sabine eichinger univ. klinik für innere medizin i medizinische universität, wien e-mail:...

Sabine Eichinger

Univ. Klinik für Innere Medizin IMedizinische Universität, Wien

e-mail: sabine.eichinger@meduniwien.ac.at

Blutgerinnungshemmer

2. Aktivierung

Endothelium

Subendothelium

3. Aggregation

Primäre Hämostase

1. Adhäsion

Thrombozyten

ASS/Clopidogrel/P2Y12 Inhib.

GPIIb/IIIa Blocker

Fibrinogen

Fibrin

Prothrombin

Thrombin

F X

F Xa

Tissue factorF VIIa

Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)

TFPI/FXa

Thrombozyten

Sekundäre Hämostase - Initiationsphase

Thrombozytenaktivierung

F X

F Xa

ThrombinProthrombin

Antithrombin

F XaF Va

Prothrombinase Komplex

Tenase Komplex

F VIIIaF IXa

Aktivierung von Gerinnungsfaktoren

Thrombin

Sekundäre Hämostase - Propagationsphase

F XIa

VIIVIII

IX

XI

II

V

X

I

Heparin (UFH/NMH)Danaparoid (Orgaran®)

TF

Indirekte parenterale Antikoagulantien

Fondaparinux (Arixtra®)

Fibrin

HeparinPentasaccharide

Thrombin

AT

Antithrombin

F X

F Xa

ThrombinProthrombin

F XaF Va

Prothrombinase complex

Tenase complex

F VIIIaF IXa

Thrombin

F Xa

Pentasaccharid NMH

AT

F X

F Xa

ThrombinProthrombin

F XaF Va

Prothrombinase Komplex

Tenase Komplex

F VIIIaF IXa

Thrombin

Antithrombin

Thrombin

Fondaparinux (Arixtra)(synthetisches

Pentasaccharid )

F Xa

AT

F X

F Xa

ThrombinProthrombin

F XaF Va

Prothrombinase Komplex

Tenase Komplex

F VIIIaF IXa

Thrombin

Antithrombin

MG (kD) aFXa/aFIIa

Bemiparin (Ivor) 3.6 ~ 8

Dalteparin (Fragmin) 6.0 1.9 - 3.2

Enoxaparin (Lovenox) 4.2 3.3 - 5.3

Nadroparin (Fraxiparin) 4.5 2.5 - 4.0

Niedermolekulare Heparine

• hohe Bioverfügbarkeit - vorhersagbare anti-koagulatorische Wirkung - keine Laborkontrollen

• lange Halbwertszeit - längere Dosierungsintervalle

• geringere Bindung an Thrombozyten - geringere Inzidenz an Heparin-induzierter Thrombopenie

• geringere Bindung an Osteoblasten - geringere Inzidenz an Osteoporose

NMH vs. UFH

Protamin

• Neutralisiert äquimolar UFH– 1 ml (1000 IE) neutralisiert 1000 IE UFH

• Neutralisiert NMH nur teilweise

Heparin - Antidot

Prophylaxe

• Operation• Immobilisation• Hämodialyse • Schwangerschaft• Reisethrombose

Therapie

• venöse Thromboembolie• Akutes Koronarsyndrom• Angioplastie

NMH - Indikationen

VIIVIII

IX

XI

II

V

X

I

TF

Direkte parenterale Antikoagulantien

Bivalirudin (Angiox®) Argatroban (Argatra®)Lepirudin (Refludan®)

Fibrin

Fibrin

VIIVIII

IX

XI

II

V

X

I

TF

Indirekte orale AntikoagulantienVitamin K-Antagonisten

Vitamin K - Antagonisten

• Phenprocoumon (Marcoumar®) – HWZ 150 h

• Acenocoumarol (Sintrom®) – HWZ 24 h

• Coumadin (Warfarin®)– HWZ 38 h

VKA - Indikationen

– Primär- und Sekundärprophylaxe der VTE

– Prävention systemischer Embolien bei Patienten mit VHFL oder künstlichen Herzklappen

5.0 6.0 8.01.0 2.0 3.0 4.0 7.0

5

15

10

Thrombosis

Bleeding

1

20

Od

ds

rati

o

International normalized ratio (INR)

Fang et al., Ann Intern Med 2004; Hylek et al., N Engl J Med 1996

Wirksamkeit und Sicherheit von VKA

Vorhofflimmern

Wie lange sind die Patienten im therapeutischen INR-Bereich?

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Clinic (1) Trial (2) Self-management (3)

(1) Eichinger (2012), (2) RE-LY (NEJM 2009), (3) Watzke (Thromb Res 2002)

65% 66% 70%

35% 34% 30%

Komplikationen der VKA-Therapie

• Blutung• Haarausfall• Hautausschlag • Hautnekrose

Beeinflussung durch Medikamente oder Diät

Variable Dosis-/Wirkungsbeziehung

Enges therapeutisches Fenster

Nachteile der VKA

Individuelle Dosierung Laborkontrollen

Schlechtere LebensqualitätSchlechte Akzeptanz

Thrombin

XaV

IXaVIIIXI

Tissue factorVII/VIIa

Fibrinogen Monomers Fibrin

XIII

Rivaroxaban (Xarelto)

Apixaban (Eliquis)

Edoxaban (Lixiana)

Thrombocytes

Direkte orale Antikoagulantien

Thrombin

XaV

IXaVIIIXI Tissue factor

VII/VIIa

Fibrinogen Monomers Fibrin

XIII Thrombocytes

Dabigatran (Pradaxa)

Direkte orale Antikoagulantien

Indikationen - Zulassung

Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Lixiana®

Hüft/Knie-TEP Vorhofflimmern ()VTE ACS

Neue orale Antikoagulantien

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban Edoxaban

Ziel IIa Xa Xa Xa

Verabreichung oral oral oral oral

Neue orale Antikoagulantien

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban Edoxaban

Ziel IIa Xa Xa Xa

Verabreichung oral oral oral oral

T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0P

VKA PAUSE

MARCOUMARABSETZEN

INR Kontrollewenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollenwenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko)

INR Kontrollewenn >2.0: 6-10 mg Konakion p.o.

INR Kontrollewenn < 1.5: OP möglich

UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKAPRÄOPERATIVES VORGEHEN

Tage

THROMBOSEPROPHYLAXESINTROM

ABSETZEN

P R Ä O P E R A T I V P O S T O P E R A T I Vübliche Thromboseprophylaxe

Tag - 3 Tag - 2 Tag - 1 Tag 0 Tag + 1 Tag + 2 Tag + 3

Kreatininclearance < 50 ml/min

Kreatininclearance 50 - 80 ml/min

Pradaxa® – perioperatives Management

Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko

P R Ä O P E R A T I V P O S T O P E R A T I V übliche Thromboseprophylaxe

Tag - 3 Tag - 2 Tag - 1 Tag 0 Tag + 1 Tag + 2 Tag + 3

Xarelto® – perioperatives Management

Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko

Neue orale Antikoagulantien

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban Edoxaban

Ziel IIa Xa Xa Xa

Verabreichung oral oral oral oral

T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h

Antidot nein nein nein nein

Neue orale Antikoagulantien

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban Edoxaban

Ziel IIa Xa Xa Xa

Verabreichung oral oral oral oral

T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h

Antidot nein nein nein nein

Renale Elimination

80% 33% 27% 35%

86-jährige Frau

• Nicht-valvuläres VHFL

• Hypertonie, DM

• CHA2DS2-VASc: 4 P

• Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR ~ 60%

• BB, LB, NB im Normbereich

• möchte auf neues Antikoagulanz umgestellt werden

Renal function (Cockroft-Gault)

Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern

Renal function (Cockroft-Gault)

Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern

86 48 kg

1.2

CCr = 25.5 ml/min

Pradaxa: Doctors letter, 17/10/2011

• Vor einer Behandlung mit Pradaxa® sollte bei allen Patienten die Nierenfunktion überprüft werden.

• Pradaxa® ist bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/Min) kontraindiziert.

• Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in klinischen Situationen überprüft werden, in denen eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird.

• Bei älteren Patienten (> 75 Jahren) oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion mindestens einmal im Jahr überprüft werden.

Neue orale Antikoagulantien

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban Edoxaban

Ziel IIa Xa Xa Xa

Verabreichung oral oral oral oral

T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h

Antidot nein nein nein nein

Renale Elimination

80% 33% 27% 35%

CYP abhängig nein ja ja ja

P-Glykoprotein abhängig

ja ja ja ja

Neue orale Antikoagulantien

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban Edoxaban

Ziel IIa Xa Xa Xa

Verabreichung oral oral oral oral

T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h

Antidot nein nein nein nein

Renale Elimination

80% 33% 27% 35%

CYP abhängig nein ja ja ja

P-Glykoprotein abhängig

ja ja ja ja

Monitoring nein nein nein nein

Pradaxa® Xarelto® Eliquis®

Dosierung220 mg p.o.

1x tgl. 10 mg p.o.

1x tgl.2.5 mg2x tgl.

Dosisreduktion

GFR 30-50 ml/minAlter>75

keine keine

Beginn1-4 h postop (110

mg)6-10 h postop 12-24 h postop.

DauerHüfte: 5 WoKnie: 2 Wo

Hüfte: 28-35 dKnie: 10 d

Hüfte: 32-38 d

Knie: 10-14 d

Perioperatives Vorgehen

Hüft- oder Kniegelenksendoprothetik

< 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag

Welche Dosis soll verwendet werden?

Vorhofflimmern - Pradaxa

2 x 110 mg/Tag ist empfohlen

Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation 

2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen

Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter

Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/Min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux

Welche Dosis soll verwendet werden?

Vorhofflimmern - Pradaxa

20 mg/Tag (Standarddosis)

15 mg/Tag (Kreatininclearance 15-49 ml/Min)

Xarelto®: Welche Dosis soll verwendet werden?

Vorhofflimmern - Xarelto

Behandlung von tiefen Venenthrombosen oder Pulmonalembolien

sowie

VTE-Prophylaxe nach akuter tiefer Venenthrombose oder

Pulmonalembolie

Dosierung:

2 x 15 mg tgl. für 3 Wochen, danach

1 x 20 mg tgl.

Xarelto: Zulassung bei venöser Thromboembolie

Neue orale Antikoagulantien

Behandlung der venösen Thromboembolie

Heparin Vitamin K Antagonisten

Rivaroxaban