stoffwechsel von aminogruppen katja arndt, 30.10.2006
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Stoffwechsel von Aminogruppen
Katja Arndt, 30.10.2006
K. Arndt, 10/2006
Aminosäure-Metabolismus
Nahrungsproteine
Aminosäure-Pool
Proteine, Enzymeandere N-haltige
Substanzen
Kohlenstoff-Skelett NH4+
HarnstoffActeyl-CoAPyruvat,
Intermediate des Citrat-Cyclus
ATP-Produktion Glukoseoder
K. Arndt, 10/2006
Stoffwechsel der Aminogruppen
periphere Organe
Glutamin
Umbau
Abbau
Harnstoff
Leber
Niere
K. Arndt, 10/2006
Warum Aminostoffwechsel ?
• Aminosäuren wichtig für Protein-Biosynthese.
• Zellen können Amino-Gruppe nicht vollständig zu N2 oxidieren.
• Primäres Abbauprodukt ist Ammoniak (= NH3) – toxisch!
• Umwandlung in nicht-toxisches, gut wasserlösliches Molekül: Harnstoff
K. Arndt, 10/2006
Entsorgung des Stickstoffs
• Transaminierung: Übertragung der Amino-Gruppe auf anderes Molekül.
• Desaminierung: Abspaltung der Amino-Gruppe, Bildung von Ammoniak, Umbau zu Harnstoff.
• Decarboxylierung: Abspaltung der Carboxyl-Gruppe resultiert in Biogenen Aminen, z.B. Histamin, GABA (mengenmäßig unbedeutend).
Coenzym: Pyridoxalphosphat (PLP, PALP) (aus Vit. B6: Pyridoxal)
K. Arndt, 10/2006
Die wichtigsten Moleküle beim Aminostoffwechsel
COO−
|H3N+ — Cα — H | R1
COO−
|O = Cα
| R1
α-Aminosäure
α-Ketosäure
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH3
COO−
|O = Cα
| CH3
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH2
| COO−
COO−
|O = Cα
| CH2
| COO−
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH2
| CH2
| COO−
COO−
|O = Cα
| CH2
| CH2
| COO−
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH2
| CH2
| H2N — C = O
Alanin
Pyruvatα-KetopropionsäureBrenztraubensäure
Aspartat
Oxalacetatα-Ketobernsteinsäure
Glutamat
α-Ketoglutarat
Glutamin
K. Arndt, 10/2006
Transaminierung: Überblick
COO−
|H3N+ — Cα — H | R1
COO−
|O = Cα
| R1
α-Aminosäure 1
α-Ketosäure 1
COO−
|H3N+ — Cα — H | R2
COO−
|O = Cα
| R2
α-Aminosäure 2
α-Ketosäure 2
Transaminase (PALP)
K. Arndt, 10/2006
COO−
|O = Cα
| CH2
| CH2
| COO−
Transaminierung: Überblick
COO−
|H3N+ — Cα — H | R1
COO−
|O = Cα
| R1
α-Aminosäure 1
α-Ketosäure 1
α-Ketoglutarat
Glutamat
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH2
| CH2
| COO−
Transaminase (PALP)
COO−
|O = Cα
| CH2
| COO−
Oxalacetat
Aspartat
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH2
| COO−
K. Arndt, 10/2006
Mechanismus der Transaminierung – Teil 1
PALP(Pyridoxalphosphat)
EinlagerungAminosäure
PAMP(Pyridoxaminphosphat)
Abspaltungα-Ketosäure
Schiffsche Base (Aldimin, C=N) aus PALP und Aminosäure
K. Arndt, 10/2006
Mechanismus der Transaminierung – Teil 2
PALP(Pyridoxalphosphat)
PAMP(Pyridoxaminphosphat)
Einlagerungα-Ketosäure
AbspaltungAminosäure
Schiffsche Base (Aldimin, C=N) aus PALP und Aminosäure
K. Arndt, 10/2006
Für die Klinik wichtige Aminotransferasen
• Aspartat-Aminotransferase (AST, ASAT)Aspartat/Glutamat-Aminotransferasealter Name: Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT, SGOT)
COO−
|O = Cα
| CH2
| CH2
| COO−
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH2
| COO−
COO−
|O = Cα
| CH2
| COO−
α-Ketoglutarat
Glutamat
Aspartat-Aminotransferase
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH2
| CH2
| COO−
Aspartat
Oxalacetat
Enzym der Leber (Mitochondrien), gelangt bei Leberschädigung in Blutplasma.
K. Arndt, 10/2006
Für die Klinik wichtige Aminotransferasen
• Alanin-Aminotransferase (ALT, ALAT)Alanin/Glutamat-Aminotransferasealter Name: Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT, SGPT)
COO−
|O = Cα
| CH2
| CH2
| COO−
COO−
|O = Cα
| CH3
α-Ketoglutarat
Glutamat
Alanin-Aminotransferase
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH2
| CH2
| COO−
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH3
Alanin
Pyruvat
Enzym der Leber (Zytoplasma), gelangt bei Leberschädigung in Blutplasma.
K. Arndt, 10/2006
Bedeutung in der Diagnostik
K. Arndt, 10/2006
Bedeutung in der Diagnostik
K. Arndt, 10/2006
Glukose-Alanin-Zyklus
• Energieversorgung des Muskels.
• Abtransport von NH4
+ aus dem Muskel zur Leber.
K. Arndt, 10/2006
Desaminierung
• Entfernung der Aminogruppe, Bildung von Ammoniak.
• Bis auf GLDH sind alle Desaminierungen irreversibel.
• Oxidative Desaminierung– Aminogruppe oxidiert, dann hydrolysiert zu α-Ketosäure– Elektronen auf NAD+ oder NADP+ übertragen
• Hydrolytisch Desaminierung– Abspaltung der Säureamidgruppe (Gln, Asn)
• Eliminierende Desaminierung– Eliminierung von NH3 und Ausbildung einer
Doppelbindung– seltene Reaktion
K. Arndt, 10/2006
Oxidative Desaminierung
COO−
|O = Cα
| CH2
| CH2
| COO−
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH2
| CH2
| COO−
α-Ketoglutarat
α-Iminoglutarat(Schiffsche Base)
COO−
| H2N+ = Cα
| CH2
| CH2
| COO−
Glutamat
H2O
NH4+
NAD(P)+
NAD(P)H + H+
Glutamat-Dehydrogenase
(GlDH)
Enzym der Leber (nur Mitochondrien), gelangt bei Leberschädigung in Blutplasma.
Trans-Deaminierung:Combination von Transaminase mit Glutamat-Dehydrogenase
K. Arndt, 10/2006
Hydrolytische Desaminierung
COO−
|H2N — Cα — H | CH2
| CH2
| − O — C = O
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH2
| CH2
| H2N — C = O
Glutamat
Glutamin
H2O
NH4+
Glutaminase(aktiviert durch Pi)
Glutamin → GlutamatAsparagin → Aspartat
Leber: HarnstoffsyntheseNiere: Sekretion
Glutamin-SynthetaseATP → ADP + Pi
N für Purin- und Pyrimidinbiosynthese Niere: NH4
+ zur Kontrolle des Urin pH Nerven: Inaktivierung des Neurotransmitters Glutamat Muskel: Substrat für Gluconeogenese in Leber
K. Arndt, 10/2006
Decarboxylierung
• Entstehung biogener Amine.• Pyridoxalphosphat (PALP) als Coenzym.• fast alle Aminosäuren
α-Aminosäure
COO−
|H3N+ — Cα — H | R
H |H3N+ — Cα — H | R
biogenes Amin
CO2
Aminosäure-Decarboxylase
(PALP)
z.B....• Histidin → Histamin (Mastzellen)• Glutamat → GABA (Glutamat γ-Aminobutyrat) (Rückenmark)• Phenylalanin, Tyrosin → → → Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin• Tryptophan → → Serotonin (Gewebehormon, ZNS) → Melatonin
(Epiphyse)• Cystein → → Taurin (Leber, Gallensäure)• Serin → Ethanolamin (Membranbaustein) → Cholin → Acetylcholin (NS)• Lysin → Kadaverin
K. Arndt, 10/2006
Stoffwechsel der Aminogruppen
Glutamin
Leber
Niere
Peripherie versch. AS
GlutamatNH3
Glutamin
Glutamat
α-Ketoglutarat
Harnstoff
NH3
NH3
Harnstoff
COO−
|H3N+ — Cα — H | CH2
| CH2
| H2N — C = O
Glutamin
K. Arndt, 10/2006
GlutamatGlutamat
α-Ketoglutarat, 2[H]
NH4+HCO3
−
NH2+ COO−
|| | C—HN—CH | | CH2—NH CH2 | | CH2 COO−
| CH2 |H—C—NH3
+
| COO−
Argininosuccinat
COO−
|H3N+—Cα—H | CH2 | COO−
Aspartat
CH2—NH3+
| CH2 | CH2 |H—C—NH3
+
| COO−
Ornithin
NH2 | C = O | CH2—NH | CH2 | CH2 |H—C—NH3
+
| COO−
Citrullin
NH2+
|| C—NH2 | CH2—NH | CH2 | CH2 |H—C—NH3
+
| COO−
Arginin
H—C—COO−
||H—C—COO−
Fumarat
H2N—C—NH2 || O Harnstoff
O ||H2N—C~ P
Carbamoyl-Phosphat
P
2 ATP
2 ADP+Pi
ATP
AMP+PPi
Mitochondrium Cytosol
Carbamoyl-phosphat-Synthetase
Ornithin-Carbamoyl-Transferase
Arginiosuccinat-Synthase
Arginase
Arginiosuccinat-Lyase
K. Arndt, 10/2006
GlutamatGlutamat
α-Ketoglutarat, 2[H]
NH4+HCO3
−
NH2+ COO−
|| | C—HN—CH | | CH2—NH CH2 | | CH2 COO−
| CH2 |H—C—NH3
+
| COO−
Argininosuccinat
COO−
|H3N+—Cα—H | CH2 | COO−
Aspartat
CH2—NH3+
| CH2 | CH2 |H—C—NH3
+
| COO−
Ornithin
NH2 | C = O | CH2—NH | CH2 | CH2 |H—C—NH3
+
| COO−
Citrullin
NH2+
|| C—NH2 | CH2—NH | CH2 | CH2 |H—C—NH3
+
| COO−
Arginin
H—C—COO−
||H—C—COO−
Fumarat
H2N—C—NH2 || O Harnstoff
O ||H2N—C~ P
Carbamoyl-Phosphat
P
2 ATP
2 ADP+Pi
ATP
AMP+PPi
Mitochondrium Cytosol
Song: OE Kabarett, Charité
Harnstoffcyclus
Carbamoyl-phosphat-Synthetase
Ornithin-Carbamoyl-Transferase
Arginiosuccinat-Synthase
Arginase
Arginiosuccinat-Lyase
K. Arndt, 10/2006
Literatur
Bücher:
• Löffler, Petrides: Biochemie & Pathobiochemie, Springer Verlag, 7. Auflage, 2003.
• Horn, et al.: Biochemie des Menschen, Thieme Verlag, 3. Auflage, 2005.
• Doenecke, Koolman, Fuchs, Gerok: Karlsons Biochemie und Pathobiochemie, Thieme Verlag, 15. Auflage, 2005.
• Berg, Tymoczko, Stryer: Biochemistry, W.H.Freeman & Co bzw. Spektrum Verlag, 5. Auflage, 2002/2003. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books oder http://bcs.whfreeman.com/biochem5/ ).
www.molbiotech.uni-freiburg.de/ka/lehre/dat/Stoffwechsel_Aminogruppen.ppt
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