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UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Therapie des fortgeschrittenenProstatakarzinom
Prof. Dr. Axel S. Merseburger
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Agenda
Fakten Prostatakarzinom
Definition CRPC
Neue Substanzen
Optimale Sequenz
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Klinischer Verlauf der Prostatakarzinomerkrankung
Zeit
Initiale Diagnose und Therapie
Einleitung der ADT
Tod
KnochenmetastasenKnochenmetastasen
M0 kastrationsresistent
PSA-
Spie
gel/
Tum
orla
st
HormonsensitivHormonsensitiv
ADT
mCRPC
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
M0Steigendes PSA
M1asymptomatisch
M1symptomatisch
(Knochenschmerz)
Palliation Symptome
Gesamtüberleben
Prävention von Komplikationen (SRE)
Ziele und Erwartungen an die Therapie des CRPC
Pa
llia
tio
nS
urv
ival
Prä
ven
tio
n
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Überlebensdaten beim CRPCStadium Mittleres Überleben
Asymptomatisch PSA Anstieg
Keine Metastasen 24-27 Monate
Minimal Metastasen 16-18 Monate
Extensive Metastasen 9-12 Monate
Symptomatisch PSA Anstieg
Minimale Metastasen 14-16 Monate
Extensive Metastasen 9-12 Monate
Clark N. et al. Eur Urol. Suppl. 2013
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Agenda
Fakten Prostatakarzinom
Definition CRPC
Neue Substanzen
Optimale Sequenz
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Definition des kastrationsresistenten Wachstums
Kastrationswerte für Testosteron im Serum (< 20 - 30 ng / dl)
3 konsekutive PSA - Anstiege im Abstand von je 2 Wochen, wobei 2 Werte mit Zunahme von ≥ 50 % oberhalb des Nadirs liegen
PSA - Progression trotz sekundärer Hormonmanipulation
Progression von Knochen - oder Weichteilmetastasen
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Mechanismen der CRPC Entstehung
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Angriffspunkte der Systemtherapie beim CRPC
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Agenda
Fakten Prostatakarzinom
Definition CRPC
Neue Substanzen
Optimale Sequenz
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Sipuleucel T, Kantoff PW, NEJM 2010 Cabazitaxel, De Bono J, Lancet 2010
Alpharadin, Parker C, NEJM 2013 Abiraterone, De Bono J, NEJM 2011
Chemo-naiveChemo-naivePost-ChemoPost-Chemo
Post-ChemoPost-Chemo
4,1 Monate 2,4 Monate
4,6 Monate
mCRPCmCRPC
3,6 Monate
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Androgen Biosynthese
KetoconazoleOrteronel (TAK-700)Galeterone (TOK-001)VT-464CFG920
T/DHT
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
AFFIRM: Enzalutamide vs Placebo
RANDOMIZED
2:1
RANDOMIZED
2:1
Primärer Endpunkt:
Gesamt-überleben
Enzalutamide 160 mg Tag
n = 800
Enzalutamide 160 mg Tag
n = 800
Placebon = 399Placebon = 399
Patient Population*:
1199 Pat. mit progressiven mCRPC
** Nach Versagen einer Docetaxel
Chemotherapie
**Glucocorticoids waren erlaubt aber nicht notwendig
*Stratifikation Variablen:ECOG Performance Status (0-1, 2)Mean Brief Pain Inventory (<4, ≥ 4)
Scher et al. NEJM, 2012
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Enzalutamide verlängert das Überleben signifikant37% Risikoreduktion für
Versterben
18,4 Monate (95% CI: 17.3, NYR)
Placebo: 13,6 Monate (95% CI: 11.3, 15.8)
Scher et al. NEJM, 2012
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Enzalutamide verlängert die Zeit bis zum ersten SREim Median um 3,4 Monate
HR = 0.621 P <0.0001
Enzalutamide: 16,7 Monate (95% CI: 14.6, 19.1)
Placebo: 13,3 Monate (95% CI: 5.5, NYR)
Scher et al. NEJM, 2012
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
AFFIRM: Sekundäre EndpunkteEnzalutamide
(n = 800)Placebo(n = 399) Hazard ratio p-value
Confirmed PSA response rates
≥50% reduction from baseline (%) 54 2 – p<0.001
≥90% reduction from baseline (%) 25 1 – p<0.001
PSA progression
Median time to PSA progression (months) 8.3 3.0 0.25 p<0.001
Soft tissue response*
Soft tissue response rate (%) 29 4 – p<0.001
Progression-free survival
Radiographic progression-free survival (months) 8.3 2.9 0.40 p<0.001
Skeletal-related events
Time to first skeletal-related event (months) 16.7 13.3 0.69 p<0.001
Health-related quality of life
Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate (FACT-P) quality of life response rate (%) 43 18 – p<0.001
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Abirateron AcetatBlockade der Androgen - Biosynthese
Danila DC et al. J Clin Oncol. 2010.
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Studiendesign COU-AA-302 – Prä-Chemo
AA 1000 mg tägl.Prednisone 5 mg BID
(n = 546)
AA 1000 mg tägl.Prednisone 5 mg BID
(n = 546)
Co-Primäre Endpunkte:
• rPFS
(Centraler Review)
• Gesamtüberleben
Secondäre Endpunkte:• Zeit bis zur
Opiatgabe (cancer-related pain)• Zeit bis zur
Initiierung Chemotherapíe
• Zeit bis zum ECOG-PS deterioration
• Zeit zum PSA Progress
Endpunkte
RANDOMIZED
1:1
RANDOMIZED
1:1
• Progressive chemo-naïve mCRPC Patienten
(N = 1088)• Asymptomatisch
oder mild symptomatisch
Patienten
Ryan et al. NEJM, 2013
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes rPFS
Ryan et al. NEJM, 2013
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Primärer Endpunkt Gesamtüberleben
Pre-specified significance level by O’Brien-Fleming Boundary = 0.0008Ryan et al. NEJM, 2013
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Sigifikanter Vorteil in allen sekundären Endpunkten
AA + P Placebo + P
Median (months)
Median (months) HR (95% CI) P Value
Time to opiate use
(cancer related pain)NR 23.7
0.69
(0.57, 0.83)0.0001
Time to chemotherapy initiation
25.2 16.80.58
(0.49, 0.69)<0.0001
Time to ECOG PS deterioration
12.3 10.90.82
(0.71, 0.94)0.0053
Time to PSA progression
11.1 5.60.49
(0.42, 0.57)<0.0001
Ryan et al. NEJM, 2013
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
• Zulassung Abiraterone mit 10mg Prednison bei Pat. mit:– mCRPC mit asymptomatischen oder mild
symptomatischen Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist.
– mCRPC bei Progress während oder nach einer Docetaxel Chemo.
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Überlebensverlängernde Therapieansätze 2013
Prä-Chemo: Sipuleucel-T (Provenge) Abirateron (Zytiga + Prednison) Alpharadin (Xofigo) Docetaxel (Taxotere)
Post-Chemo: Cabazitaxel (Jevtana) Abirateron (Zytiga + Prednison) Enzalutamid (Xtandi)
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
2011 2012 2013 2014 2015 2016
Sekundäre/tertiäre Hormonmanipulation beim mCRPC
AbirateroneEMA approved for treatment of men with mCRPC previously treated with docetaxel4
EnzalutamideEMA approved in 2013 for treatment of men with mCRPC previously treated with docetaxel1
OrteronelPhase 3 trial for treatment of chemotherapy-naïve men with mCRPC5
ARN-509Phase 3 trial for treatment of chemotherapy-naïve men with mCRPC3
ODM-201Phase 1/2 trial for treatment of chemotherapy-naïve men with mCRPC2
2017
AbirateroneEMA approved for treatment of men with mCRPC not previously treated with docetaxel4
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Enzalutamide Prä-Chemotherapie (mCRPC):PREVAIL Studie
R1:1
Phase 3•1717 patients with mCRPC•Asymptomatic or mildly symptomatic progression after ADT
Enzalutamide 160 mg QD
Placebo
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Enzalutamid verlängert das rPFS
3 6 15 18 2112
100
80
60
40
20
00
rPF
S (
%)
Months9
514 256 5 1 034832 128Enzalutamide, n
305 79 0 0 05801 20Placebo, n
Placebo
Enzalutamide
HR=0.186 (95% CI: 0.15–0.23); p<0.0001
Estimated median rPFS, months (95% CI): Enzalutamide: NYR (13.8, NYR); Placebo: 3.9 (3.7, 5.4)
NYR = Not Yet ReachedBeer TM, ASCO-GU, 2014
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Die mediane Behandlungsdauer für Enzalutamid war 3 mal länger als für Plazebo
Enzalutamide(n=872)
Placebo (n=845)
Duration of treatment, median, months
16.6 4.6
Patients with ≥ 12-months duration 67.9% 18.0%
Treatment ongoing at data cutoff date
42.1% 7.2%
Median OS follow-up, months 22.2 22.4
Beer TM, ASCO-GU, 2014
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Enzalutamid reduziert das Todesrisiko um 29%
3 6 30 33 3612
100
80
60
40
20
00
Su
rviv
al (
%)
Months9
Placebo
Enzalutamide
HR=0.706 (95% CI: 0.60–0.84); p<0.0001
15 18 21 24 27
863 850 33 2 0797872 824Enzalutamide, n835 781 27 2 0701845 744Placebo, n
745644
566484
395328
244213
128102
Estimated median OS, months (95% CI): Enzalutamide: 32.4 (30.1, NYR); Placebo: 30.2 (28.0, NYR)
NYR = Not Yet ReachedBeer TM, ASCO-GU, 2014
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Mehr nachfolgende Therapien im Plazeboarm
Enzalutamide(n=872)
Placebo (n=845)
Patients with at least one subsequent life-extending therapy
40.3% 70.3%
Percentage of patients receiving subsequent therapies
Docetaxel 32.8% 56.7%
Abiraterone 20.5% 45.6%
Cabazitaxel 5.8% 13.0%
Enzalutamide 1.0% 4.4%
Sipuleucel-T 1.4% 1.2%
Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.
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Abiraterone vs. Enzalutamid
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Therapieübersicht mPCa
Modifiziert nach: Heidenreich et al. EAU-Leitlinien Prostata-Karzinom; 2013
Enzalutamid(PREVAIL) vs. PLC
Sipuleucel Tvs. PLC
mOS 21,7 vs. 25,8 Mo. (s)
Abiraterone(COU-AA-302) vs.
PLCmrPFS: 16,5 vs. 8,3 Mo. (s)
mOS: NR vs. 27,2 Mo. (trend)
Docetaxel(TAX327) vs. MitoxantronmOS: 18,9 vs. 16,5 Mo. (s)
Enzalutamid(AFFIRM) vs. PLCmOS: 18,4 vs. 13,6 Mo. (s)
Cabazitaxel(TROPIC) vs. PLCmOS: 15,1 vs. 12,7 Mo. (s)
Abiraterone(COU-AA-301)
vs. PLCmOS: 15,8 vs. 11,2 Mo. (s)
Alpharadin(ALSYMPCA) vs.
PLCmOS 14,9 vs. 11,3 Mo. (s)
()
()
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Sequenzoptionen 2014 …
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Abiraterone
Cabazitaxel
Docetaxel
2012:
2013:
DocetaxelEnzalutamide
Abiraterone
Cabazitaxel
Optimale Therapie Sequenz?
Alpharadin
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Sequenz Ende 2014?
Abiraterone
CabazitaxelDocetaxel
Enzalutamide
ADT
Osteoprotektion +/- Alpharadin
Carbo
Enzalutamide
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• Phase III randomisierte, Multicenterstudie zum Vergleich von früher Chemotherapie bei Patienten mit mPCA
ECOG-E3805: ADT plus Chemo im mPCa
N=790 M+PCaN=790 M+PCa RR
ADT+Docetaxel 75mg/3Wo für
18 Wochen
ADT+Docetaxel 75mg/3Wo für
18 Wochen
ADT
• 3 Jahre Überlebensbenefit für ADT+Chemo: 69% vs. 52%• Signifikanterer Benefit für Patienten mit hoher Metastasenlast: 63,4% vs. 43,9%
Press release NIH: http://www.nih.gov/news/health/dec2013/nci-05.htm
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Sequenz „Docetaxel – Abiraterone – Enzalutamid“
Author sequence n bRR mPFS
Loriot ENZAABI 38 8% 2.7 m
Noonan ENZAABI 30 3% 3.8 m
Schrader ABIENZA 35 28.6% NR
Bianchini ABIENZA 39 12.8% 2.8 m
UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden
Zusammenfassung mCRPC 2014
• Vielzahl neuer Behandlungsoptionen beim mCRPC
• Datenlücken:• M0 CRPC• Viszerale Metastasen• Ältere und comorbide Patienten• Zeitpunkt Chemotherapie
• Optimale Sequenz unklar• ADT kontinuierlich• Osteoprotektion empfohlen
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