stephan rosenkranz klinik iii für innere medizin zentrum für molekulare medizin (zmmk) herzzentrum...
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Stephan RosenkranzKlinik III für Innere Medizin
Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK)Herzzentrum der Universität zu Kölnstephan.rosenkranz@uk-koeln.de
Pulmonale Hypertonie:Pulmonale Hypertonie:Therapieoptionen für PETN Therapieoptionen für PETN
16. ExpertentreffenPentaerithrityltetranitrat (PETN)
17. Oktober 2009Dom-Gymnasium Magdeburg
Disclosures
Honoraria for Lectures, Advisory Board Activities, Honoraria for Lectures, Advisory Board Activities, Participation in Clinical Trials, Research Funding : Participation in Clinical Trials, Research Funding :
ActavisActavisActelionActelion
BayerScheringBayerScheringEncysive/PfizerEncysive/Pfizer
GSKGSKLillyLilly
United TherapeuticsUnited Therapeutics
Financial shares and options:Financial shares and options:NoneNone
Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge
RV LV
Systemkreislauf
Pulmonale Strombahn
Koronarkreislauf
PAPsyst > 35-40 mmHgPAPmean > 25 mmHg
Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge
DILATATION
RV bei normalem PVR fast verzichtbar für kardiale Funktion
Starr I et al, Am Heart J 1943; 26: 291-301
Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge
RV LV
Systemkreislauf
Pulmonale Strombahn
Koronarkreislauf
Nachlast
RechtsherzkatheterRechtsherzkatheter
PCWP PAP
RechtsherzkatheterRechtsherzkatheter
PCWP PAP
Definition Pulmonale Hypertonie
PAPm > 25 mmHgPAH: PCWP < 15 mmHg
Formen der Pulmonalen HypertonieFormen der Pulmonalen Hypertonie
postkapillär
präkapillär
PAP Rechtsherzbelastung
Cor pulmonaleTod
LinkssherzinsuffizienzLVEDP , PCP
Pulmonal arterielle Hypertonie: Moderne Therapieoptionen
Kombinations-Therapie bei PAH:Kombinations-Therapie bei PAH:
ETRA
PDE5i Prostanoide
Barst-RJ, et al., JACC 2009; 54(Suppl. S): S78-S84Galiè-N et al., Eur Heart J 2009 (in press)
Combination Treatment in PAH:Combination Treatment in PAH:Benefits and CostsBenefits and Costs
ETRAPDE5i Prostanoid
30-50 m
€ 13.200€ 26.400€ 39.600
€ 38.400 ~ € 65.000
10-20 m 5-15 m
Survival?€ 143.000Improvement of 6MWD: 45-85 m
Modifizierte Klassifikation derModifizierte Klassifikation derpulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)
1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)1.1 Idiopathisch (IPAH)1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK11.3 Medikamenten- / Drogen-induziert1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie1.5 Persistierende PH des Neugeborenen
1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)
2. PH bei Linksherzerkrankungen2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen
3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung3.2 Interstitielle Lungenerkrankung3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS)3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD)3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen
4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache5.1 Hämatologische Erkrankungen5.2 Systemerkrankungen5.3 Metabolische Erkrankungen5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt)5.4 Sonstige
4th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54
Modifizierte Klassifikation derModifizierte Klassifikation derpulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)
1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)1.1 Idiopathisch (IPAH)1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK11.3 Medikamenten- / Drogen-induziert1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie1.5 Persistierende PH des Neugeborenen
1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)
2. PH bei Linksherzerkrankungen2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen
3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung3.2 Interstitielle Lungenerkrankung3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS)3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD)3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen
4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache5.1 Hämatologische Erkrankungen5.2 Systemerkrankungen5.3 Metabolische Erkrankungen5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt)5.4 Sonstige
4th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54
Epidemiologie der PH und derEpidemiologie der PH und derLinksherzinsuffizienzLinksherzinsuffizienz
Prävalenz PAH: 15-50 / Mio. EinwohnerPrävalenz IPAH: 6-12 / Mio. Einwohner
DCM: 360 / Mio. Einwohner
ICM: 3000-4500 / Mio. Einwohner
Pulmonal arterielle Hypertonie:
Systolische Herzinsuffizienz:
Diastolische Herzinsuffizienz:
~ 250.000-450.000
Prävalenz unklar – hohe Dunkelziffer
Deutschland
~ 1000~ 4000
???
~ 50.000
ca. 50% aller Patienten mit Herzinsuffizienz
LV Diastolic Dysfunction in Elderly Hypertensives:LV Diastolic Dysfunction in Elderly Hypertensives:Results of the APROS-diadys StudyResults of the APROS-diadys Study
2545 Patienten > 65 Jahre mit arteriellerHypertonie ohne systolische HI
(LVEF > 45 %)
Zanchetti A et al, J Hypertens, 2007
Prävalenz der diastolischen Herzinsuffizienz
25.8 %
ECHO
Epidemiologie der PH bei systolischerEpidemiologie der PH bei systolischerund diastolischer Linksherzinsuffizienzund diastolischer Linksherzinsuffizienz
• Allgemeinbevölkerung (>45 Jahre; n=1417)2.04% PASP ≥ 40; 0.07% PASP ≥ 60assoziiert mit Alter, PVH (LAvol; E/E’)
• Systolische Herzinsuffizienz (EF<40%; n=1462)55% PASP ≥ 40; 16% PASP ≥ 60assoziiert mit PVH (LAvol; E/E’) und MI, nicht mit EF
• Diastolische Herzinsuffizienz (EF>50%, n=240)68% PASP ≥ 40; 20% PASP ≥ 60assoziiert mit PVH (LAvol; E/E’)
Maggie Redfield, Majo Clinic, 2008
Epidemiologie der PAH und der Epidemiologie der PAH und der PH bei LinksherzinsuffizienzPH bei Linksherzinsuffizienz
PH beiLinksherzinsuffizienz
(SHF / DHF)
PAH
Modifizierte Klassifikation derModifizierte Klassifikation derpulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)
1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)1.1 Idiopathisch (IPAH)1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK11.3 Medikamenten- / Drogen-induziert1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie1.5 Persistierende PH des Neugeborenen
1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)
2. PH bei Linksherzerkrankungen2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen
3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung3.2 Interstitielle Lungenerkrankung3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS)3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD)3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen
4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache5.1 Hämatologische Erkrankungen5.2 Systemerkrankungen5.3 Metabolische Erkrankungen5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt)5.4 Sonstige
4th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54
Stadiengerechte Therapie der HIStadiengerechte Therapie der HInach den Leitliniennach den Leitlinien
Systolische HI: Standard-TherapieSystolische HI: Standard-TherapieMedikamentöse Therapie:• ACE-Hemmer / AT1R-Blocker / Beta-Blocker• Diuretika• Digitalis• Aldosteron-AntagonistenInterventionelle / chirurgische Therapie:• CRT (kann PH reduzieren, aber PH ↓Effektivität)
– QRS > 120 ms (50% SHF)• LVAD (Bridge-to-Transplant) • HTX (limitiert)
Herzinsuffizienztherapie verbessert PH Aber: PH häufig trotz maximaler Therapie
Cappola TP et al, Circulation 2002; 105:1663-1668
Pulmonale Hämodynamik und Prognose
• 1134 Pat. mit neu diagnostizierter Kardiomyopathie• PAPmean 25±11, PCWP 17±9, PVR 2,2±1,6
• Follow-up 4,4 Jahre
PH ist bei SHF und DHF mit erhöhter SterblichkeitPH ist bei SHF und DHF mit erhöhter Sterblichkeit assoziiert assoziiertDiagnostik und Behandlung der PH bei HF erscheint wichtigDiagnostik und Behandlung der PH bei HF erscheint wichtig
Prognoserelevanz der RV-Funktion Prognoserelevanz der RV-Funktion bei Herzinsuffizienzbei Herzinsuffizienz
205 Pat. Red./norm. RV-EF• ICM / N-ICM (80/121)
• NYHA II/III 140/65
• LVEF 29±10%
• RVEF 38±15%
• peakVO2 16,2±5,4 ml/kg/min
In multivariate Analyse sig.
• NYHA, %p peak VO2, RVEF
n.s.: LVEF, peak VO2
RVEF und event-free survival at 2 years
De Groote et al., 1998
PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:Bedeutung der RV-Funktion?Bedeutung der RV-Funktion?
Zeit (Monate bis Jahre)
CHFKra
nkhe
itspr
ogre
ssio
n
PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:Bedeutung der RV-Funktion?Bedeutung der RV-Funktion?
Zeit (Monate bis Jahre)
CHFRechtsherz-insuffizienz
Kra
nkhe
itspr
ogre
ssio
n
PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:Bedeutung der RV-Funktion?Bedeutung der RV-Funktion?
Zeit (Monate bis Jahre)
CHFRechtsherz-insuffizienz
Kra
nkhe
itspr
ogre
ssio
n
JugularvenenstauungPeriphere Ödeme
AscitesHypoxie
• ACE-Hemmer• ß-Blocker• Kalzium-Antagonisten• Statine
• ACE-Hemmer• ß-Blocker• Kalzium-Antagonisten• Statine
Medikamentöse Therapie bei HerzerkrankungenMedikamentöse Therapie bei Herzerkrankungen
Wirksam bei Linksherzerkrankungen
Nicht wirksam bei PAH / Rechtsherzerkrankungen
• Prostazykline• Endothelin-Rezeptor-
Antagonisten (ERAs)• PDE5-Inhibitoren
Medikamentöse Therapie bei HerzerkrankungenMedikamentöse Therapie bei Herzerkrankungen
Wirksam bei PAH / Rechtsherzerkrankungen
Nicht wirksam beiLinksherzerkrankungen
• Prostazykline• Endothelin-Rezeptor-
Antagonisten (ERAs)• PDE5-Inhibitoren (?)
Formen der Pulmonalen HypertonieFormen der Pulmonalen Hypertonie
postkapillär
präkapillär
PAP Rechtsherzbelastung
Cor pulmonaleTod
LinkssherzinsuffizienzLVEDP , PCP
RechtsherzkatheterRechtsherzkatheter
PCWP PAP
RechtsherzkatheterRechtsherzkatheter
PCWP PAP
TPG
PAH/PH bei Linksherzerkrankungen:PAH/PH bei Linksherzerkrankungen: Transpulmonaler Gradient (TPG)Transpulmonaler Gradient (TPG)
PCWP PAP
PVH PAHP(A)H / LHI
PCWP PAP PCWP PAP20 41/17/31
TPG 1126 74/40/54
TPG 2811 96/30/53
TPG 42
PH bei Linksherzinsuffizienz:PH bei Linksherzinsuffizienz:PathophysiologiePathophysiologie
PAP
PCWP0
20
40
60
10 20 30 40
TPG
(PAP
-PCW
P)
LAP10 200 30
10
20
30
• Erhöhter LVEDP / LAP: Sekundäre Erhöhung des PAP mit normalem TPG (PAPm-PCWP)
• Darüber variable reaktive Komponente Konzept passive vs. reaktive Erhöhung des PAP
Ghio et al.; JACC 2001; 37: 183-188
PH bei LinksherzinsuffizienzPH bei Linksherzinsuffizienz
PAPm > 20 mmHg
TPG > 12 mmHg
379 CHF-Patienten(LVEF< 35 %, DCM & ICM, ohne Inotropika, optimierte
konservative Therapie)
PH (mPAP > 20 mmHg) bei 62 %aller Patienten nachweisbar
Pathogenese der Pulmonalen HypertoniePathogenese der Pulmonalen Hypertonie
GenetischerHintergrund
Pulmonale Hypertonie
„Modifier Genes“
„Trigger“Risikofaktoren
Begleiterkrankungen
Gefäßschädigung
Gefäßumbau
Pathogenese derPathogenese derPulmonal arteriellen HypertoniePulmonal arteriellen Hypertonie
Pathogenese der PAH
Vasokonstriktion Gefäß-Remodeling
Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Ansätze derzeitiger TherapienAnsätze derzeitiger Therapien
Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436
PH-Therapien bei HerzinsuffizienzPH-Therapien bei Herzinsuffizienz
• Calcium-Antagonisten– SHF – Kein Benefit– DHF – Potentieller Nutzen – “Need for RCT”
• PDE 5-Inhibitoren– Kleine RCT und tierexperimentelle Daten – wirksam ?– Potentieller Nutzen bei SHF und DHF – “Need for RCT”– RELAX Trial läuft (Sildenafil)
• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten– SHF – Kein Nutzen in mehreren Studien– Möglicher Benefit bei DHF – “Need for RCT”– Sitaxsentan – DHF Trial läuft
• Epoprostenol– SHF – Übersterblichkeit !! (FIRST Trial)– DHF – Keine Daten
Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Ansätze derzeitiger TherapienAnsätze derzeitiger Therapien
Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436
Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Ansätze derzeitiger TherapienAnsätze derzeitiger Therapien
PDE5i
Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436
Sildenafil Improves Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HF and PHOxygen Uptake in Patients With Systolic HF and PH
Lewis-GD et al., Circulation 2007; 116: 1555-1562
Akuteffekte 50 mg Sildenafil (n=13) Sildenafil 3 x 50 mg
über 3 Monate
Sildenafil Improves Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HFOxygen Uptake in Patients With Systolic HF
Guazzi-M et al., JACC 2007; 50: 2136-2144
Peak VO2 (mlO2/kg/min)
Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Ansätze derzeitiger TherapienAnsätze derzeitiger Therapien
Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436
Nitrate
Nitrate bei Herzinsuffizienz undNitrate bei Herzinsuffizienz undpulmonaler Hypertoniepulmonaler Hypertonie
Elkayam-U et al. Circulation 1999; 99: 2652-2657
Nitrattherapie
PAP
(mm
Hg)
0
100
80
60
40
20
Pulmonal arterieller Druck (PAP)
Nitrate bei Herzinsuffizienz undNitrate bei Herzinsuffizienz undpulmonaler Hypertoniepulmonaler Hypertonie
Problem: Toleranzentwicklung Elkayam-U et al. Circulation 1999; 99: 2652-2657
Nitrattherapie
PAP
(mm
Hg)
0
100
80
60
40
20
Pulmonal arterieller Druck (PAP)
Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETNPilotuntersuchung mit PETN
Effekte von PETN bei 13 Patienten mit stabiler, symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II / III) und pulmonaler Hypertonie
Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.):Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven
PETN (Pentalong®) 2 x 50 mg / Tag
Diagnose der pulmonalen Hypertonie mittels Echokardiographie Def. PH: Vmax >2,5 m/s (dPmax >25 mmHg)
72 Std.Baseline
Mittlere Therapiedauer: 6 Tage (akute / chronische Therapie)
ECHO ECHO ECHO
PETN8 Tage
Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETNPilotuntersuchung mit PETN
Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.):Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven
1 3 6
Del
ta P
max
(mm
Hg)
0
100
80
60
40
20
2 4 5 7 8 9 10 11 12 13
akut (< 72 Std., Median 2 Tage) chronisch (> 72 Std., Median 9 Tage)
vor PETNunter PETN
Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETNPilotuntersuchung mit PETN
Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.):Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven
Baseline PETN
Del
ta P
max
(mm
Hg)
0
100
80
60
40
20
Alle Patienten (n = 13)
Baseline PETN
Del
ta P
max
(mm
Hg)
0
100
80
60
40
20
Nur ≥ 3 Tage (n = 10)
51 ± 18 mmHg 39 ± 13 mmHg
p < 0.003 p < 0.007
54 ± 17 mmHg 41 ± 13 mmHg
Transthorakale Echokardiographie Transthorakale Echokardiographie
CW-Doppler: Messung des systolischen PA-Druckes
Größte Sensitivität und Spezifität von allen nicht-invasiven Methoden
CW-Doppler
Olschewski H et al., Leitlinien der DGK/DGP, Basic Res Cardiol 2007
TK-Reflux-Geschwindigkeit
Transtrikuspidaler Gradient
Systolischer PA-Druck
+ RAP
dP = 4 x vmax2
Fisher-MR et al; Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 615-621
Accuracy of Doppler Echocardiography in the Accuracy of Doppler Echocardiography in the Hemodynamic Assessment of PHHemodynamic Assessment of PH
PAPsyst RAPDoppler-Echokardiographie vs. Rechtsherzkatheter
in 50% Abweichungen des PAPsyst um > 10 mmHg
Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser HypertonieHämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie
PAP: Relative Veränderungen nach PETN
Effekte von PETN auf den PAPsyst (% Baseline)
60
80
100
120
0 2 4 6
Zeit nach PETN-Gabe (h)
PAPs
yst (
% B
asel
ine)
Effekte von PETN auf den PAPmean (% Baseline)
60
80
100
120
0 2 4 6
Zeit nach PETN-Gabe (h)PA
Pmea
n (%
Bas
elin
e)
Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)
Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser HypertonieHämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie
Durchschnittswerte PA-Druck vor und nach PETN-Gabe (4-5 h)
Absolutwerte
0
10
20
30
40
50
60
70
80
PA-D
ruck
(mm
Hg)
Baseline PETN4-5 h
Baseline PETN4-5 h
PAPsyst PAPmean
80
85
90
95
100
105
PA-D
ruck
(% c
hang
e)
Baseline PETN4-5 h
Baseline PETN4-5 h
Relative Veränderung
PAPsyst PAPmean
Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)
Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser HypertonieHämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie
Herz-Zeit-Volumen (HZV), l/min vor und nach PETN-Gabe (4-5h)
3
3,1
3,2
3,3
3,4
3,5
HZV
(Lite
r/min
)
Baseline PETN4-5 h
Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)
Formen der Pulmonalen HypertonieFormen der Pulmonalen Hypertonie
postkapillär
präkapillär
PAP Rechtsherzbelastung
Cor pulmonaleTod
LinkssherzinsuffizienzLVEDP , PCP
CAESAR-StudieCAESAR-Studie
PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz
„ClinicAl Efficacy Study of Pentalong for PulmonAry Hypertension in HeaRt Failure“
CAESAR
Vielen Dank !Vielen Dank !
Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie
Klinik: Leitsymptom Dyspnoe
Echokardiographie (TTE): RV-Größe/Funktion, TK-Insuffizienz PAPs, (PAPm), Tei-Index
6-min-Gehstrecke: Hinsichtlich Schweregrad, Therapiekontrolle und Prognose verlässlicher Parameter
nich
t-inv
asiv
Klinische Klassifikation: WHO / NYHA
(Rechts)-Herzkatheter: PAPs, PAPm, PCP, PVR, Herzindex, etc.
Pharmakologische Testung: O2, NO, Iloprost, Prostanoide, Adenosin
inva
siv
BNP
Echo
6-min-Gehstrecke
Laborchemische Tests: BNP, Troponin T
Ausschluß relevanter Grunderkrankungen: Kollagenosen, chron. LE, HIV, kongenitale Vitien
70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IVDCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie
Befunde
NTproBNP initial: 15345 ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom 02.01.2008 Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg
Nicht-medikamentöse Therapie
ACE-Hemmer, bei Unverträglichkeit AT-Antagonisten
Betablocker
Diuretika
Aldosteronantagonisten
Digitalis
Transplantation
NYHA I NYHA II NYHA III NYHA VI
Stadiengerechte Therapie der HIStadiengerechte Therapie der HInach den Leitliniennach den Leitlinien
Nicht-medikamentöse Therapie
ACE-Hemmer, bei Unverträglichkeit AT-Antagonisten
Betablocker
Diuretika
Aldosteronantagonisten
Digitalis
Transplantation
NYHA I NYHA II NYHA III NYHA VI
Valsartan 80 mgMetoprololsuccinat 47,5 mg
Torasemid 10 mgSpironolacton 25 mg
Digimerck 0,07 mg
Stadiengerechte Therapie der HIStadiengerechte Therapie der HInach den Leitliniennach den Leitlinien
70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IVDCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie
Befunde
NTproBNP initial: 15345 ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom 02.01.2008 Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg
Sildenafil Improves Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HFOxygen Uptake in Patients With Systolic HF
6MWD(m)500
100
400
300
200
0
NTproBNP(ng/ml)
TAPSE(mm)
0
5
10
15
20
25
2000
10000
20000
0 1 2 3 4 5 Monate
Sildenafil
70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IVDCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie
Befunde
NTproBNP initial: 15345 ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom 02.01.2008 Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg
zusätzlich Sildenafil 3 x 20 mg
PCWP 35 -> 20 PAPm 55 -> 31
TPG 20 -> 11
How to Diagnose Diastolic Heart Failure How to Diagnose Diastolic Heart Failure (HFNEF)(HFNEF)
2
1
3
Paulus et al., ESC Consensus Statement, Paulus et al., ESC Consensus Statement, Eur Heart JEur Heart J 2007 2007
Diastolische HI: Standard-TherapieDiastolische HI: Standard-Therapie
1990 2005Diuretika X X
RR-Reduktion X X
Revaskularisation X X
BB/ACE/ARB/CAA (?) X X
HF bei AA/VHF X X
Guidelines nur Expertenmeinung
Chatterjee K: Western Journal of Medicine: 1990ACC/AHA HF Guidelines, Circulation, 2005
Randomisierte Studien bei diastolischer HIRandomisierte Studien bei diastolischer HI
• Dig Trial (↔ Mortalität, ↔ CV Hosp)• CHARM (ARB) (↔ CV Mortalität, ↔ HF Hosp)• PEP-CHF (ACE) (Trend ↓ Mortalität / HF Hosp)(XO)• SENIORS (BB: ↓ Mortalität / HF Hosp) (wenig DHF Pt.)• VALIDD (ARB) ↔ Diastolische Dysfunction• I-PRESERVE (ARB, läuft)• TOPCAT (MR-Antag, läuft)• RELAX (Sildenafil, läuft)• Sitaxsentan (ERA, läuft)• AGE “crosslink breaker” (läuft)• RESET (VH-Stimulation bei chronotroper Inkompetenz bei DHF)
Pathogenese derPathogenese derPulmonal arteriellen HypertoniePulmonal arteriellen Hypertonie
• Existing Data Support PDE-5 inhibitors– Good to go vs Do more trials?– Does the agent have to help the LV as well?
• Who and when should we treat?– RELAX (DHF) (PEP = Δ VO2 at 24 weeks)– DHF Trail and SHF Trial vs SENIORS Approach– All pts still symptomatic vs only with PH (Prevent PH vs Treat PH)
• What should we treat with?– Long acting vs Short acting– DOSE (Sildenafil 20 tid vs up-titrate)– Nitrate approach? (acute effects ≈ chronic effects)
• ? Any hope for ETA or Prostacyclin or other agents
Formen der LinksherzinsuffizienzFormen der Linksherzinsuffizienz
• Koronare Herzerkrankung• Kardiomyopathie (DCM, ICM)
• Aortenklappenstenose /-insuffizienz• Mitralklappenstenose /-insuffizienz
• Restriktion / Konstriktion• Hypertensive Herzerkrankung• Diabetische Kardiomyopathie
Systolische
Diastolische
Dysfunktion des LV
Dysfunktion des LV
Klappen-vitien
PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus
Guanylatecyclase
NO
cGMP
PDE-5
Inhibition
PDE-5 Inhibitoren
GMPGTP
Glatte Gefäßmuskelzellen
NO
Guanylatecyclase
PDE-5
GMPGTP
cGMP
PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus
Guanylatecyclase
NO
cGMP
PDE-5
Inhibition
PDE-5 Inhibitoren
GMPGTP
Glatte Gefäßmuskelzellen
NO
Guanylatecyclase
PDE-5
GMPGTP
cGMP
Nitrate
Stabil Prognostische Determinanten Instabil
Nein Klinische Zeichen für Rechtsherzversagen Ja
Keine oder langsam Progredienz der Erkrankung Rasch
Nein Synkopen Ja
I, II WHO Funktionelle Klasse IV
> 400-500 m* 6 min Gehstrecke < 300 m
Peak VO2 > 15 ml/min/kg Spiroergometrie Peak VO2 < 12 ml/min/kg
Normal oder nahezu normal BNP/NT-proBNP Plasmaspiegel Stark erhöht und/oder steigend
Kein PerikardergussTAPSE > 2.0 cm Echokardiographische Befunde† Perikarderguss
TAPSE < 1.5 cm
RAP < 8 mmHg und CI ≥ 2.5 L/min/m2 Hämodynamik RAP > 15 mmHg oder
CI ≤ 2.0 L/min/m2
Galiè et al., Eur Heart J 2009 (in press)
Verlaufskontrollen bei PAH: Therapieziele
Proliferative Gefäßerkrankungen:Proliferative Gefäßerkrankungen:„„Anti-Remodeling“ StrategienAnti-Remodeling“ Strategien
Rosenkranz S / Rich S. Pulmonale Hypertonie. In: Harrison´s Principles of Internal Medicine, 17 th ed. 2008Rosenkranz S. Pulmonary hypertension. Clin. Res. Cardiol. 2007; ; Rosenkranz S. DMW 2008
Belastungsinduzierte pulmonale HypertonieBelastungsinduzierte pulmonale Hypertoniebei Herzinsuffizienzbei Herzinsuffizienz
Butler Butler JACCJACC 1999; Tumminello 1999; Tumminello Eur Heart JEur Heart J 2007 2007
Systolische versus diastolische Herzinsuffizienz ?PAP unter Belastung in Relation zu PAP in Ruhe ?
Redfield M, Redfield M, Mayo ClinicMayo Clinic, 2008, 2008
Hemodynamic Monitoring during Physical Exercise and Sexual Intercourse in Patients with CHF and PH
Chronical Device, IHM, Medtronic Inc.
Cremers B et al, Cremers B et al, Am J MedAm J Med, 2002, 2002
53-y.o. patient; ICM; EF 25%
20406080
100120140
11:50 PM 11:52 PM 11:54 PM 11:56 PM 11:58 PM 12:00 AM 12:02 AM
0
5
1015
20
25HEART RATE (bpm) ACTIVITY (counts)
20406080
100120140
12:57 PM 12:58 PM 12:59 PM 1:00 PM 1:00 PM 1:01 PM 1:02 PM
0
5
1015
20
25HEART RATE (bpm) ACTIVITY (counts)
Exercise (brisk walking)
Sexual Intercourse
11:50 PM 11:52 PM 11:54 PM 11:56 PM 11:58 PM 12:00 AM 12:02 AM0
20406080
100120
PRESSURE (mmHg)
ePADP
RVSP
RVDP
020406080
100120
12:57 PM 12:58 PM 12:59 PM 1:00 PM 1:00 PM 1:01 PM 1:02 PM
RVSPePADPRVDP
0
20
40
60
80
0
20
40
60
80
100
67-y.o. patient; DHF
40 WattPAP = 85/40/55 mmHg
RAP = 28 mmHg
Baseline
0
20
40
60
80
0
20
40
60
80
100
PAP = 45/20/28 mmHg
RAP = 9 mmHg
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