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König und May GbR
Jägerallee 28
14469 Potsdam
XVI. Onkologische Fachtagung
für medizinische Berufe
15.-17.05.2013
Berlin
Prof. Dr. med. Kasimir-Bauer, Essen:
Schlafenden Krebszellen auf der Spur www.km-potsdam.de
Schlafenden Krebszellen
auf der Spur
Beispiel Brustkrebs
Sabine Kasimir-Bauer
Frauenklinik Uniklinik Essen
Direktor: Prof. Dr. med. Rainer KimmigRobert Koch Institut 2008Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:
Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Sylvie Van der Vaart Miriam Pielhau Kylie Minogue
Sheryl Crow Christina Applegate Cynthia NixonProf. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
König und May GbR
Jägerallee 28
14469 Potsdam
XVI. Onkologische Fachtagung
für medizinische Berufe
15.-17.05.2013
Berlin
Prof. Dr. med. Kasimir-Bauer, Essen:
Schlafenden Krebszellen auf der Spur www.km-potsdam.de
Pantel et al., Nat. Rev Clin. Oncol 2009
Das Mammakarzinom- eine systemische Erkrankung!
• Isolierte disseminierte TZ (DTCs)
•Befinden sich im Latenzzustand
= „Dormancy“
•Relative Resistenz gegen
Chemotherapie
•Mikrometastasen im
„Steady State“
METASTASENBILDUNG
REZIRKULATION
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Primärtumor
Tumorzelldisseminierung
Die Mehrzahl der
Zellen stirbt abTumorstammzelle
Metastasierung
lokal oder distal
„Schlafende Zelle“
McAllister, R.A. Weinberg et al, Cell June 2008
?
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Häufig gestellte Fragen zu
DTCs
?? Zuverlässige Nachweismethode
?? Prognostische Bedeutung
?? Therapeutische Optionen
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Nachweis von DTCs im Knochenmark
(KM)
Beidseitige
Knochenmarkpunktion
Auftrennung
Zytokeratin-positive Zellen
(DTCs)
Automatisierte Auswertung
25%
Zuverlässige Nachweismethode
für DTCs
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Prognostische Bedeutung der DTCs
Schindlbeck et al., Breast Cancer Res 2005
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Therapeutische Optionen
gegenüber DTCs
Minimale Tumorresterkrankung
Chemotherapie
Hormontherapie
Antikörper
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
König und May GbR
Jägerallee 28
14469 Potsdam
XVI. Onkologische Fachtagung
für medizinische Berufe
15.-17.05.2013
Berlin
Prof. Dr. med. Kasimir-Bauer, Essen:
Schlafenden Krebszellen auf der Spur www.km-potsdam.de
Untersuchungen am
Brusttumor
Therapieentscheidung aufgrund
der Oberflächeneigenschaften des
Primärtumors.
Therapiert wird die minimale
Tumorresterkrankung, reflektiert
durch DTCs und CTCs!
?=
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Hormontherapie und Antikörpertherapie
28% 25% 20%Fehm et al., 2008, Breast Cancer Res Fehm et al., 2009 Anticancer Res
Solomayer E.F. et al.
Breast Cancer Res Treat 2006
?=DTCsTumorzellen
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Lunge
Leber
Blutweg
Bisphosphonate
Osteoklasten
Wie wirken Bisphosphonate?
Tumorzellen
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Studie der Frauenklinik
Seit 1998:
Jeder Patientin mit der
Primärdiagnose Brustkrebs und
einzelnen Zellen im Knochenmark
wurde für 2 Jahre Clodronat
empfohlen.
Zellen im Knochenmark
Keine Zellen im
Knochenmark
N=398 Patientinnen
Erstdiagnose 1998-
2003
?
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Analyse von DTCs nach
Bisphosphonattherapie mit Clodronat
Studie der Frauenklinik Essen Jan 2008–Aug 2009
N=61 Patientinnen
N = 21/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 1998-2003
N = 40/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 2004-2007
N = 49/61 (80%) der Patientinnen hatten Clodronat über mindestens 2 Jahre eingenommen
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Detektion von DTCs im Knochenmark 2-
10 Jahre nach Erstdiagnose
36/38 (95%)
Clodronat15/23 (65%)
Clodronat
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Berlin
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Behandlung DTC-positiver Patientinnen
DTCs nach 6 Monaten Ibandronat DTCs nach 12 Monaten Ibandronat
19
4
Hoffmann, Kasimir-Bauer et al., Anticancer Res 2011
23
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Fazit DTCs
?? Zuverlässige Nachweismethode Ja!
?? Prognostische Bedeutung Ja!
?? Therapeutische Optionen Jein!
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Häufig gestellte Fragen zu CTCs
?? Sind CTCs im Blut überhaupt bösartig
?? Gibt es schlafende CTCs
?? Methode der Wahl
?? Prognostische Bedeutung
?? Therapeutische Optionen
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Sind CTCs bösartig
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Gibt es schlafende CTCs
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Berlin
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Schlafenden Krebszellen auf der Spur www.km-potsdam.de
Nein!!
Gibt es zum Nachweis der CTCs
eine Methode der Wahl
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Science, New Focus, February 2010
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CellSearch
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Molekularbiologischer Nachweis von CTCs
Nachweis der
epithelialen Marker:
EpCAM
MUC1
HER2
plus
Hormonrezeptoren
Tumorstammzellen
Adnatest BreastCancer (Adnagen, Langenhagen)
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M0 M1
20% 40%
Positivitätsrate
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Prognose
Therapieoptimierung
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XVI. Onkologische Fachtagung
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15.-17.05.2013
Berlin
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New Engl J Med, 2004
%P
rob
ab
ilit
y o
f P
rog
res
sio
n F
ree S
urv
iva
l
Time from Baseline (Weeks)
[~4.3 Weeks / Month]
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 55 60 65 70 75 80
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
50
Cox Hazards Ratio = 1.6600
chi-square = 22.08
(p-value < 0.0001)
# of Patients
(Median PFS Time)
< 5 CTC at Baseline & at 1st Follow-Up 81 (30.3 Weeks)
Decrease in CTCs to < 5 at 1st Follow-Up 33 (32.9 Weeks)
> 5 CTC at 1st Follow-Up 49 ( 8.9 Weeks)
~7.0 Months~2.1
Months
~7.6 Months
Logrank < 0.0005
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Patientinnen mit metastasiertem
Mammakarzinom
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 200 400 600
Survival (days)
Cu
m. s
urv
iva
l
CTC+
CTC-
cens. CTC+
cens. CTC-
mit Rezidiv einer vor Jahren diagnostizierten Erkrankung vor Therapiestart
mit dokumentiertem Progress unter laufender Therapie und vor Therapiewechsel
Follow-up von 42 Patientinnen
Tewes et al., Breast Cancer Res Treat, 115(3) p581-90, 2009
P=0.005
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Hauptvortrag: Rack et al., #S6-5, SABCS 2010
Deutsche SUCCESS-Studie
?CTCsTumor
=
Fehm T, Kasimir-Bauer S et al,Breast Cancer Res 2009
Die meisten CTCs sind „triple-negativ“ (kein ER, PR, HER2),
unabhängig von der Expression des Primärtumors.
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:
Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Primärtumor
Metastase
Warum sind Tumorzellen meist triple negativ?
• Brustkrebsstammzellen sind Hormonrezeptor negativ
(Dontu et al. 2004, Asselin-Labat et al. 2006)
• CTCs / DTCs überleben für lange Zeit
• CTCs / DTCs resistent gegenüber Chemotherapie
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Tumorsuppressorgene
Oncogene
Proliferation der Tumorzellen
Kein programmierter Zelltod
Herzeptin Resistenz
Der PI3K / Akt Signalweg
X
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Berlin
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0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 200 400 600
Survival (days)
Cu
m. s
urv
iva
l
CTC+
CTC-
cens. CTC+
cens. CTC-
Aktas, Kasimir-Bauer et al., 2009, Breast Cancer Res
P=0.005
CTCs im Blut von met. Mammakarzinompatientinnen
haben Stammzellcharakter
Primäres Mammakarzinom
Kasimir-Bauer, Fehm et al., Breast Cancer Res 2012
DTC-pos. 26%
CTC-pos. 23%
Sind Bisphosphonate hier auch erfolgreich
Gibt es therapeutische Optionen
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Nachweis von CTCs im Blut
CTC-positiv:
n=3 n=4
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Fazit CTCs
?? Sind CTCs im Blut überhaupt bösartig
?? Gibt es schlafende CTCs
?? Methode der Wahl
?? Prognostische Bedeutung
?? Therapeutische Optionen
Ja
Ja
Nein
Ja
Nein
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Standardtherapie
Sind unsere etablierten Therapieschemata
ausreichend?
Jones et al. JNCI 96:583, 2004
Wurzeln = Stammzellen
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Zusätzliche Therapiestrategien notwendig!!
Sind unsere etablierten Therapieschemata
ausreichend?
Jones et al. JNCI 96:583, 2004
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Inhibitoren des PI3K Signalweges in klinischen
Studien
Agent Target
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Ausblick
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
Das Laborteam
Bahriye Aktas
Oliver Hoffmann
Prof. Dr. med.
Rainer Kimmig
Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur
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