strahlenwirkung im niedrigen dosisbereich: was wir wissen, was wir nicht wissen wolfgang-ulrich...

Strahlenwirkung im Strahlenwirkung im niedrigen Dosisbereich: niedrigen Dosisbereich:

Was wir wissen, Was wir wissen, was wir nicht wissenwas wir nicht wissen

Wolfgang-Ulrich MüllerWolfgang-Ulrich Müller

Institut für Medizinische Institut für Medizinische StrahlenbiologieStrahlenbiologie

Universitätsklinikum EssenUniversitätsklinikum Essen

StrahlenrisikenStrahlenrisiken

Stochastische und Stochastische und deterministische Effektedeterministische Effekte

Dosis-Effekt-Beziehungen

stochastischerEffekt

deterministischerEffekt

SchwereAnzahl

(erfordert sehr vielegeschädigte (=getötete)Zellen)

(erfordert einegeschädigte (=veränderte)Zelle)

Strahlendosis

Str

ahle

nef

fekt

Schwellendosis mit Sicherheit vorhanden

Vermutlich keineSchwellendosis

100 mSv

Ausmaß des strahleninduzierten Ausmaß des strahleninduzierten pränatalen Tumorrisikospränatalen Tumorrisikos

Signifikante Erhöhung ab 10 mGy!

Verdoppelung des Risikos durch 30 mGy!

Aber:Eine Verdoppelung des Risikos bedeutet, dass statt 5 Fällen pro 100.000 Kindern pro Jahr 10 Fälle auftreten.

Strahleninduzierte Todesfälle durch Strahleninduzierte Todesfälle durch solide Tumoren und Leukämien in solide Tumoren und Leukämien in

Hiroshima und Nagasaki (1950-2000)Hiroshima und Nagasaki (1950-2000)

(Quelle: Preston et al., Rad.Res. 162 (2004) 377)

Durchschnittliche Dosis: ca. 200 mSv

  Beobachtete Todesfälle

Erwartete Todesfälle

Strahleninduzierte Todesfälle

Solide Tumoren

10.127(von 86.611)

9.647 479

Leukämien 296(von 86.955)

203 93

Summe     572

Zunahme der Tumortodesfälle Zunahme der Tumortodesfälle durch locker ionisierende durch locker ionisierende

StrahlungStrahlung

10% pro GyUNSCEAR:

5% pro GyICRP:

Grund:DDREF = 2(Dosis-Dosisleistungs-Reduktionsfaktor)

Extrapolation in den niedrigen Dosisbereich

Adaptive response

Bystander EffektGenetische PrädispositionGenomische InstabilitätImmunabwehrReparatur

Anzahl benötigter MutationenApoptose

Reparatursysteme inaktiv?

Treffer pro ZelleTreffer pro Zelle

X = Treffer

X

X

XX

XX

X X X

X

X

XXX

XX

XX

X

XX X

X

X

X

Hohe Dosis

Niedrige Dosis

Adaptive ResponseAdaptive Response

0,005 Gy1 Gy

1 Gy

XX

X

X

X

X

Adaptive Response (Beispiel)Adaptive Response (Beispiel)

Kontrol

le

0,05

Gy

1 Gy

0,05

+1

Gy

Ab

err

ati

on

en

/1000 Z

ellen

100

0

ApoptoseApoptose

Apoptose = „Unauffälliges“ Sterben von Zellen auf Grund eines zelleigenen Selbstzerstörungs-Programms

Bystander-EffektBystander-Effekt

Medium-transfer

X

XX

X

X

X X XX

Bystander-Effekt: Bystander-Effekt: Transformation und ApoptoseTransformation und Apoptose

Transformation

Apoptose (in den vom Bystander- Effekt betroffenen Zellen)

TumorrisikoDosis

Bystander-Bystander-EffektEffekt

Bystander-Effekt und Bystander-Effekt und Adaptive ResponseAdaptive Response

10% der Zellen getroffen

0,1 Gy+10% der Zellen getroffen

Zhou, Randers-Pehrson, Hall, Hei 2001

Genetische PrädispositionGenetische Prädisposition

Genomische InstabilitätGenomische Instabilität

Rolle der Immunabwehr!?Rolle der Immunabwehr!?

Normalzelle Tumorzelle tote Tumorzelle

nach Strahlung (ohne gesteigerten Einfluss der Immunabwehr):

nach Strahlung (mit gesteigertem Einfluss der Immunabwehr):

„spontan“:

zusätzliche durch Strahlung induzierte Tumorzelle

durch gesteigerte Immunabwehr zerstörte Tumorzelle

Bedeutung der Bedeutung der DNA-ReparaturDNA-Reparatur

Allein durch die Hintergrund-strahlenexposition wird pro Jahr im Mittel ein Schaden an der DNA in jeder Zelle unseres Körpers hervorgerufen!

Röntgenstrahlen schädigen Röntgenstrahlen schädigen Erbgut mehr als gedachtErbgut mehr als gedacht

Homburg/Saar -  Eine Röntgenaufnahme beim Zahnarzt oder im Krankenhaus schädigt das Erbgut stärker als bisher vermutet, schreiben die Homburger Forscher Kai Rothkamm und Markus Löbrich im amerikanischen Fachmagazin "PNAS".

Meldung vom 1. April 2003

Nachweis von DNA-Doppelstrang-Nachweis von DNA-Doppelstrang-brüchen über Histonphosphorylierungbrüchen über Histonphosphorylierung

Histon-Phosphorylierung

Histone

--H2AX-FociH2AX-Foci

(Foto: Dr. Andrea Kinner)

DSB-Reparatur nach niedrigen DSB-Reparatur nach niedrigen StrahlendosenStrahlendosen

Quelle: Rothkamm, Löbrich | PNAS | April 29, 2003 | vol. 100 | 5057-5062

Hintergrund

CT und CT und --H2AXH2AX

(Quelle: Löbrich et al.; PNAS 102 (2005) 8984-8989)

Dosis: ca. 20 mSv

Warum es manchmal sinnvoll Warum es manchmal sinnvoll sein kann, sein kann, nichtnicht zu reparieren! zu reparieren!

Fehlerhafte Reparatur

Apoptose Zellneubildung

Tumor

Eine eindringliche Eine eindringliche Warnung:Warnung:

Man hüte sich davor, Man hüte sich davor, eineneinen Mechanismus Mechanismus isoliert zu betrachten und isoliert zu betrachten und daraus Strahlenrisiken daraus Strahlenrisiken abzuleiten!abzuleiten!

Was wir wissen:Was wir wissen:

Deterministische Effekte kommen im niedrigen Dosisbereich (bis etwa 500 mSv) nicht vor.Dosen oberhalb von 100 mSv (Erwachsene) bzw. 10 mSv (Fetus) führen nachweislich zu einer Erhöhung des Tumorrisikos.Rein epidemiologische Analysen werden nicht zu wesentlich mehr Erkenntnissen führen.Dosen im Bereich einiger mSv können Doppelstrangbrüche und chromosomale Aberrationen auslösen.

Was wir nicht wissen:Was wir nicht wissen:

Wie hoch ist das Tumorrisiko unterhalb von etwa 100 mSv (Erwachsene) bzw. 10 mSv (Fetus)?

Welche Bedeutung hat der Nachweis, dass Dosen im Bereich einiger mSv chromosomale Aberrationen auslösen?

Zu welchem Ergebnis führt die Summe aller bekannten molekularen Mechanismen?

Kennen wir bereits alle relevanten molekularen Mechanismen?

Was wir vor allem Was wir vor allem nichtnicht wissen: wissen:

Wir wissen nicht, wer einen Tumor nach Strahlenexposition entwickeln wird!