsrate der Dosierung von
25 ng·kg-1·min-1 entsprach. Der Ultraschallvernebler vernebelte in dieser Zeit 30 ml
Flüssigkeit. Daher wurde die Gesamtdosis von 25 ng·kg-1·min-1 auf 30 ml in einer
Perfusorspritze aufgezogen und kontinuierlich über die 30 Minuten in die
Verdampferkammer (Model 6302 595 E 400 E, Siemens Elema, Lund, Schweden)
gepumpt.
Almitrine (Euthérapie, Neuilly-sur-Seine, Frankreich) wurde in Form einer Lösung aus
15 mg Almitrine Bismesylate, aufgelöst in 5 ml Malonsäure und unmittelbar vor der
Verwendung mit 45 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, infundiert.
Die Therapie wurde jeweils über einen Zeitraum von 30 Minuten durchgeführt.
Anschließend erfolgte erneut eine Messwerterfassung (Messpunkt INTERVENTION).
Sobald alle erforderlichen Daten erhoben waren, wurden die Tiere in tiefer Narkose mit
einer Überdosierung Pentobarbital getötet.
3. Material und Methoden______________________________________________
- 28 -
Versuchsablauf:
Zeit Ablauf
(1h)
Vorbereitung
des Tieres,
Intubation,
Narkose,
Beatmung
BASELINE
(½ h)
10±2 Lavagen
Letzte Lavage
1h
Bedingung:
PaO2 unter FiO2 = 1,0
für 1 h < 100mmHg
(ohne weitere Lavagen)
ALI
(½ h)
Intervention: PGI2
ALM
PGI2 / ALM
INTERVENTION
3. Material und Methoden______________________________________________
- 29 -
3.4 Statistik
Alle Messwerte sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Die statistischen
Berechnungen erfolgten mit Hilfe des SigmaStat Softwarepakets für Windows 5.0
(Jandel, San Rafael, USA).
Statistisch untersucht wurden innerhalb der Gruppen der Unterschied zwischen den
Messpunkten ALI und INTERVENTION sowie zwischen den Gruppen PGI2, ALM
und PGI2+ALM die Unterschiede zu den Messpunkten ALI und INTERVENTION.
Dabei wurde zunächst eine Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt und bei statistischer
Signifikanz der Student-Newman-Keuls-Test als Folgetest durchgeführt. P-Werte <0,05
wurden als signifikant bewertet.
4. Ergebnisse________________________________________________________
- 30 -
4. Ergebnisse
Alle 24 Tiere überlebten den Untersuchungszeitraum. Die Konzentrationen von
Hämoglobin, MetHb und COHb blieben während des gesamten Messzeitraums bei allen
Tieren unverändert. Nachfolgend sind alle Werte als Mittelwert ± Standardabweichung
aufgeführt.
Der arterielle Sauerstoffpartialdruck nach Narkoseeinleitung betrug bei der Auswertung
aller 24 Tiere zum Messpunkt BASELINE 522±20 mmHg. Zur Erzeugung des
experimentellen Lungenschadens mit einem PaO2 von 62±15 mmHg wurden nach der
BASELINE -Messung bei den Tieren aller Gruppen 10±2 Lavagen durchgeführt.
Zwischen den einzelnen Gruppen bestand kein signifikanter Unterschied der
Messparameter zu den Messpunkten BASELINE und ALI.
Die in der Kontrollgruppe dreißig Minuten nach Beginn des Lungenschadens
erhobenen Parameter waren gegenüber dem Messpunkt ALI nicht signifikant verändert
(Tabelle 1-3).
4. Ergebnisse________________________________________________________
- 31 -
4.1 Hämodynamik
Die hämodynamischen Messwerte der vier untersuchten Gruppen sind in Tabelle 1
zusammengefasst (siehe Anhang). Unverändert blieben im Versuchsverlauf bei allen
Tieren die Parameter HF, MAP, ZVD, PCWP und HZV.
Beim Vergleich der Werte zwischen den Messpunkten ALI und INTERVENTION
zeigte sich in der PGI2- und in der PGI2+ALM -Gruppe ein signifikanter Abfall des
MPAP (*p<0,05) am Messpunkt INTERVENTION. In der ALM-Gruppe hingegen
zeigte sich ein signifikanter Anstieg des MPAP zwischen den Messpunkten ALI und
INTERVENTION (*p<0,05) (siehe Abbildung MPAP zu den Messpunkten ALI und
Intervention).
Im Vergleich zwischen den Gruppen fällt am Messpunkt INTERVENTION eine
signifikante Reduktion des MPAP in den Gruppen PGI2 und PGI2+ALM im Vergleich
zum gleichen Messpunkt der ALM-Gruppe auf (p<0,05).
4. Ergebnisse________________________________________________________
202224262830323436
mmHg
MPAP zu den Messpunkten ALI undINTERVENTION
PGI2
Mittlerer pulmonalarterieller Druck (
25 ng·kg-1·min-1 inhaliertem Prostacycl
(ALM) in Gruppe 3 (n=6 Schweine) u
Gruppe 4 (n=6).
* p<0.05 im Vergleich zum Messpunkt A
*
- 32 -
ALM PGI2+A
MPAP) zu den Messpunkten ALI und Intervention.
in (PGI2) in Gruppe 2 (n=6 Schweine), mit 1 µg·kg-1·mi
nd mit der Kombination aus Prostacyclin und Almitrine
LI innerhalb der Gruppe,
*
*LM
Behandlung mit
n-1 Almitrine i.v.
(PGI2+ALM) in
4. Ergebnisse________________________________________________________
- 33 -
4.2 Gasaustausch
Die Gasaustauschparameter sind in Tabelle 2 dargestellt (siehe Anhang). Während der
PaCO2 und der PvO2 in keiner Gruppe unter Therapie eine signifikante Veränderung
erfuhr, kam es in allen Gruppen beim Vergleich der Werte zwischen den Messpunkten
ALI und INTERVENTION zu einem signifikanten Anstieg des PaO2 (siehe Abbildung
PaO2 zu den Messpunkten ALI und Intervention), des CaO2 und des CvO2 (* = p<0,05).
Die venöse Beimischung ( &QVA/ &QT) konnte zum Messpunkt INTERVENTION in allen
Gruppen im Vergleich zum Messpunkt ALI signifikant reduziert werden (p<0,05).
Im Vergleich der drei Gruppen zum Messpunkt INTERVENTION ist jedoch kein
signifikanter Unterschied bezüglich der Veränderungen von PaO2 und &QVA/ &QT
feststellbar.
4. Ergebnisse________________________________________________________
5565
758595
105115125mmHg
PaO2 zu den Messpunkten ALI und Intervention
PGI
PaO2 (arterieller Sauerstoffpartiald
25 ng·kg-1·min-1 inhaliertem Prostacy
(ALM) in Gruppe 3 (n=6 Schweine
Gruppe 4 (n=6). * p<0.05 im Vergleic
*
- 34 -
2 ALM
ruck) zu den Messpunkte
clin (PGI2) in Gruppe 2 (n=
) und mit der Kombination a
h zum Messpunkt ALI innerh
*
PGI2+AL
n ALI und Intervention.
6 Schweine), mit 1 µg·kg-1·
us Prostacyclin und Almitri
alb der Gruppe,
*
M
Behandlung mit
min-1 Almitrine i.v.
ne (PGI2+ALM) in
4. Ergebnisse________________________________________________________
- 35 -
4.3 MIGET
Die MIGET Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt (siehe Anhang). &Qlow und &VD/ &VT
veränderten sich in keiner der Gruppen. Zu einer Abnahme des Shunt ( &QS/ &QT) und einer
Zunahme von &Qnormal kam es am Messpunkt INTERVENTION in der PGI2–Gruppe,
in der ALM-Gruppe sowie in der PGI2+ALM-Gruppe (p<0,05).
Im Vergleich der 3 therapeutischen Gruppen untereinander wurden keine Unterschiede
von &QS/ &QT oder &Qlow am Messpunkt INTERVENTION beobachtet. Mean &Q und
mean &VA sowie log SD &Q und log SD &VA blieben unverändert.
Die Verteilung von Ventilation und Perfusion am Messpunkt INTERVENTION sind
für jeweils ein Tier aus jeder Gruppe beispielhaft in Abbildung 1 dargestellt (siehe
Anhang).
Die zur Qualitätssicherung errechnete RSS war zu 57% < 5,3458. Nach Wagner et al
sollte die RSS wenigstens zu 50% <5,3458 betragen. Die MIGET-Ergebnisse dieser
Studie entsprechen daher den genannten Qualitätsstandards.
5. Diskussion________________________________________________________
- 36 -
5. Diskussion
Das Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob eine Kombinationstherapie mit
Almitrine und Prostacyclin, beim experimentellen Lungenversagen additive Effekte auf
die Ventilations- /Perfusionsverhältnisse und damit den Gasaustausch aufweist, ohne
dabei nachteilige Effekte auf den mittleren pulmonalarteriellen Druck (MPAP) oder den
systemischen Blutdruck auszuüben. Die wesentlichen Ergebnisse sind, dass die
Kombination von Almitrine und Prostacyclin zu einer Verbesserung des Gasaustausches
führt, im Vergleich zur Wirkung von Almitrine und Prostacyclin alleine jedoch keinen
zusätzlichen Anstieg des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes bewirkt. Der mittlere
pulmonalarterielle Druck konnte unter der Kombinationstherapie im Vergleich zum
Messpunkt ALI signifikant gesenkt werden. Änderungen des systemischen Blutdrucks
wurden nicht beobachtet.
Der bei Patienten mit ARDS zu beobachtende eingeschränkte Gasaustausch beruht in
erster Linie auf einer Verteilungsstörung von Ventilation und Perfusion in der Lunge
[5,6].
Das in der vorliegenden Studie nach der von Lachmann [44] beschriebenen Methode
eingesetzte ARDS-Modell führt zu einer wiederholbaren und standardisierbaren stabilen
Schädigung der Lunge. Der Gasaustausch wird reduziert (der arterielle
Sauerstoffpartialdruck fällt und der arterielle Kohlendioxidpartialdruck steigt),
makroskopisch kommt es zu Atelektasen und mikroskopisch zu einer Schädigung und
Desquamation des Bronchialepithels. Peribronchial kommt es zu
5. Diskussion________________________________________________________
- 37 -
Entzündungsvorgängen mit ödematöser Imbibition und Einwandern von
polymorphkernigen Granulozythen und Eosinophilen. Elektronenmikroskopisch fanden
Lachmann et al. auch Schädigungen des Alveolarepithels und stellenweise ein
interstitielles Ödem in den Alveolarwänden [44]. Es liegen also vergleichbare
Veränderungen vor, wie sie sich beim ARDS nachweisen lassen.
Innerhalb der untersuchten Tiere führte das Schädigungsmodell zu einem homogenen
Schädigungsmuster. So fanden sich in der vorliegenden Studie in allen Gruppen
gleichartige Störungen des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses und der daraus
resultierenden Reduktion des Gasaustausches. Alle vier Gruppen wiesen bei
Lungenschädigung gleiche Messwerte der Hämodynamik und des pulmonalen
Gasaustausches auf. Die in der Kontrollgruppe zum Messpunkt INTERVENTION
gemessenen Parameter zeigten keine Veränderungen.
Für die meisten Medikamente werden charakteristische Zusammenhänge zwischen
Dosis und Wirkung angegeben. Es gibt Therapieempfehlungen für Art, Dauer und
Dosierung der Medikation. Zur Dosierung von inhalativem Prostacyclin zum Zwecke
der selektiven Vasodilatation liegen bisher keine einheitlichen Empfehlungen vor. Dies
hat verschiedene Ursachen. Zum einen gibt es keine Angaben über die optimale
alveoläre Prostacyclin - Konzentration. Zum anderen gibt es noch keine standardisierten
Applikationsformen für die inhalative Verabreichung des Prostacyclin. Schon die
Menge des Aerosols, die während der Verneblung überhaupt den Respirationstrakt
erreicht, variiert von Vernebler zu Vernebler zwischen 3,1±0,3% und 10,1±2,0% [45].
Nach Zwissler et al. [46] gelangen nur 0,7 – 15 % des Aerosols aus dem
5. Diskussion________________________________________________________
- 38 -
Respirationstrakt in die Alveolen. Aus diesen Gründen ist es zur Zeit nicht möglich,
verbindliche Dosis – Wirkungsbeziehungen anzugeben. In dieser Studie verwendeten
wir eine Prostacyclin-Dosierung von 25 ng·kg-1·min-1. Diese Dosierung liegt im
mittleren Bereich der in Studien mit ähnlichem Untersuchungsziel beschrieben
Dosierungen (zwischen 1 und 50 ng·kg-1·min-1) [28-32] . Wir wählten diese Dosierung,
um einerseits sicher den Effekt der Vasodilatation zu erreichen, andererseits jedoch zu
verhindern, dass es durch eine zu hohe Dosierung zu einem Übertritt von Prostacyclin
in schlecht belüftete Bereiche und zu einer systemischen Wirkung kommt (Spill-over-
Effekt). In der PGI2–Gruppe konnte der therapeutische Effekt der gewählten Dosierung
nachgewiesen werden. Das Shuntvolumen verringerte sich signifikant und der
Gasaustausch wurde dementsprechend verbessert. Auch der mittlere pulmonalarterielle
Druck verringerte sich. Dies entspricht den Beobachtungen, die andere Gruppen bei der
inhalativen Applikation von Prostacyclin beschrieben haben [26 - 32]. Dennoch ist eine
weitere Steigerung der Effekte durch eine Dosiserhöhung nicht auszuschließen.
Auch für die Dosierung von Almitrine gibt es keine einheitlichen Empfehlungen. In
Studien zur klinischen und experimentellen Anwendung von Almitrine in der Therapie
des ARDS wurden Dosierungen von 1 bis 16 µg·kg-1·min-1 [39,47-52] verwendet. Um
eine möglichst optimale Verbesserung des Gasaustausches bei einem möglichst
geringen Anstieg des mittleren pulmonalarteriellen Druckes zu erreichen, wurde in
früher durchgeführten Dosis-Wirkungs-Untersuchungen [47,52] die optimale Dosis von
1 µg·kg-1·min-1 ermittelt, die dann auch in der vorliegenden Studie verwendet wurde.
5. Diskussion________________________________________________________
- 39 -
Wie in den Studien mit den oben genannten Dosierungen konnte auch in der
vorliegenden Studie eine Verringerung des Shunts, eine Steigerung des arteriellen
Sauerstoffpartialdruckes sowie die vasokonstriktionsbedingte Erhöhung des mittleren
pulmonalarteriellen Druckes beobachtet werden.
Die hier gewählten Dosierungen für Prostacyclin und Almitrine erbrachten in der
Monotherapie also jeweils die erwünschten und von anderen Gruppen vorbeschriebenen
Ergebnisse.
Die Verteilung von Ventilation und Perfusion in der PGI2+ALM-Gruppe zeigt, dass
eine additive Wirkung der Kombinationstherapie auf die Umverteilung des pulmonalen
Blutflusses jedoch nicht eingetreten ist. Der Shunt konnte in dieser Gruppe zwar
signifikant reduziert werden, die Reduktion war jedoch nicht größer als in der PGI2 –
Gruppe und der ALM-Gruppe. Auch der Anteil der &Qnormal – Bereiche konnte durch die
Kombinationstherapie im Vergleich zu den Monotherapien nicht signifikant erhöht
werden. Deshalb sind auch additive Effekte auf den Gasaustausch ausgeblieben. Der
arterielle Sauerstoffpartialdruck konnte zwar durch die Kombinationstherapie
signifikant angehoben werden. In der PGI2+ALM-Gruppe betrug dieser am Messpunkt
ALI 69±16 mmHg und zum Messpunkt INTERVENTION 122±49 mmHg. Verglichen
mit dem Anstieg des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes, der zum Messpunkt
INTERVENTION sowohl in der PGI2 –Gruppe als auch in der ALM-Gruppe erreicht
wurde, hat die Kombinationstherapie (PGI2+ALM-Gruppe) jedoch keine signifikanten
Verbesserungen gebracht. Auch die venöse Beimischung &QVA/ &QT konnte zwar
5. Diskussion________________________________________________________
- 40 -
gegenüber dem Messpunkt ALI innerhalb der PGI2+ALM-Gruppe, nicht jedoch
gegenüber der PGI2-Gruppe oder der ALM-Gruppe signifikant reduziert werden.
Dem Ausbleiben einer Verbesserung der Ventilations-/Perfusionsverteilung durch die
Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie können verschiedene Ursachen
zugrunde liegen.
So bereitet z.B. die Dosierung der beiden Substanzen noch Schwierigkeiten. War die
gewählte Prostacyclin-Dosierung trotz der oben genannten Erwägungen immer noch so
groß, dass es zu einem Übertritt von PGI2 in angrenzende, nicht ventilierte Bereiche
kam, dann wäre es auch dort zu einer Vasodilatation und somit über eine Zunahme von
&Qlow zu einer Vergrößerung des Shunt gekommen. Dadurch wäre ein Teil der
therapeutischen Wirkung der selektiven Vasodilatation wieder aufgehoben worden. In
der MIGET sollte dann aber eine Zunahme von &Qlow beobachtet werden können. Dies
war jedoch weder für die PGI2-, noch für die gesamte PGI2+ALM-Gruppe statistisch
verifizierbar. Bei 4 Tieren der PGI2+ALM-Gruppe war jedoch eine solche
Veränderung zum Messpunkt INTERVENTION andeutungsweise zu erkennen. Die
Veränderungen der Ventilations-/Perfusions- ( &VA/ &Q) Verteilung während des Versuchs
bei einem dieser 4 Tiere ist in Abbildung 2 – 4 dargestellt. Eine Zunahme von Low
&VA/ &Q-Bereichen und des Shunts unter höheren Dosierungen wurde auch von Walmrath
et al. [30] beobachtet und auf einen Übertritt des Prostacyclin in nicht belüftete
Bereiche zurückgeführt. Da dieser Effekt aufgrund der gleichen Dosierung sowohl in
der Mono- als auch in der Kombinationstherapie aufgetreten sein müsste, kann er
5. Diskussion________________________________________________________
- 41 -
alleine nicht ursächlich für das Ausbleiben einer weiteren Verbesserung der
Ventilations-/Perfusionsverteilung sein.
In nicht ventilierte Bereiche übergetretenes Prostacyclin hätte dort jedoch auch direkt
dem Almitrine entgegengewirkt, das ja gerade in diesen Bereichen durch eine
Verstärkung der hypoxischen Vasokonstriktion zu einer Umverteilung des Blutflusses
und dadurch zu einer Reduktion des Shuntvolumens führen soll. Würde hier jedoch die
vasodilatierende Wirkung des Prostacyclin gegenüber der vasokonstringierenden
Wirkung des Almitrine überwiegen oder würden sich die Wirkungen gegenseitig
aufheben, so könnte die Kombinationstherapie bei Überdosierung des Prostacyclin nicht
zu einer Verbesserung des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses gegenüber der
Monotherapie führen. Niedrigere Dosierungen, bei denen ein Übertritt des Prostacyclin
nicht stattfände, hätten somit eventuell auch unter den vorliegenden
Versuchsbedingungen bessere therapeutische Erfolge sowohl in der PGI2-Gruppe als
auch in der PGI2+ALM-Gruppe erzielen können.
Eine weitere Ursache für das Ausbleiben einer zusätzlichen Verbesserung der
Ventilations-/Perfusionsverteilung in der PGI2+ALM-Gruppe könnte in einer
Verringerung der therapeutischen Potenz von Almitrine bei gleichzeitiger Anwendung
von Prostacyclin liegen. Durch die vom Prostacyclin induzierte Vasodilatation in den
ventilierten Bereichen kommt es zu einer Umverteilung des pulmonalen Blutflusses und
dadurch zu einer Verbesserung des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes. Die Wirkung
des Almitrine beruht in einer Verstärkung der hypoxischen Vasokonstriktion. Diese
5. Diskussion________________________________________________________
- 42 -
wiederum entsteht durch einen niedrigen arteriellen Sauerstoffpartialdruck. Wurde der
PaO2 bereits durch die Prostacyclin–Wirkung deutlich verbessert, so könnte durch das
Almitrine kaum eine zusätzliche Wirkung erzielt werden. Die Verteilung des
pulmonalen Blutflusses würde dann durch das Almitrine in der Kombinationstherapie
nur noch wenig beeinflusst. Diese Theorie könnte auch erklären, warum der mittlere
pulmonalarterielle Druck (MPAP) in der PGI2+ALM-Gruppe in gleicher Weise
reduziert wurde, wie in der PGI2-Gruppe. In der ALM-Gruppe stieg der mittlere
pulmonalarterielle Druck wie erwartet weiter an. Dieser Effekt ist durch die Almitrine –
induzierte Vasokonstriktion in der Lungenstrombahn bedingt. In der PGI2-Gruppe fiel
der mittlere pulmonalarterielle Druck als Zeichen der Vasodilatation. Durch eine
Kombination beider Effekte könnten sich diese gegeneinander abschwächen. So würde
der mittlere pulmonalarterielle Druck in der PGI2+ALM-Gruppe gleich bleiben oder
sich nur wenig verringern . Der in den Ergebnissen erkennbare deutliche Abfall des
mittleren pulmonalarteriellen Druckes in der PGI2+ALM-Gruppe könnte durch eine
verringerte Almitrine Wirkung zu erklären sein. Möglicherweise spiegeln diese
Ergebnisse auch eine zu hohe Prostacyclin-Dosierung zumindest in einzelnen Tieren
wieder. Bei Überdosierung von Prostacyclin kommt es zu einem Übertritt des PGI2 in
andere, nicht ventilierte Lungenbereiche und dadurch auch dort zu einer Vasodilatation.
Auch dadurch würde dann die durch Prostacyclin erzeugte Vasodilatation der Almitrine
induzierten Vasokonstriktion überwiegen und der mittlere pulmonalarterielle Druck
abfallen.
5. Diskussion________________________________________________________
- 43 -
Ein Anhalt dafür, dass eine weitere Verbesserung des Ventilations-/Perfusions-
verhältnisses durch die Kombination von Almitrine mit einem inhalativen Vasodilatator
dennoch zu erzielen ist, zeigen die Ergebnisse von Dembinski et al. [47]. Bei der
Kombination von NO mit Almitrine konnten additive Effekte auf die Ventilations-
/Perfusionsverteilung nachgewiesen werden. NO gelangt als Gas jedoch auch besser als
ein Aerosol in einer definierten Konzentration in alle ventilierten Bereiche. Zudem wird
es beim Eintritt in den Intravasalraum sofort an Hämoglobin gebunden und inaktiviert
[53], so dass ein Übertritt in nicht ventilierte Bereiche und somit eine Vergrößerung des
Shunts erschwert ist.
Ein Hauptproblem bei der Kombinationstherapie von Almitrine und Prostacyclin ist
somit sicherlich, die optimalen Dosierungen für beide Substanzen zu finden. Um in
Zukunft die Forschung und den Umgang mit Prostacyclin–Aerosol auf eine einheitliche
Grundlage zu bringen, sollte deshalb zuerst ein standardisiertes Applikationsverfahren
entwickelt werden. Dieses Verfahren sollte sicherstellen, dass immer reproduzierbar
gleiche Mengen des Wirkstoffes den Wirkort erreichen. Erst dann wird es eventuell
möglich sein, Dosis – Wirkungsbeziehungen herzustellen und eine optimale Dosierung
für Prostacyclin sowohl für die Monotherapie als auch für eventuelle
Kombinationstherapien zu evaluieren und anzugeben. Aufgrund der großen
individuellen Unterschiede in Verlauf und Ausprägung des ARDS wird es in der
klinischen Anwendung jedoch wohl immer nötig sein, Prostacyclin individuell zu
titrieren.
5. Diskussion________________________________________________________
- 44 -
Abschließend lässt sich also sagen, dass mit einer Kombination aus Prostacyclin-
Inhalation und Almitrine mit den hier gewählten Dosierungen in der Therapie des
ARDS keine additive Verbesserung des pulmonalen Gasaustausches oder der
Ventilations-/Perfusionsverteilung erzielt werden kann. Gegenüber einer Monotherapie
mit Prostacyclin ergeben sich keine Vorteile. Gegenüber einer Monotherapie mit
Almitrine ergibt sich der Vorteil einer Reduktion des mittleren pulmonalarteriellen
Druckes, der in gleicher Ausprägung durch eine Monotherapie mit Prostacyclin bewirkt
werden kann.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass der klinische Einsatz einer
Kombination aus Prostacyclin-Inhalation und Almitrine zur Therapie des ARDS zur
Zeit nicht empfohlen werden kann.
Eine Monotherapie mit inhalativem Prostacyclin kann eine Verbesserung des
pulmonalen Gasaustausches und der Ventilations-/Perfusionsverteilung sowie eine
Reduktion des mittleren pulmonalarteriellen Druckes bewirken und ist daher eine
Therapieoption in der Behandlung des ARDS.
6. Zusammenfassung__________________________________________________
- 45 -
6. Zusammenfassung
Die Hauptursache für die Gasaustauschstörung bei Patienten mit einem ARDS ist eine
&VA/ &Q- Verteilungsstörung. PGI2 und Almitrine sind Substanzen, die beide über eine
Umverteilung des Blutflusses eine Verbesserung des Gasaustauschs in der Lunge
bewirken. Mit der vorliegenden Studie sollte untersucht werden, ob eine
Kombinationstherapie mit PGI2 und ALM verglichen mit einer Monotherapie eine
weitere Verbesserung der &VA/ &Q- Verteilung beim experimentellen Lungenversagen
bewirkt.
24 Schweine wurden randomisiert in 4 Gruppen mit jeweils 6 Tieren eingeteilt.
Nachdem durch wiederholte Lungenlavagen (10±2) ein experimentelles
Lungenversagen erzeugt worden war, erhielten die Tiere für jeweils 30 Minuten
entweder keine Therapie (Kontrollgruppe), 25 ng·kg-1·min-1 PGI2 per inhalationem, 1
µg·kg-1·min-1 Almitrine oder eine Kombinationstherapie aus 25 ng·kg-1·min-1 PGI2 per
inhalationem und 1 µg·kg-1·min-1 Almitrine i.v.. Gemessen wurden zu jedem Zeitpunkt
Parameter des pulmonalen Gasaustausches und der Hämodynamik. Die &VA/ &Q
Verteilung wurde mit Hilfe der MIGET kalkuliert. Bei diesem Verfahren wird mit Hilfe
von inerten Gasen und einem 50-Kompartimente-Modell der Lunge computergestützt
die Verteilung des Blutflusses und der Ventilation unter Berücksichtigung des
Ventilations- /Perfusionsverhältnisses ( &VA/ &Q) kalkuliert. Die Werte wurden innerhalb
und zwischen den Gruppen durch eine Varianzanalyse (ANOVA) verglichen und bei
statistischer Signifikanz der Student-Newman-Keuls-Test als Folgetest durchgeführt.
6. Zusammenfassung__________________________________________________
- 46 -
In der Kontrollgruppe blieben pulmonaler Gasaustausch, Hämodynamik und &VA/ &Q
Verteilung unverändert. Sowohl PGI2 als auch Almitrine bewirkten bei alleiniger
Anwendung einen Anstieg des PaO2 kombiniert mit einer Reduktion des Shunts
( &QS/ &QT) (p<0,05). Auch in der Kombinationstherapie kam es zu einem Anstieg des
PaO2 und einer Reduktion von &QS/ &QT (p<0,05). Verglichen mit den Monotherapien
konnte jedoch kein additiver Effekt festgestellt werden.
Durch die Kombinationstherapie mit 25 ng·kg-1·min-1 PGI2 per inhalationem und 1
µg·kg-1·min-1 Almitrine i.v. konnte in diesem tierexperimentellen ALI verglichen mit
den PGI2- und ALM- Monotherapien keine additive Verbesserung des pulmonalen
Gasaustausches oder der &VA/ &Q Verteilung erzielt werden.
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distributions of ventilation-perfusion ratios: theory. J Appl Physiol
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8. Anhang
8.1 Tabellen
Tabelle 1: Hämodynamik (Mittelwerte ± Standardabweichung)
Kontrolle (n=6) PGI2 (n=6) ALM (n=6) PGI2 + ALM (n=6)
Base ALI INT Base ALI INT Base ALI INT Base ALI INT
HF [Schläge·min-1] 92±14 99±7 96±8 86±11 97±17 90±14 90±13 86±21 81±22 95±5 92±11 85±7
MAP [mmHg] 109±9 105±8 102±14 103±8 92±10 92±7 101±10 90±7 95±15 120±11 105±12 101±15
MPAP [mmHg] 16±1 35±3 35±3 17±1 36±3 29±4*B 19±2 30±5 33±4*AC 16±1 34±2 27±3*B
ZVD [mmHg] 5±2 7±2 6±3 6±1 8±2 8±2 8±2 9±1 8±1 7±1 8±1 7±1
PCWP [mmHg] 8±3 8±2 8±2 7±1 8±3 8±3 10±2 9±2 9±4 8±2 9±2 9±1
HMV [l·min-1] 5.2±1.0 4.4±0.8 4.1±0.7 4.4±1.0 4.6±1.4 4.0±1.1 4.3±0.7 3.8±1.1 3.2±1.0 5.4±0.6 4.4±0.9 3.8±1.0
Hämodynamik zu den Messpunkten BASELINE (Base), ALI und nach 30 Minuten (Intervention = INT) ohne spezielle Therapie (C) in der Kontrollgruppe 1 (n=6 Schweine),
Behandlung mit 25 ng·kg-1·min-1 inhaliertem Prostacyclin (PGI2) in Gruppe 2 (n=6 Schweine), mit 1 µg·kg-1·min-1 Almitrine i.v. (ALM) in Gruppe 3 (n=6 Schweine) und mit der
Kombination aus Prostacyclin und Almitrine (PGI2+ALM) in Gruppe 4 (n=6). HF: Herzfrequenz, MAP: Mittlerer Arterieller Druck, MPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck,
ZVD: Zentral Venöser Druck, PCWP: Pulmonal-kapillärer Verschlußdruck, HZV: Herzzeitvolumen. * p<0.05 im Vergleich zum Messpunkt ALI innerhalb der Gruppe, A p<0.05
im Vergleich zur PGI2 Gruppe, B p<0.05 im Vergleich zur ALM Gruppe, C p<0.05 im Vergleich zur PGI2 + ALM Gruppe.
Tabelle 2: Gasaustausch (Mittelwerte ± Standardabweichung)
Kontrolle (n=6) PGI2 (n=6) ALM (n=6) PGI2 + ALM (n=6)
Base ALI INT Base ALI INT Base ALI INT Base ALI INT
PaO2 [mmHg] 511±9 55±9 57±9 529±15 63±14 103±28* 525±27 60±19 99±42* 521±25 69±16 122±49*
PaCO2 [mmHg] 34±6 54±7 59±6 33±0 57±7 57±6 33±3 50±6 52±12 35±3 56±6 59±4
PvO2 [mmHg] 60±4 36±6 37±6 64±12 38±6 51±11 62±7 35±10 41±9 59±6 41±7 51±9
CaO2 [ml·dl-1] 13.0±1.0 8.3±1.7 8.6±1.9 12.2±0.9 8.0±1.5 10.0±1.2* 12.2±1.4 8.7±2.0 10.9±1.4* 12.9±0.5 8.7±1.6 10.4±1.2*
CvO2 [ml·dl-1] 10.1±1.0 4.7±1.5 4.7±1.7 9.2±1.5 4.2±1.3 6.1±1.6* 10.3±1.4 5.0±1.7 6.8±1.5* 10.3±0.9 5.2±1.9 6.6±.1.7*
&QVA/ &QT [%] 6±3 56±8 54±8 5±2 51±13 35±9* 7±3 51±15 34±12* 5±2 49±11 34±10*
Gasaustausch zu den Messpunkten BASELINE (Base), ALI und nach 30 Minuten (INTERVENTION = INT) ohne spezielle Therapie (C) in der Kontrollgruppe (n=6 Schweine),
Therapie mit 25 ng·kg-1·min- inhaliertem Prostacyclin (PGI2) in Gruppe 2 (n=6 Schweine), mit 1 µg·kg-1·min-1 Almitrine i.v. (ALM) in Gruppe 3 (n=6 Schweine) und mit der
Kombination aus Prostacyclin und Almitrine (PGI2+ALM) in Gruppe 4 (n=6). PaO2: arterieller Sauerstoffpartialdruck, PaCO2: arterieller Kohlendioxidpartialdruck, PvO2:
gemischtvenöser Sauerstoffpartialdruck, CaO2: arterieller kapillärer Sauerstoffgehalt, CvO2: gemischtvenöser kapillärer Sauerstoffgehalt, &QVA/ &QT: venöse Beimischung. * p<0.05 im
Vergleich zum Messpunkt ALI innerhalb der Gruppe. Zwischen den Gruppen gab es zu den Messzeitpunkten ALI und INTERVENTION keine Unterschiede.
Tabelle 3: MIGET (Mittelwerte ± Standardabweichung)
Kontrolle, n=6 PGI2 (n=6) ALM (n=6) PGI2 + ALM (n=6)
Base ALI INT Base ALI INT Base ALI INT Base ALI INT
&QS/ &QT [%] 3±1 56±10 56±10 3±3 48±14 38±11* 3±2 52±17 34±14* 3±2 51±10 37±10*
&Qlow [%] 9±3 7±7 8±10 7±11 6±5 11±9 2±4 2±4 7±11 8±5 10±5 17±9
&Qnormal [%] 88±4 37±8 36±7 90±11 46±15 52±18* 95±5 46±19 59±23* 89±6 39±10 46±11*
Mean &Q [l·min-1] 0.56±0.11 0.90±0.49 1.11±0.82 0.61±0.18 0.80±0.31 0.54±0.26 0.55±0.05 1.55±0.62 1.01±0.48 0.57±0.11 0.53±0.33 0.36±0.15
LogSD &Q 1.30±0.23 1.68±0.90 1.53±1.00 0.83±0.59 1.59±0.71 1.63±0.84 0.56±0.43 0.90±0.59 1.11±0.90 1.20±0.48 1.98±0.32 2.05±0.27
&VD/ &VT [%] 56±4 66±2 66±3 58±5 66±7 70±2 63±6 64±8 65±9 54±5 68±8 69±2
Mean &VA [l·min-1] 0.99±0.01 2.20±0.74 2.56±0.97 0.93±0.25 2.02±0.66 1.61±0.51 0.72±0.17 2.32±0.58 2.17±0.81 0.93±0.14 1.44±0.32 1.39±0.48
LogSD &VA 0.44±0.08 0.43±0.08 0.45±0.11 0.46±0.16 0.57±0.21 0.54±0.25 0.38±0.12 0.44±0.12 0.52±0.15 0.38±0.05 0.38±0.07 0.44±0.07
MIGET Daten zu den Messpunkten BASELINE (Base), ALI und nach 30 Minuten (INTERVENTION = INT) ohne spezielle Therapie (C) in der Kontrollgruppe 1 (n=6 Schweine),
Therapie mit 25 ng·kg-1·min- inhaliertem Prostacyclin (PGI2) in Gruppe 2 (n=6 Schweine), mit 1 µg·kg-1·min-1 Almitrine i.v. (ALM) in Gruppe 3 (n=6 Schweine) und mit der
Kombination aus Prostacyclin und Almitrine (PGI2+ALM) in Gruppe 4 (n=6). &QS/ &QT: pulmonaler Shunt, &Qlow = Anteil des pulmonalen Blutflusses, der Bereiche mit geringer
Perfusion (low &VA/ &Q Areale) durchströmt, &Qnormal Anteil des pulmonalen Blutflusses, der Bereiche mit normaler Perfusion (normal &VA/ &Q Areale) durchströmt, Mean &Q = mittlerer
Blutfluß ( &QS/ &QT ausgeschlossen), Log SD &Q= log der Standartabweichung des pulmonalen Blutflusses ( &QS/ &QT ausgeschlossen), &VD/ &VT = Totraum Ventilation, Mean &VA = mittlere
Ventilation ( &VD/ &VT ausgeschlossen), Log SD &VA = log der Standartabweichung der Ventilation ( &VD/ &VT ausgeschlossen). * p<0.05 im Vergleich zum Messpunkt ALI innerhalb der
Gruppe.
8. Anhang___________________________________________________________
- 59 -
8.2 Abbildungen
Abbildung 1: Ventilations-/Perfusionsverteilung bei jeweils einem repräsentativen Tier
aus jeder Gruppe zum Messpunkt Intervention, ohne Therapie in der Kontroll-Gruppe,
mit 25 ng·kg-1·min-1 Prostacyclin per inhalationem in der PGI2-Gruppe, mit 1 µg·kg-
1·min-1 Almitrine intravenös in der ALM-Gruppe und 25ng·kg-1·min-1 inhaliertes
Prostacyclin kombiniert mit 1 µg·kg-1·min-1 intravenösem Almitrine in der PGI2 +
ALM-Gruppe. Unabhängig von der Art der Intervention fand sich eine Reduktion des
Shunt durch eine Umverteilung des Blutflusses hin zu besser ventilierten Bereichen. Die
Todraumventilation blieb nahezu unverändert.
Shunt: Blutfluss zu Lungenbezirken mit &VA/ &Q = 0
Totraumventilation ( &VD/ &VT): Belüftung von Lungenbezirken mit &VA/ &Q > 100.
8. Anhang___________________________________________________________
- 60 -
Perfusion Ventilation [l ·min-1]
Abb. 1
0 0.01 0.1 1 10 100 8
0.2
0
0.6
0.4
0.2
0
0.6
0.4
0.2
0
0.6
0.4
0.2
0
0.6
0.4
Kontrolle
Prostacyclin
Almitrine
Prostacyclin + Almitrine
Shunt : 48 %
VD/VT :69 %
Perfusion Ventilation
Shunt : 30 %
VD/VT :67 %
Perfusion Ventilation
Shunt : 29 %
VD/VT :72 %
Perfusion Ventilation
Shunt : 31 %
VD/VT :70 %
Perfusion Ventilation
8. Anhang___________________________________________________________
- 61 -
Abbildung 2 – 4: Ventilations-/Perfusionsverteilung bei einem Tier aus der PGI2 +
ALM-Gruppe.
Bei diesem Tier (sowie bei 3 anderen Tieren der gleichen Gruppe) fiel unter der
Kombinationstherapie eine Zunahme des pulmonalen Blutflusses in Arealen mit einem
Ventilations-/Perfusionsverhältnis = 0,005 – 0,1 (Q& low ) auf. Diese Veränderung könnte
durch einen Übertritt von PGI2 in angrenzende, nicht ventilierte Bereiche (Spill over)
bedingt sein. Es käme dann auch in diesen Bereichen zu einer Vasodilatation und somit
zu einer Vergrößerung des Shunt. Ein Spill over würde also die Wirksamkeit des PGI2
reduzieren. (siehe auch unter Diskussion)
Shunt: Blutfluß zu Lungenbezirken mit &VA/ &Q = 0
Totraumventilation ( &VD/ &VT): Belüftung von Lungenbezirken mit &VA/ &Q > 100.
8. Anhang___________________________________________________________
- 62 -
Abb. 2: Ventilations-/Perfusionsverteilung bei einem Tier zum Messpunkt BASELINE
0
0.2
0.4
0.6
0.8
0.01 0.1 1.0 10 1000 ∞
VA/Q ratio· ·
VD/VT: 53 %· ·
Shunt: 4 %
Perfusion
Ventilation
BaselinePerfusionVentilation[l/min]
8. Anhang___________________________________________________________
- 63 -
Abb. 3: Ventilations-/Perfusionsverteilung bei einem Tier zum Messpunkt ALI
0
0.2
0.4
0.6
0.8
0.01 0.1 1.0 10 100 0 ∞
V A /Q ratio · ·
Perfusion
Ventilation
Perfusion Ventilation [l/min]
V D /V T : 67 % · · Shunt: 42 %
ALI
8. Anhang___________________________________________________________
- 64 -
Abb. 4: Ventilations-/Perfusionsverteilung bei einem Tier zum Messpunkt INTERVENTION unter Kombinationstherapie mit Almitrine und PGI2 (PGI2 + ALM)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
0.01 0.1 1.0 10 100 0 ∞
V A /Q ratio · ·
Perfusion
Ventilation
Perfusion Ventilation [l/min]
V D /V T : 70 % · · Shunt: 31 %
Kombinierte PGI2-Inhalation
und intravenöses Almitrine (PGI2 + ALM)
9. Danksagung
Ich danke Herrn Prof. Dr. med. R. Rossaint für die Möglichkeit, in seiner Klinik zu
promovieren sowie für die Übernahme des Referates.
Herrn Professor Dr. med. H. Hörnchen danke ich für die Übernahme des Koreferates.
Herrn PD Dr. Martin Max danke ich für die Überlassung des Themas und die
Möglichkeit, in seiner Arbeitsgruppe an das wissenschaftliche Arbeiten herangeführt zu
werden. Trotz der Belastungen des klinischen Alltages hat er die Zeit gefunden, uns bei
der Durchführung der Versuche zu unterstützen. Jederzeit war er für Fragen und
Diskussionen offen und gab Anregungen, die zum Gelingen dieser Arbeit maßgeblich
beigetragen haben.
Herrn Dr. Rolf Dembinski danke ich für die Organisation und Koordination der
Versuchsabläufe sowie für die vielen Verbesserungs- und Korrekturvorschläge, die in
diese Arbeit eingeflossen sind. Auch bei der statistischen Auswertung der gewonnenen
Daten war er mir eine sehr große Hilfe.
Dank gilt auch Herrn Frank Lopèz für die Planung, Durchführung und Berechnung der
MIGET – einer Technik, die wohl nur er so richtig durchschaute. Neben dieser sehr
umfangreichen und arbeitsintensiven Tätigkeit hat er uns immer noch tatkräftig bei der
Durchführung der Versuche unterstützt und durch seine fröhliche Art häufig für gute
Laune gesorgt.
Die Umsetzung der durchgeführten Tierversuche wäre ohne die hervorragende
Zusammenarbeit mit dem Team von Univ.-Prof. Dr. W. Küpper aus dem
Zentrallaboratorium für Versuchstiere nicht möglich gewesen. Allen Mitarbeitern
möchte ich hierfür herzlich danken.
10. Lebenslauf
Persönliche Daten Name: Roland Kurth geboren am: 17. Februar 1974 in: Stolberg/Rheinland Konfession: römisch katholisch Familienstand: ledig Eltern: Vater: Dr. med. Michael Kurth Mutter: Katharina Kurth, geb. Dautzenberg, Schulausbildung 1980 - 1984 Grundschule Glarum, Gemeinde Schortens 1984 - 1986 Orientierungsstufe der Franziskusschule Wilhelmshaven 1986 - 1990 Realschule der Franziskusschule Wilhelmshaven 1990 - 1993 Cäciliengymnasium Wilhelmshaven Abschluss: Abitur Grundwehrdienst 07/ 1993 – 06/ 1994 Sanitätsdienst der Marine Hochschulausbildung 10/ 1994 – 07/ 1996 Vorklinisches Studium an der RWTH Aachen 09/ 1996 Ärztliche Vorprüfung 10/ 1996 – 04/ 2000 Klinisches Studium an der RWTH Aachen 09/ 1997 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 03/ 2000 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 04/ 2000 – 04/ 2001 Praktisches Jahr im Knappschaftskrankenhaus Bardenberg 05/ 2001 Abschluss des Studiums 07/ 2001 – 12/2002 Arzt im Praktikum in der Neurologischen Klinik am
Medizinischen Zentrum Kreis Aachen, Betriebsteil Bardenberg
Seit 01/ 2003 Assistenzarzt in der Neurologischen Klinik am Medizinischen Zentrum Kreis Aachen, Betriebsteil Bardenberg
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