untersuchung der stabilität von 3-komponenten
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Untersuchung der Stabilität
von 3-Komponenten-Mischinfusionen
zur patientenkontrollierten Schmerztherapie
INAUGURALDISSERTATION
zur Erlangung des Doktorgrades
der Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
vorgelegt von
Ksenija Gorenc
aus Ravensburg
2017
Die vorliegende Arbeit wurde von Mai 2010 bis April 2017 in der Apotheke des
Universitätsklinikums Freiburg unter der Leitung von Privatdozent Dr. Martin J. Hug
sowie am Pharmazeutischen Institut der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie unter der Leitung von
Professor Dr. Rolf Schubert durchgeführt.
Dekan: Professor Dr. Manfred Jung
Vorsitzender des Promotionsausschusses:
Professor Dr. Stefan Weber
Referent: Privatdozent Dr. Martin J. Hug
Koreferent: Professor Dr. Rolf Schubert
Drittprüfer: Professor Dr. Gerhild Becker
Datum der Promotion: 04.07.2017
Für Hans Kremer.
Salus aegroti suprema lex
Das Wohl des Kranken sei höchstes Gesetz
(Hippokrates)
Teile der vorliegenden Arbeit wurden veröffentlicht: Poster Gorenc K, Trittler R, Schubert R, Hug MJ; Untersuchung von ternären PCA-
Reservoiren: Welchen Einfluß hat Haloperidol auf die Stabilität von Opioid-
Metamizol-Mischinfusionen?, Poster, 41.Wissenschaftlicher Kongress der ADKA
e.V./ Aachen, Juni 2016
Gorenc K, Trittler R, Schubert R, Hug MJ; Untersuchung von ternären Patienten-
kontrollierten-Analgesie(PCA)-Reservoiren: Welchen Einfluss hat Dexamethason auf
die Stabilität einer Opioid-Metamizol-Mischinfusion? Poster, 40.Wissenschaftlicher
Kongress der ADKA e.V./ Mannheim, Mai 2015
Vorträge Gorenc K; Stability of ternary admixtures in pca-devices for continuous parenteral
administration, 11. Pharmazie-Workshop/ Oberjoch, März 2011
Gorenc K, Hug MJ; Palliativmedizinisch relevante Arzneimitteltherapie –
Unterstützungsmöglichkeiten für die Palliativmedizin seitens der Apotheken,
Fallseminar Palliativmedizin der Landesärztekammer Baden-Württemberg/ Freiburg,
2011-2016
Gorenc K; Parenterale Schmerztherapie in der Onkologie- Immer stabil?, 20. NZW,
onkologisch-pharmazeutischer-Fachkongress / Hamburg-Harburg, Januar 2012
Gorenc K; Parenterale Schmerztherapie in der Onkologie- Immer stabil?, Forum
Schmerz/ Freiburg, März 2012
Gorenc K; Parenterale Schmerztherapie in der Onkologie- Immer stabil, 2. LAUD-
Doktorandentagung/ Hamburg, November 2012
Gorenc K; Stabilität von Arzneistoffkombinationen in Schmerzmittelreservoiren zur
kontinuierlichen parenteralen Anwendung, 4. LAUD- Doktorandentagung/ Mainz,
November 2014
Gorenc K; Stabilität von ternären Mischinfusionen zur patientenkontrollierten
Schmerztherapie, 16. ADKA-Symposion Herstellung in der Krankenhausapotheke/
Berlin, November 2016
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung.................................................................................................................1
1.1 Definition von Schmerz ………………………………………………………….….1
1.2 Bedeutung der Schmerzkontrolle.......................................................................3
1.3 Therapie von akuten und chronischen Schmerzen............................................4
1.4 Off-label-use von PCA-Mischinfusionen..........................................................15
1.5 Ziele der Arbeit.................................................................................................19
2 Material und Methoden.........................................................................................21 2.1 Materialien........................................................................................................21
2.1.1 Prozessvalidierung und Sterilitätstest.......................................................21
2.1.2 Stabilitätsanalyse.....................................................................................22
2.2 Geräte..............................................................................................................28
2.2.1 Prozessvalidierung und Sterilitätstest.......................................................28
2.2.2 Stabilitätsanalyse......................................................................................28
2.3 Methoden.........................................................................................................31
2.3.1 Aufbau einer Datenbank für Schmerzreservoire.......................................31
2.3.2 Validierung des Herstellungsprozesses ...................................................32
2.3.3 Sterilitätstest für Schmerzreservoire.........................................................33
2.3.4 Untersuchung der physikalisch-chemischen Stabilität von ternären
Schmerzreservoiren......................................................................................34
2.3.4.1 Herstellung der ternären Schmerzreservoire.....................................34
2.3.4.2 Lagerung der Schmerzreservoire unter kontrollierten Bedingungen.38
2.3.4.3 Probenziehung..................................................................................39
2.3.4.4 Analytik..............................................................................................40
2.3.4.5 Stresstest...........................................................................................44
2.3.4.6 Methodenvalidierung.........................................................................49
2.3.4.7 Probenvorbereitung...........................................................................54
2.3.4.8 Durchführung der HPLC-Messung....................................................55
2.3.4.9 Auswertung der HPLC-Messung.......................................................55
3 Ergebnisse.............................................................................................................57 3.1 Auswertung der Datenbank für Schmerzreservoire.........................................57
3.1.1 Produktionszahlen....................................................................................57
3.1.2 Anwendung der Wirkstoffe........................................................................59
3.1.3 Einstellung der Pumpenparameter...........................................................62
3.1.4 Auswahl der ternären Schmerzreservoire zur Stabilitätsuntersuchung....64
3.2 Validierung des Herstellungsprozesses...........................................................64
3.3 Sterilitätstest.....................................................................................................65
3.4 Untersuchung der physikalisch-chemischen Stabilität von ternären
Schmerzreservoiren.........................................................................................65
3.4.1 Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire................65
3.4.1.1 Physikalische Parameter...................................................................65
3.4.1.2 Chemische Parameter.......................................................................69
3.4.2 Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire...........................79
3.4.2.1 Physikalische Parameter...................................................................79
3.4.2.2 Chemische Parameter.......................................................................82
3.4.3 Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire......................90
3.4.3.1 Physikalische Parameter...................................................................90
3.4.3.2 Chemische Parameter.......................................................................93
3.4.4 Morphin-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire...............................101
3.4.4.1 Physikalische Parameter.................................................................101
3.4.4.2 Chemische Parameter.....................................................................104
4 Diskussion und Ausblick ...................................................................................111 4.1 Validierung des Herstellungsprozesses für Schmerzreservoire ..............111
4.2 Sterilitätstest.............................................................................................112
4.3 Datenbank für Schmerzreservoire............................................................112
4.4 Stabilität von ternären Schmerzreservoiren..............................................113
4.5 Empfehlung zur Mischbarkeit von ternären Opioid-Metamizol-
Schmerzreservoiren..................................................................................121
4.6 Superfusionstest.......................................................................................126
4.7 MIMO-Studie.............................................................................................127
5 Zusammenfassung……………………………………………………………………129 6 Literaturverzeichnis............................................................................................131
Abkürzungsverzeichnis AA Aminoantipyrin
ADKA Bundesverband deutscher
Krankenhausapotheker e.V.
ApBetrO Apothekenbetriebsordnung
BS Brutschrank 37°C
°C Grad Celsius
CYP Cytochrom P450
d Tag
D Dopamin
DAD Dioden-Array-Detektor
EVA Ethylenvinylacetat
g Gramm
h Stunde
HPLC High Performance Liquid
Chromatography
(Hochleistungsflüssigkeits-
chromatographie)
5-HT 5-Hydroxytryptamin (Serotonin)
IUK Institut für Umweltmedizin und
Krankenhaushygiene
kg Kilogramm
KG Körpergewicht
KS Kühlschrank
KTB Klinik für Tumorbiologie
L Liter
LAF Laminar Air Flow
LC-MS Flüssigkeitschromatographie mit
Massenspektrometrie gekoppelt
MAA Methylaminoantipyrin
mAU Absorption = Milli absorption units
mg Milligramm
MIMO Untersuchung von Mischinfusionen mit
Morphin
ml Milliliter
mol Stoffmengenkonzentration
µg Mikrogramm
µl Mikroliter
µm Mikrometer
nm Nanometer
NMDA N-Methyl-D-Aspartat p.a. Pro analysi
PC Patientenkontrollierte Analgesie
PCEA Epidurale patientenkontrollierte
Analgesie
PCIA Intravenöse patientenkontrollierte
Analgesie
PCSA Subkutane patientenkontrollierte
Analgesie
PE Polyethylen
P-GP P-Glykoprotein
Ph. Eur. Europäisches Arzneibuch
PVC Polyvinylchlorid
qs Quantum satis
R Korrelationskoeffizient
Reag. Ph. Eur. Reagenz des Europäischen Arzneibuchs
RT Raumtemperatur
TSB Trypton Soya Broth
UKF Universitätsklinikum Freiburg
USP United States Pharmacopeia
(Amerikanisches Arzneibuch)
Abbildungsverzeichnis Abbildung 2-1: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Morphin..............................
Abbildung 2-2: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Morphin..................
Abbildung 2-3: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Hydromorphon...................
Abbildung 2-4: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Hydromorphon.......
Abbildung 2-5: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Metamizol...........................
Abbildung 2-6: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Metamizol..............
Abbildung 2-7: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Dexamethason...................
Abbildung 2-8: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Dexamethason.......
Abbildung 2-9: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Haloperidol.........................
Abbildung 2-10: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Haloperidol...........
Abbildung 2-11: Kalibrierung Morphin mit der modifizierten pH5-Methode bei 281 nm.
Abbildung 2-12: Kalibrierung Hydromorphon mit der modifizierten pH5-Methode bei
281 nm...........................................................................................................................
Abbildung 2-13: Kalibrierung Metamizol mit der modifizierten pH5-Methode bei 210
nm und Proben-Verdünnung 1:100................................................................................
Abbildung 2-14: Kalibrierung Metamizol mit der modifizierten pH5-Methode bei 210
nm und 0,1 µl Einspritzvolumen.....................................................................................
Abbildung 2-15: Kalibrierung Dexamethason mit der modifizierten pH5-Methode bei
240 nm...........................................................................................................................
Abbildung 2-16: Kalibrierung Haloperidol mit der modifizierten pH5-Methode bei 245
nm..................................................................................................................................
Abbildung 3-1: Produktionszahlen Schmerzreservoire 2008-2015................................
Abbildung 3-2: Anteil Primärpackmittel pro Jahr............................................................
Abbildung 3-3: Altersverteilung......................................................................................
Abbildung 3-4: Anteil Opioide pro Jahr...........................................................................
Abbildung 3-5: Anteil Adjuvantien und Koanalgetika 2008 und 2015.............................
Abbildung 3-6: Anzahl 2- bis 5-Komponenten-Reservoire im Zeitraum 2008 bis 2015..
Abbildung 3-7: Mehrkomponenten-Reservoire mit Hydromorphon................................
Abbildung 3-8: Mehrkomponenten-Reservoire mit Morphin...........................................
Abbildung 3-9: Minimal und maximal verordnete Hydromorphon- bzw. Morphin-
Konzentration pro Jahr...................................................................................................
Abbildung 3-10: Konzentrationsbereiche Hydromorphon in [%] pro Jahr......................
Abbildung 3-11: Konzentrationsbereiche Morphin in [%] pro Jahr.................................
Abbildung 3-12: Minimal und maximal verordnete Basalrate pro Jahr...........................
Abbildung 3-13: Minimal und maximal verordnetes Volumen pro Bolusgabe und Jahr.
Abbildung 3-14: Minimal und maximal verordnete Sperrzeit pro Jahr............................
Abbildung 3-15: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung B im Walkmed®-
Reservoir und Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C......................................................
Abbildung 3-16: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung B im PegaSet®-
Reservoir und Lagerung bei Raumtemperatur bei 15-25 °C..........................................
Abbildung 3-17: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung B im Walkmed®-
Reservoir und Lagerung im Brutschrank bei 37 °C........................................................
Abbildung 3-18: pH-Wert von Mischung a bis f im PegaSet®-Reservoir und Lagerung
im Kühlschrank bei 2-8 °C..............................................................................................
Abbildung 3-19: pH-Wert von Mischung A bis F im Walkmed®-Reservoir und
Lagerung bei Raumtemperatur bei 15-25 °C.................................................................
Abbildung 3-20: pH-Wert von Mischung a bis f im PegaSet®-Reservoir und Lagerung
im Brutschrank bei 37 °C................................................................................................
Abbildung 3-21: Chromatogramm Mischung C an Tag 0...............................................
Abbildung 3-22: UV-Spektren Mischung C an Tag 0 und Zuordnung über den
Farbcode........................................................................................................................
Abbildung 3-23: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 2-8 °C an Tag 14............
Abbildung 3-24: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 15-25 °C an Tag 14........
Abbildung 3-25: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 37 °C an Tag 14............
Abbildung 3-26: UV-Spektren Mischung Mischung C bei Lagerung im Brutschrank an
Tag 14 und Zuordnung über den Farbcode...................................................................
Abbildung 3-27: UV-Spektren Mischung C bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über den Farbcode................................................................................
Abbildung 3-28: Abnahme des Gehalt von Hydromorphon in Walkmed®-Reservoiren
über 14 Tage bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.......................................................
Abbildung 3-29: Abnahme des Gehalt von Hydromorphon in Walkmed®-Reservoiren
über 14 Tage bei Lagerung bei Raumtemperatur 15-25 °C...........................................
Abbildung 3-30: Abnahme des Gehalt von Hydromorphon in Walkmed®-Reservoiren
über 14 Tage bei Lagerung im Brutschrank bei 37 °C...................................................
Abbildung 3-31: Gehalt Metamizol in Mischung A bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen.................................................................................................
Abbildung 3-32: Gehalt Dexamethason in Mischung b bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen.................................................................................................
Abbildung 3-33: Vergleich Abnahme Hydromorphon-Konzentrationen in Mischung A
und B im Kühlschrank bei 2-8 °C...................................................................................
Abbildung 3-34: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung h im PegaSet®-
Reservoir bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.............................................................
Abbildung 3-35: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung h im PegaSet®-
Reservoir bei Lagerung im Brutschrank 37 °C...............................................................
Abbildung 3-36: pH-Wert von Mischung g und h im PegaSet®-Reservoir bei
Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C...................................................................................
Abbildung 3-37: pH-Wert von Mischung g und h im PegaSet®-Reservoir bei
Lagerung im Brutschrank 37 °C.....................................................................................
Abbildung 3-38: Chromatogramm Mischung g an Tag 0................................................
Abbildung 3-39: UV-Spektren Mischung g an Tag 0 und Zuordnung über den
Farbcode........................................................................................................................
Abbildung 3-40: Chromatogramm Mischung g Lagerung bei 2-8 °C an Tag 15............
Abbildung 3-41 : Chromatogramm Mischung g Lagerung bei 37 °C an Tag 15.............
Abbildung 3-42: UV-Spektren Mischung g bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über den Farbcode................................................................................
Abbildung 3-43: UV-Spektren Mischung g bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über den Farbcode...............................................................................
Abbildung 3-44: Abnahme des Gehalt von Morphin der Mischungen g und h in
PegaSet®-Reservoiren über 15 Tage bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.................
Abbildung 3-45: Abnahme des Gehalt von Morphin der Mischung g und h in
PegaSet®-Reservoiren über 15 Tage bei Lagerung im Brutschrank bei 37 °C.............
Abbildung 3-46: Gehalt von Metamizol in Mischung g bei zwei verschiedenen
Lagerungstemperaturen.................................................................................................
Abbildung 3-47: Gehalt von Dexamethason in Mischung g bei zwei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. ...............................................................................................
Abbildung 3-48: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung K bei Lagerung im
Kühlschrank 2-8 °C........................................................................................................
Abbildung 3-49: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung K bei Lagerung im
Brutschrank 37 °C..........................................................................................................
Abbildung 3-50: pH-Wert von Mischung K und k bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.
Abbildung 3-51: pH-Wert von Mischung K und k bei Lagerung im Brutschrank 37 °C..
Abbildung 3-52: Chromatogramm Mischung k an Tag 0................................................
Abbildung 3-53: UV-Spektren Mischung k an Tag 0 und Zuordnung über den
Farbcode........................................................................................................................
Abbildung 3-54: Chromatogramm Mischung k Lagerung bei 2-8 °C an Tag 14.............
Abbildung 3-55: Chromatogramm Mischung k Lagerung bei 37 °C an Tag 14..............
Abbildung 3-56: UV-Spektren Mischung k bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über den Farbcode................................................................................
Abbildung 3-57: UV-Spektren Mischung k bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über den Farbcode................................................................................
Abbildung 3-58: Abnahme des Gehalt von Hydromorphon in Mischung k über 14
Tage bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C und im Brutschrank 37 °C..........................
Abbildung 3-59: Gehalt Metamizol in Mischung K bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen.................................................................................................
Abbildung 3-60: Gehalt von Haloperidol in Mischung k bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen.................................................................................................
Abbildung 3-61: Vergleich Abnahme Hydromorphon-Konzentrationen der Mischung K
im Kühlschrank bei 2-8 °C..............................................................................................
Abbildung 3-62: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung i bei Lagerung im
Kühlschrank 2-8 °C........................................................................................................
Abbildung 3-63: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung i bei Lagerung im
Brutschrank 37 °C..........................................................................................................
Abbildung 3-64: pH-Wert von Mischung I und i bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C...
Abbildung 3-65: pH-Wert von Mischung I und i bei Lagerung im Brutschrank 37 °C.....
Abbildung 3-66: Chromatogramm Mischung I an Tag 0.................................................
Abbildung 3-67: UV-Spektren Mischung I an Tag 0 und Zuordnung über den
Farbcode........................................................................................................................
Abbildung 3-68: Chromatogramm Mischung I Lagerung bei 2-8 °C an Tag 14.............
Abbildung 3-69: Chromatogramm Mischung I Lagerung bei 37 °C an Tag 14...............
Abbildung 3-70: UV-Spektren Mischung I bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über den Farbcode................................................................................
Abbildung 3-71: UV-Spektren Mischung I bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordung über den Farbcode..................................................................................
Abbildung 3-72: Abnahme des Gehalts von Morphin in Mischung i über 14 Tage bei
Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C und im Brutschrank 37 °C.........................................
Abbildung 3-73: Gehalt Metamizol in Mischung I bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen.................................................................................................
Abbildung 3-74: Verlauf Haloperidol-Konzentration bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen in Mischung i...........................................................................
Abbildung 4-1: Wässrige Hydrolyse von Metamizol.......................................................
Tabellenverzeichnis Tabelle 2-1: Substanzen zur Herstellung der Media Fills...............................................
Tabelle 2-2: Fertigarzneimittel zur Herstellung der Schmerzreservoire.........................
Tabelle 2-3: Arzneistoffe zur Herstellung der Schmerzreservoire..................................
Tabelle 2-4: Trägerlösungen zur Herstellung der Schmerzreservoire............................
Tabelle 2-5: Lösungsmittel zur Herstellung der Schmerzreservoire und zu
analytischen Untersuchungen........................................................................................
Tabelle 2-6: Puffer für die HPLC-Analytik......................................................................
Tabelle 2-7: Sonstige Chemikalien zur Herstellung und Analytik...................................
Tabelle 2-8: Verbrauchsmaterial zur Herstellung der Schmerzreservoire......................
Tabelle 2-9: Verbrauchsmaterial zur Probenvorbereitung und analytischen
Untersuchungen.............................................................................................................
Tabelle 2-10: Geräte zur Herstellung der Media Fills.....................................................
Tabelle 2-11: Geräte zur Lagerung der Proben.............................................................
Tabelle 2-12: Geräte für die HPLC-Analytik...................................................................
Tabelle 2-13: Geräte für andere analytische Untersuchungen.......................................
Tabelle 2-14: Permeabilität von Kunststoffen für Wasser und Sauerstoff .....................
Tabelle 2-15: Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen....................
Tabelle 2-16: Morphin-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen..............................
Tabelle 2-17: Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion..............................
Tabelle 2-18: Morphin-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion........................................
Tabelle 2-19: Modifizierte pH5-Methode für ternäre Schmerzreservoire.......................
Tabelle 2-20: Stressbedingungen
Tabelle 2-21: Wirkstoffe und Retentionszeiten ..............................................................
Tabelle 2-22: Relative Standardabweichungen der drei Einzelmesswerte der
Mischung a-KS an Tag 0 bis Tag 14..............................................................................
Tabelle 2-23: HPLC-Bestimmung für Mischung a des Hydromorphon-Metamizol-
Haloperidol-Schmerzreservoirs......................................................................................
Tabelle 3-1: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung im Kühlschrank bei
2-8°C. ............................................................................................................................
Tabelle 3-2: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung bei
Raumtemperatur bei 15-25°C........................................................................................
Tabelle 3-3: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung im Brutschrank bei
37°C...............................................................................................................................
Tabelle 3-4: Haltbarkeit von Mischung g und h bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-
8°C.................................................................................................................................
Tabelle 3-5: Haltbarkeit von Mischung g und h bei Lagerung im Brutschrank
bei 37°C..........................................................................................................................
Tabelle 3-6: Haltbarkeit von Mischung k bzw. K bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-
8°C.................................................................................................................................
Tabelle 3-7: Haltbarkeit von Mischung k bzw. K bei Lagerung im Brutschrank
bei 37°C..........................................................................................................................
Tabelle 3-8: Haltbarkeit von Mischung i bzw. I bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-
8°C.................................................................................................................................
Tabelle 3-9: Haltbarkeit von Mischung i bzw. I bei Lagerung im Brutschrank
bei 37°C..........................................................................................................................
Tabelle 3-10: Mischbarkeit ternärer Opioid-Metamizol-Schmerzreservoire...................
1
1 Einleitung 1.1 Definition von Schmerz Die Internationale Gesellschaft zum Studium des Schmerzes (IASP) charakterisiert
Schmerz als eine unangenehme sensorische und emotionale Sinneserfahrung, die
mit einer tatsächlichen oder potentiellen Gewebeschädigung zusammenhängt oder
mit den Worten einer solchen Schädigung beschrieben wird. Schmerz wurde lange
Zeit als rein körperliches Problem oder als Symptom einer medizinischen
Grunderkrankung betrachtet. Heute wird von der Erfahrung „Schmerz“, einem Gefühl
oder einem Verhaltensphänomen gesprochen, welches nicht nur von
physiologischen, sondern entscheidend auch von psychologischen Faktoren
beeinflusst wird. Schmerz besteht immer aus einer sensorischen, motorischen,
vegetativen, affektiven und kognitiven Komponente. Soziale und kulturelle
Hintergründe des Patienten spielen für das Ausmaß des Schmerzerlebens eine
ebenso wichtige Rolle [Sprenger et al. 2009]. Klinisch wird zwischen akutem und
chronischem Schmerz unterschieden. Akuter Schmerz ist ein intensives plötzlich
auftretendes und schnell wieder verblassendes Erlebnis [Flor 2009]. Er ist
lebensnotwendig und dient als Warnsignal für einen körperlichen Defekt [Karst 2012].
Das Ausmaß der Verletzung korreliert meist mit der Intensität des Schmerzes [Maier
et al. 2017]. Um stresshafte Reize wie Schmerz und Angst zu bewältigen reagiert der
Körper mit zahlreichen physiologischen Veränderungen. Der daraus resultierende
Symptomenkomplex versetzt den Organismus in die Lage, mit der aktuellen Situation
zu recht zu kommen, die Noxe auszuschalten und den Körper vor weiterem Schaden
zu schützen. „Stabilität durch Veränderung“ oder allostatische Regulation wird diese
Anpassungs- oder Stressreaktion auch bezeichnet [Kudielka & Wüst 2009]. Schmerz
wird als chronisch bezeichnet, wenn er längere Zeit als für die Heilung der
auslösenden Erkrankung notwendig anhält und dauerhaft einen Zeitraum von sechs
Monaten übersteigt oder an mehr als 15 Tagen im Monat immer wiederkehrt [Flor
2009]. Das Leben von Patienten mit chronifiziertem Schmerz zeigt nicht nur
somatische Störungen, sondern auch Psychische und Soziale [Maier et al. 2017]. Je
nach Chronifizierungsstadium unterscheiden sie sich mehr in der Beeinträchtigung
ihrer Lebensqualität als in ihrer Schmerzintensität [Maier & Diener 2017].
Chronischer Schmerz hat zu der ursprünglichen Ursache meist keine Verbindung
mehr. Aus der anhaltenden allostatischen Regulation wird eine Belastung mit
2
zahlreichen schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen [Kudielka & Wüst 2009].
Durch neurobiologische Lernprozesse setzt sich der Schmerz im Gehirn fest und
besteht als eigenständige Krankheit [Flor 2009]. Im Gegensatz zur schnellen und
effektiven Schmerzlinderung von akuten Schmerzen muss die Therapie chronischer
Schmerzen multidimensional angegangen werden und es sollten alle
beeinflussenden Komponenten mit berücksichtigt werden [Karst 2012]. Schmerz ist
heute vielleicht eine der wichtigsten Herausforderungen der Medizin. Er stellt deutlich
mehr dar als ein simples Warnsignal. Alles Wissen, verbesserte Diagnostik und
Therapie hat die Anzahl an chronischen Schmerzpatienten nicht weniger werden
lassen. Im Gegenteil in den Industrieländern steigt deren Zahl stetig weiter an
[Albrecht 2015]. Etwa 12 Millionen Menschen in Deutschland leiden an chronischem
Schmerz. Ein Drittel davon ist von stärksten Schmerzen betroffen und diese sind
häufig therapierefraktär [Karst 2012] Die Medikalisierung von Schmerz zu Beginn des
20. Jahrhunderts hat zu einer passiven Erwartungshaltung der Patienten geführt.
Wenige sind bereit sich mit dieser unangenehmen Sinneswahrnehmung
auseinanderzusetzten und sich aktiv an der Therapie zu beteiligen. Nach Bresler
1979 ist es nicht immer der Schmerz, der das Leben unerträglich macht, sondern oft
ist es umgekehrt und das Leben macht den Schmerz unerträglich [Albrecht 2015].
Der Verbrauch von Analgetika und die Anzahl an Operationen steigen immer weiter
an [www.gba-bund.de/stichworte/Operationsstatistik.html]. Gleichzeitig sind die
Ergebnisse der bisherigen Strategien weder für den Patienten noch für den Arzt
zufriedenstellend [Albrecht 2015]. Etwa 70% der chronischen Schmerzpatienten
werden in Deutschland vom Hausarzt, 27% vom Orthopäden und nur 2% von einem
spezialisierten Schmerzmediziner betreut. Den ca. 2000 notwendigen
schmerzmedizinischen Einrichtungen stehen 500 bis 600 tatsächlich vorhandene
gegenüber [Karst 2012]. Es ist wichtig, Nozizeption von Schmerz zu unterscheiden.
Schmerz darf nicht auf pathophysiologische Mechanismen reduziert werden. Die
sensorische Komponente wird erst in Verbindung mit Emotionen und spezifischem
Verhalten als Schmerz bezeichnet. Reine Nozizeption ist auch bei Bewusstlosigkeit
möglich. Für das Schmerzgefühl ist aber der wache Mensch notwendig [Sprenger et
al. 2009]. Ob der eingetroffene Schmerzreiz ein Stressor wird, entscheidet sich durch
einen direkt im Anschluss beginnenden individuellen Bewertungsprozess [Wippert
2009]. Simultan gleicht die Person die ihm zur Verfügung stehenden Ressourcen mit
den Anforderungen zur Stressbewältigung ab. Auf der emotionalen Ebene
3
interpretiert die Person den Reiz jetzt entweder als herausfordernden Eu- oder
bedrohlichen Disstress [Wippert 2009]. Das Ergebnis hängt entscheidend von der
Persönlichkeit und Situation des Patienten ab. Was für Vorerfahrungen hat er mit
Schmerz gemacht? Welche Bewältigungsstrategie wählt er? Auf physiologischer
Ebene werden zahlreiche stresssensitive endokrine Achsen aktiviert, primär die
Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHNA) und das Locus-
Coeruleus-Noradrenalin-System (LC-NA-System) [Kudielka & Wüst 2009]. Auch die
Reproduktion, das Wachstum, das Immunsystem und die Hämostase werden
beeinflusst. Bei dauerhaftem oder wiederholtem Einwirken, der Unfähigkeit zur
Habituation oder der fehlenden Möglichkeit zur Erholung entwickelt sich daraus eine
allostatische Last für den Organismus und er wird stressbedingt krank. Herz-
Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Osteoporose sind die Folgen. Infektanfälligkeit,
Allergien, verlangsamte Wundheilung können auftreten. Durch ständige
Hyperaktivität des Organismus entwickeln sich Muskel- und Gelenkschmerz,
Erschöpfung und Depression [Kudielka & Wüst 2009].
1.2 Bedeutung der Schmerzkontrolle Gedanken und Verhalten sind wichtigere Prädiktoren für die Schmerzintensität als
körperliche Symptome. Chronische Schmerzpatienten haben häufig negative
Erwartungen bezüglich der Kontrollierbarkeit ihres Schmerzes. Sie haben eine
geringe Selbstwirksamkeitserwartung, fühlen sich hilflos und dem Schmerz
ausgeliefert [Flor 2009]. Sie werden zunehmend entmutigt und ziehen sich körperlich
und sozial zurück. Die subjektive Überzeugung, das Geschehen nicht beeinflussen
zu können mündet in einer Überreaktion auf Schmerz und im schlimmsten Fall im
Suizidversuch [Michel-Lauter et al 2017]. Kann der Patient seine Pein kontrollieren,
befindet er sich in einer stabilen Situation, die ihm das Gefühl gibt, den Schmerz
überstehen zu können. Eine positive Selbstwirksamkeitserwartung dämpft das
Schmerzempfinden. Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen erhöhter
Selbstwirksamkeitserwartung und verstärkter Aktivierung des körpereigenen
antinozizeptiven Systems. Sie scheint mit konkreten schmerzhemmmenden
Reaktionen zusammen zu hängen [Flor 2009]. Nach Seyle 1983 spielt Stress in
jedem Krankheitsverlauf eine große Rolle. Unter Stress kann das schwächste
System oder Organ des Organismus zusammenbrechen. Mason berichtet 1968,
dass Neuigkeit, Unvorhersehbarkeit und Unkontrollierbarkeit zu den stärksten
4
Stressoren gehören. Dickerson und Kemeuy konnten 2004 in motivierten
Leistungstests zeigen, dass unkontrollierbare Testsituationen die längste HHNA-
Reaktion hervorriefen [Kudielka & Wüst 2009].
1.3 Therapie von akutem und chronischem Schmerz Um weitere Komplikationen zu verhindern muss die Linderung von akutem Schmerz
schnell und effektiv sein. Sowohl ethische und rechtliche Gründe sprechen dafür, als
auch auch die Vermeidung von Schmerzchronifizierung [Karst 2012]. Der Nachweis
ist erbracht, dass eine adäquate Akutschmerztherapie nicht nur Komplikationen
verhindert sondern auch die Mortalität senkt [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Die
Therapie chronischer Schmerzpatienten ist umfangreicher und muss mit einer
exakten Diagnose beginnen, die alle oben bereits erwähnten Facetten berücksichtigt.
Sowohl die körperlichen als auch die psychosozialen Funktionen müssen durch
einen multidimensionalen Ansatz wiederhergestellt werden [Karst 2012]. Eine
wichtige Säule der Schmerztherapie ist die medikamentöse Behandlung. Sie hat in
der Akutschmerztherapie eine wesentliche Bedeutung. Zur Therapie chronischer
Schmerzen ist einer reine Pharmakotherapie wenig effizient. Eine vollständige
Schmerzreduktion ist hier in vielen Fällen nicht möglich. Die Therapie von
chronischen Schmerzen muss durch einen größeren Anteil an Psycho- und
Physiotherapie ergänzt werden. Zielparameter ist hier die Verbesserung und
Erhaltung der Lebensqualität. Vor allem in der Palliativmedizin soll dem Patienten
durch breite Symptomkontrolle ein Leben in größtmöglicher Aktivität, Autonomie und
Würde ermöglicht werden [Nauck 2013].
WHO-Stufenschema Zur Schmerztherapie stehen Opioide, Nichtopioide und Koanalgetika zur Verfügung.
Für den Erfolg ist es wesentlich Analgetika nach Schmerztyp, Schmerzdauer und
Schmerzsymptomatik einzusetzen. Unter Einbeziehung des WHO-Stufenschemas
werden Analgetika ausgewählt und wenn nötig miteinander kombiniert. In der ersten
Stufe werden gegen schwache Schmerzen Nichtopioid-Analgetika eingesetzt. Die
sauren nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Ibuprofen und Diclofenac, die
nichtsauren Analgetika Metamizol und Paracetamol, das Coxib Parecoxib und
Flupirtin gehören zum Standardrepertoire. Die Wahl des Analgetikums sollte auf
seinem Nebenwirkungsspektrum und dem individuellen Patientenrisiko beruhen. Der
5
schwerwiegenste Nachteil der NSAR und Coxibe stellt deren Organtoxizität dar. Bei
kardiovaskulärem und renalem Risiko sollte auf beide Arzneimittelgruppen verzichtet
werden. Sie sind in schwerwiegenden Fällen sogar kontraindizert. [Pogatzki-Zahn &
Hinnerk 2017]. Vor allem palliativmedizinisch behandelte Patienten sind durch stark
nachlassende Organfunktionen gekennzeichnet und für diese Arneistoffgruppe
weniger geeignet [Alt-Epping & Nauck 2017]. Diese größte Gruppe unter den
Analgetika löst häufig durch nicht indizierte Langzeiteinnahme die schwerwiegensten
und auch teuersten unerwünschten Wirkungen aus [Maier et al. 2017]. Angezeigt
sind sie bei akuten und chronischen entzündlich verursachten Schmerzen. Sie
sollten nur passager angewandt werden. Empfohlen wird das kurzwirksame
Ibuprofen oder Diclofenac. Acetylsalicylsäure spielt in der chronischen
Schmerztherapie keine Rolle. Mittel der Wahl bei Knochentumoren sind Coxibe und
NSAR [Michel-Lauter et al. 2017]. Metamizol weist eine ähnliche Effektivität auf wie
NSAR, ist aber aufgrund seines besser verträglichen Nebenwirkungsspektrums
breiter anwendbar [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Für das Nichtopioid Metamizol
ist eine gute analgetische und opioideinsparende Wirksamkeit nachgewiesen
[Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Es wirkt außerdem antipyretisch. Seine
antiphlogistische Wirkung ist nur gering ausgeprägt. Als Entzündungshemmer kann
es nicht eingesetzt werden. Ein Vorteil im Vergleich zu den Opioiden ist seine
spasmolytische Wirkkomponente [Maier et al. 2017]. Indiziert ist Metamizol in
Deutschland bei Tumorschmerz, hohem Fieber, Koliken und starken Schmerzen
[Maier et al. 2017]. Auch bei schmerzhaften Muskelspasmen des
Gastrointestinaltraktes wird es eingesetzt [Michel-Lauter et al. 2017]. Die Metamizol-
Verordungen haben in den letzen 10 Jahren stark zugenommen. Es wird aufgrund
seiner guten Verträglichkeit sowohl alleine als auch in Kombination mit Opioiden als
Mittel der Wahl beschrieben [Maier et al. 2017]. Haupsächlicher Risikofaktor bei
Metamizolgabe ist die Gefahr einer eventuell letal verlaufenden Aganulozytose. Mit
regelmäßiger Kontrolle des Blutbildes, einer ausführlichen Patientenaufklärung und
Beachtung von Fieber und Infekten ist im Vergleich zu Thyreostatika, Methotrexat
u.a. das Risiko aber gering [Maier et al. 2017]. Paracetamol ist in der chronischen
Schmerztherapie aufgrund seiner schlechten Effektivität und Hepatotoxizität Mittel
der zweiten Wahl [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017].
6
Bei mittelstarkem Schmerz kommen in Stufe zwei schwach wirksame Opioide
(Tramadol, Tilidin) zum Einsatz. Sie sind in Deutschland weit verbreitet. Mit
adäquaten hohen Konzentrationen kann ein guter analgetischer Effekt erzielt
werden. Allerdings muss gleichzeitig mit ebenso ausgeprägten unerwünschten
Wirkungen gerechnet werden. Ein wissenschaftlicher Beleg für einen Vorteil der
schwach wirksamen Opioide im Vergleich zu niedrig dosiertem Morphin gibt es nicht
[Maier et al. 2017].
Starker bis stärkster akuter und chronischer Schmerz wird mit starken Opioiden der
Stufe drei (Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Fentanyl, Buprenorphin,
Levomethadon, Tapentadol) therapiert. Sie sind zweifelsfrei die analgetisch
potentesten Arzneistoffe. Im Gegensatz zu NSAR und Coxiben führen sie bei
Einhaltung bestimmter Regeln ebenso wie Metamizol seltener zu Organschäden
und sind eher risikoarme Arzneimittel. Durch die Analgetika-Gabe verursachte
Nebenwirkungen können primär meist durch Dosisreduktion vermieden werden. Ist
auf diesem Weg keine Linderung der unerwünschten Symptome zu erreichen,
können symptomatisch wirkende Koanalgetika verordnet werden. . Bei
unerträglichen und unkontrollierbaren Komplikationen können das Opioid bzw. der
Applikationsweg gewechselt werden. Als Ultima ration muss die Opioidtherapie ganz
abgebrochen werden [Maier et al. 2017]. Opioidsensibel sind traumatischer,
postoperativer und Tumorschmerz. Mit Opioiden sind ca. 85 % der
Tumorschmerzpatienten gut therapiert. Die Anzahl der Responder bei chronischem
Schmerz liegen bei ca. 50 %, bei akutem Schmerz liegt sie sogar noch höher.
Opioide sind bei starkem Tumorschmerz, Rückenschmerz, Arthrose und
neuropathischem Schmerz besser wirksam als Plazebo. Bei Letzterem sind Opioide
Antidepressiva und Antepileptika überlegen. Opioide sollten heute nicht mehr als
Mittel 3. Wahl bei neuropathischem Schmerz angesehen werden [Maier et al. 2017].
Zur Langzeittherapie bei chronisch entzündlichem rheumatischen Schmerzen sind
sie eine sinnvolle Alternative zu nebenwirkungsreichen Nichtopioiden [Maier et al.
2017]. Eine durch Zytostatika ausgelöste Mukositis oder eine hypersekretorische
Diarrhö kann den Einsatz von Opioiden notwendig machen [Michel-Lauter et al.
2017]. Morphin, Hydromorphon und Oxycodon werden gleichwertig eingesetzt.
Wobei Hydromorphon aufgrund seines geringen Interaktionspotentials zunehmend
7
als Reservearzneimittel bei multimorbiden und final erkrankten Patienten verordnet
wird [Maier et al. 2017].
Die Stufen müssen nicht nacheinander durchlaufen werden. Bei zu erwartendem
stärksten Schmerz werden primär starke Opioide angewendet. Nichtopioide können
auf jeder Stufe mit einem Opioid kombiniert werden. Die gleichzeitige Gabe von
NSAR und Metamizol bzw. schwachen und starken Opioiden ist nicht indiziert
[Scharnagel & Schuler 2012]. Auf jeder Stufe können Koanalgetika zusätzlich
verordnet werden [Mutschler et al. 2016, Scharnagel 2013].
Koanalgetika Je nach Art des Schmerzes, therapiebedingten Nebenwirkungen oder Symptomen
der Grunderkrankung werden Koanalgetika eingesetzt. Koanalgetika sind
Arzneistoffe, die zunächst in einer anderen Indikation zur Anwendung kommen aber
als Ersatz oder ergänzend schmerzlindernd wirken. Die Dosis liegt bei dieser
Anwendung deutlich niedriger und muss vorsichtig titrierend nach dem Motto „start
low, go slow“ gesteigert werden [Kopf 2013, Schwab 2013] Abhängig vom
schmerzauslösenden Mechanismus werden Neuroleptika, Antidepressiva,
Antiepileptika, Bisphosphonate, Spasmolytika, Glukokortikoide, NMDA-
Rezeptorantagonisten u.a. ergänzend eingesetzt [Portenoy et al. 2013, Schwab
2013]. Im postoperativen Bereich werden Koanalgetika weniger zur
Schmerzreduktion als vielmehr zur Opioideinsparung verstärkt angeordnet [Pogatzki-
Zahn & Hinnerk 2017]. Dieser Einsatz stellt eine Off-label-Anwendung dar und muss
dem Patienten erläutert werden. Neuroleptika sollen in der Schmerztherapie nur
noch als Reservemittel eingesetzt werden. Eine Indikation besitzen sie bei
schmerzbedingten Schlafstörungen und Angstzuständen. Sie werden meist als
Begleitmedikation zur Opioidtherapie gegen Übelkeit und Erbrechen angeordnet. Die
Therapie sollte einen Zeitraum von 6 Monaten nicht überschreiten [Maier et al. 2017].
Die Neuroleptika Haloperidol und Levomepromazin wirken antiemetisch,
schmerzdistanzierend und sedierend und haben einen positiven Einfluss auf die
Schmerzverarbeitung [Schwab 2013]. Der primäre Einsatz von Psychopharmaka zur
Schmerzdistanzierung muss aufgrund der zahlreichen unerwünschten Wirkungen
kritisch überdacht werden [Michel-Lauter et al. 2017]. Antidepressiva sind bei
Migräne zur Prophylaxe und bei neuropathischem Schmerz am besten in
8
Kombination mit Antiepileptika indiziert [Maier et al. 2017]. Sowohl für die klassischen
trizyklischen Antidepressiva als auch für die Serotonin- und Noradrenalin-
Wiederaufnahmehemmer Duloxetin und Venlafaxin ist die analgetische Wirksamkeit
nachgewiesen. Letztere sind aufgrund geringerer anticholinerger Nebenwirkungen
verträglicher. Reine Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sind nicht wirksam.
Antidpressiva werden bei neuropathischem Schmerz meist zusätzlich zu Opioiden
verordnet [Scharnagel & Schuler 2012]. Amitriptylin, Clomipramin und Duloxetin
haben im Gegensatz zu Mirtazapin und Venlafaxin eine Zulassung für die Indikation
Schmerz [West et al. 2012]. Amitriptylin, Gabapentin und Pregabalin sind hier mit
dem Empfehlungsgrad A der S3-Leitlinie Palliativmedizin indiziert. Antiepileptika sind
zwar in der Schmerztherapie weit verbreitet, sie sind den Antidepressiva aber in der
analgetischen Wirksamkeit unterlegen. Die Auswahl sollte wie bereits oben erwähnt
abhängig von Nebenwirkungsprofil und Risiko des Patienten erfolgen [Maier et al.
2017]. Gabapentin hat in aktuellen Studien keinen Effekt auf die Entwicklung
chronischer Schmerzen nach Operationen [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017].
Bisphosphonate vermindern den Schmerz bei Knochenmetastasen und wirken
kausal [Michel-Lauter et al. 2017]. Das Parasympatholytikum Butylscopolamin wird
eingesetzt gegen Spasmen und Koliken des Gastrointestinaltraktes [Kopf 2013].
Aufgrund seiner anticholinergen Wirkungen erfolgen Verordnungen nur noch
eingeschränkt. Metamizol gilt als bevorzugte Alternative [Michel-Lauter et al. 2017].
Der GABA-Agonist Baclofen wird bei schmerzhaft generalisierter Muskelspastik als
intrathekale Infusion verabreicht [Michel-Lauter et al. 2017]. Für den NMDA-
Antagonisten Ketamin ist ein positiver Effekt auf die Entwicklung von postoperativen
chronischen Schmerzen erwiesen [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Es ist bei nicht
aureichender Symptomkontrolle zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen
und bei opioidinduzierter Hyperalgesie bevorzugt als kontinuierliche Infusion indiziert
[Schwab 2013]. Die Therapie mit dem NMDA-Antagonisten stellt aber eine Off-label-
use-Behandlung dar [West et al. 2012]. Zur Prophylaxe und Therapie von
opioidinduzierter Übelkeit und Erbrechen gilt Metoclopramid als Mittel der Wahl.
Haloperidol, Levomepromazin, Dimenhydrinat, Setrone und Kortikosteroide können
bei unzureichender Wirkung eingesetzt werden [Scharnagel & Schuler 2012].
Levomepromazin wird in der palliativen Situation als „Breitspektrum-Antiemetikum“
eingesetzt. Setrone werden als Mittel zweiter Wahl verordnet. Sie sind entgegen der
positiven klinischen Beobachtung erst bei Unwirksamkeit oben genannter
9
Antiemetika indiziert. Postoperativer und nach Chemotherapie sind sie zusammen
mit Dexamethason Standard [Maier et al. 2017]. Dexamethason wird aus der Gruppe
der Steroide aufgrund seiner rein glukokortikoiden Wirkung am häufigsten verordnet.
Angezeigt ist es bei metastasierenden Tumoren, erhöhtem Hirndruck, Arthritis und
komplexem regionalem Schmerzsyndrom. Es kann aufgrund seiner multifaktoriellen
Wirkung breit angewendet werden. Die Literatur weist auf einen positiven
analgetischen Effekt von Dexamethason ab einer Dosierung von über 0,1 mg/kg KG
hin [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Der antiphlogistische und antiödematöse Effekt
wirkt u.a. schmerzlindernd bei Hirndruck und Knochenmetastasen. Auf Schmerz in
Verbindung mit Juckreiz spricht Dexamethason gut an. Auch bei neuropathischem
Schmerz wird es in Kombination mit Antidepressiva und Antiepileptika eingesetzt
[Michel-Lauter et al. 2017]. Vor allem die chemotherapie-induzierte Antiemese kann
mit Dexamethason- meist in Kombination mit Serotonin-Antagonisten und
Neurokinin-1-Antagonisten- effektiv behandelt werden [Barbour 2012]. Für den
Einsatz von Steroiden zurStimmungsaufhellung und Appetitsteigerung liefert die
aktuelle Studienlage noch kein Argument. Der Behandlungserfolg gibt den
Anwendern aber Recht. [Scharnagel & Schuler 2012]. Intrathekal darf Dexamethason
aufgrund fehlender Daten zur Neurotoxizität auf keine Fall angewendet werden
[Maier et al. 2017]. Für breite Symptomkontrolle können verschiedene Antiemetika
miteinander kombiniert werden.
Balancierte Analgesie Nach dem Prinzip der balancierten Analgesie sollen Analgetika und Koanalgetika
sinnvoll miteinander kombiniert werden [Kehlet & Dahl 1993]. In der postoperativen
Schmerztherapie wird dieses Konzept bevorzugt eingesetzt [Pogatzki-Zahn &
Hinnerk 2017] In Kombination reduzieren diese Arzneistoffe Schmerzen effektiver als
die Monosubstanz alleine [Pogatzki-Zahn et al. 2012]. Die Analgesiequalität wird
durch additive bzw. synergistische Effekte verbessert und Nebenwirkungen werden
durch Einsparung der Opioidmenge reduziert. Als eine sinnvolle Kombination um
zentralnervöse Nebenwirkungen und Organtoxizitäten zu reduzieren wird z. B. Opioid
plus Metamizol angesehen [Maier et al. 2017]. Die Patienten sind schneller
mobilisierbar und können früher entlassen werden [Pogatzki-Zahn et al. 2012].
Grundlage der möglichen Kombinationen sind die WHO-Empfehlungen. Interaktionen
müssen beachtet werden. Durch Opioide ausgelöste zentraldämpfende Effekte wie
10
Sedierung, Delir und Atemdepression werden durch gleichzeitige Applikation von
Antidepressiva (Amitriptylin), Neuroleptika (Haloperidol), Benzodiazepine
(Midazolam) und Metamizol verstärkt [Fachinformation Palladon® inject
Mundipharma, Limburg Stand August 2015]. Anticholinerge Wirkungen wie
Mundtrockenheit, Opstipation und Harnverhalt nehmen in Kombination mit
Neuroleptika (Haloperidol) und Anthistaminika (Dimenhydrinat) zu. Hypotonie
[Fachinformation Novaminsulfon-ratiopharm® ratiopharm, Ulm Stand Januar 2014]
und Widerstandsverlustschock [Verspohl 2001] können durch die Kombination von
Metamizol mit Opioiden bzw. Neuroleptika verstärkt werden [Gütschow & Brune
2003]. In Kombination mit Chlorpromazin kann Metamizol schwere Hyperthermie
auslösen. Levomepromazin ist strukturell verwandt mit Chlorpromazin und
Promethazin [Eger et al. 1990]. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason
und Anticholinergika kann es zu Augeninnendrucksteigerungen kommen
[Fachinformation Fortecortin® Inject Merck, Darmstadt Stand April 2015]. Bei
gleichzeitiger Applikation Neuroleptika (Haloperidol) und Metoclopramid kann es zu
augeprägten extrapyramidalen Störungen kommen [Fachinformation Haloperidol-
ratiopharm® 5mg Injektionslösung ratiopharm, Ulm Stand April 2015]. Nicht
notwendige Arzneimittelkombinationen sollten aus oben beschriebenen Gründen
deshalb vermieden werden [Kopf 2013]. Das Interaktions- und Nebenwirkungsrisiko
von Metamizol, Metoclopramid, Dimenhydrinat bzw. den Neuroleptika
Levomepromazin und Haloperidol wird in der palliativmedizinischen Praxis als hoch
eingestuft. Die Opioide Morphin und Hydromorphon sind in dieser Hinsicht weniger
relevant. Dexamethason nimmt eine Mittelstellung ein [Rémi & Hagen 2012].
WHO-Empfehlungen Die WHO empfiehlt in ihrer Richtlinie die orale Schmerztherapie so lange wie möglich
zu bevorzugen. Sie ist einfach anzuwenden und birgt nur geringes Risiko
[Scharnagel & Schuler 2012]. Invasive Maßnahmen sollten aus Gründen des Erhalts
der Patientenautonomie so lange wie möglich vermieden werden [Michel-Lauter et al.
2017]. Die analgetische Dauertherapie wird mit retardierten langwirksamen
Arzneiformen und ausreichend hoch dosiert durchgeführt. Die Einnahme erfolgt
zeitkontingent entsprechend der Wirkdauer des Analgetikums und nicht nach Bedarf.
Zur Behandlung von plötzlich auftretendem Durchbruchschmerz muss dem Patienten
zusätzlich eine Notfallmedikation bereitgestellt werden. Vor allem durch bewusste
11
Interventionen ausgelöster Schmerz muss vorbeugend therapiert werden [Hoffamnn-
Menzel 2013]. Dafür soll dem Patienten ca. ein Sechstel der Tagesdosis des
retardierten Opioids als schnell- und kurzwirksame Arzneiform verordnet werden.
Schnellfreisetzende transmukosale oder nasale Arzneiformen stehen dafür zur
Verfügung [Kopf 2013]. Die Analgesie wird anhand des WHO-Stufenschemas
individuell angepasst. Die Möglichkeit einer kausalen Therapie sollte primär überprüft
werden. Nichtopioid- und Koanalgetika werden mechanismusorientiert frühzeitig mit
Opioiden kombiniert. Durch Analgetika ausgelöste Nebenwirkungen sind
prophylaktisch zu therapieren [Michel-Lauter et al. 2017]. Ist der Opioidbedarf stabil,
dem Patienten ist es aber aufgrund von Mukositis, unstillbarer Übelkeit und
Erbrechen oder Passage- bzw. Resorptionsstörungen nicht möglich seine Medikation
per os einzunehmen, kann die Therapie auch transdermal erfolgen. Bei akuten oder
perioperativen Schmerzen mit unvorhersehbarem Opioidbedarf sind diese trägen
Systeme kontraindiziert [Kopf 2013]. Ein invasives Verfahren kommt bei
unzureichender Symptomkontrolle, instabilen Schmerzen oder langfristig hohem
Opioidbedarf zur Anwendung [Benrath 2013, Strumpf & Zenz 2001; Moulin et al.
1992]. In den meisten Fällen ist die intravenöse oder subkutane Applikation
ausreichend. Nur bei inakzeptablen Nebenwirkungen trotz Opioidrotation ist die
epidurale oder intrathekale Infusion angezeigt [Kopf 2013]. Sowohl Obstipation,
Übelkeit und Erbrechen als auch Sedierung treten darunter seltener auf. Myoklonien,
Juckreiz und Miktionsstörungen können hier therapielimitierend sein [Michel-Lauter
et al. 2017]. Bei vorhersehbar längerer Therapie sollte die kontinuierliche Infusion
bevorzugt angeordnet werden [Michel-Lauter et al. 2017]. Ist keine adäquate
Schmerzkontrolle möglich, sind Nervenblockaden und neurodestruktive Verfahren
indiziert [Michel-Lauter et al. 2017].
PCA-Therapie Postoperativ, bei chronischem Schmerz oder im Rahmen der Palliativmedizin kommt
häufig ein spezielles Konzept der Schmerztherapie zum Einsatz. Die
patientenkontrollierte Analgesie (PCA) wurde 1971 von Philip H. Sechzer entwickelt
und erlaubt dem Patienten seine Schmerztherapie jederzeit innerhalb der vom Arzt
festgelegten Grenzen selbst zu kontrollieren [Pogatzki-Zahn et al. 2012]. Angst und
das Gefühl der Hilflosigkeit schwinden. Stressreaktionen und ihren negativen Folgen
werden verhindert. Aktiv in die Therapie mit involviert zu sein, hat einen positiven
12
Einfluss auf das Schmerzerlebnis [Pogatzki-Zahn et al. 2012]. Vor allem wenn
Schmerz länger als 24 Stunden andauert, gilt dieses Konzept als Goldstandard
[Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Es kann auf mehreren Applikationswegen
umgesetzt werden. Die orale, inhalative und transdermale Therapie zählen dazu. Die
kontinuierliche parenterale Infusion ist vor allem als intravenöse Variante der PCA
(PCIA) am bekanntesten. Die Wirkung tritt hier bereits nach ca. 3 Minuten ein.
Während bei subkutaner Applikation (PCSA) maximale Plasmaspiegel erst nach 30
Minuten zu erwarten sind [Benrath 2013]. Dafür ist der Zugang per Venenverweil-
oder Schmetterlingskanüle einfacher zu legen. Ein großer Vorteil der neuroaxialen
PCA (PCEA) liegt in der Verringerung von unerwünschten Wirkungen durch Einsatz
eines Fünftels bis Zehntels der intravenösen Dosis. Leider kommt die invasive PCA
immer noch zu wenig zum Einsatz, wenn die orale Schmerztherapie nicht mehr
ausreicht. Für viele Patienten wird dadurch eine schmerzhafte Lücke in der Therapie
hervorgerufen [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017].
Invasive PCA-Therapie Die Applikation der kontinuierlichen parenteralen Infusion erfolgt mittels tragbarer
mikroprozessorgesteuerter Injektionspumpen, sogenannter PCA-Pumpen. Die
Einführung und Überwachung dieses Therapiekonzeptes muss immer durch
geschultes Personal oder am besten durch den Akutschmerzdienst erfolgen. Nicht zu
empfehlen ist sie bei eingeschränkter Kooperationsfähigkeit des Patienten. Für
Kinder ab 4 Jahren sind Verordnungen in der Literatur beschrieben, eine
Altersgrenze ist nicht bekannt [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Die WHO-
Empfehlungen für die Therapie von chronischen Schmerzen werden auch hier erfüllt.
Zusätzlich zur Basalinfusion über 24 Stunden kann dem Patienten ein Bolusgeber an
die Hand gegeben werden. Ohne auf medizinisches Personal warten zu müssen,
kann er sich per Knopfdruck eine Bolusgabe selbst applizieren.
Durchbruchschmerzen können auf diese Art am effektivsten gelindert werden. Vor
allem ohne Vorwarnung auftretender starker Schmerz belastet den Patienten sehr
und kann aufgrund großer Angst vor der nächsten Exazerbation zum dominierenden
Faktor im Alltag werden [Hoffmann-Menzel 2012]. In der vom Arzt einprogrammierten
Sperrzeit kann der Patient trotz erneutem Knopfdruck keine weitere
Schmerzmitteldosis abrufen. Bei mehr als drei Bolusgaben pro Tag sollte die
Basalinfusionsrate erhöht bzw. bei weniger als drei Bolusgaben vermindert werden.
13
Ein Vorteil der invasiven PCA-Therapie ist die optimale und schnelle Anpassung der
Dosis an die individuelle Schmerzintensität ohne zeitliche Verzögerung. Die Qualität
der Schmerztherapie wird verbessert, die Nebenwirkungen vermindert. Die
Kurzinfusion führt meist sowohl zu Nebenwirkungen durch eine hohe Initialdosis als
auch zur Schmerzzunahme durch Unterdosierung am Ende der Applikation. Durch
die kontinuierliche Basalrate der PCA-Infusion in Kombination mit der
Selbstapplikation von Boli, titriert sich der Patient so, dass sein Plasmaspiegel
oberhalb der minimalen Schmerzlinderung und unterhalb der Grenze für
Nebenwirkungen liegt. Da die Pumpen sehr leicht sind, wird der Patient in seiner
Mobilität nicht eingeschränkt und bleibt unabhängig [Rémi & Hagen 2012]. Das
Infektionsrisiko durch die invasive Technik und der Aufwand für das Pflegepersonal
scheinen wenig ins Gewicht zu fallen. Der Patient wird bedarfsgerecht und deutlich
effektiver therapiert [Pogatzki-Zahn et al. 2012].
Anwendung der invasiven PCA-Therapie In der perioperativen Schmerztherapie hat sich ein Wandel vollzogen, weg von der
On-demand-Therapie der Kurzinfusionen hin zur kontinuierlichen parenteralen
Applikation. Vor allem bei hohen Opioiddosen ist die PCIA auf diesem Gebiet der
Goldstandard. Starke Opioide wie Morphin, Hydromorphon, Oxycodon und Piritramid
kommen zum Einsatz. Obwohl alle Opioide in äquianalgetischen Dosen als
gleichwertig anzusehen sind, wird in den meisten Kliniken in Deutschland Piritramid
eingesetzt [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Indiziert ist die PCIA bei größeren
Operationen bzw. Verbrennungen und bei Notwendikeit wiederholter schmerzhafter
Interventionen u.a. [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017].
Postoperativ gilt die PCEA als die effektivste Methode, um die Schmerzintensität zu
senken [Pogatzki-Zahn et al. 2012]. Pulmonale, gastrointestinale und
kardiovaskuläre Komplikationen werden weitestgehend vermieden bei gleichzeitiger
schneller Mobilisation und damit Rekonvaleszenz des Patienten. Zur Anwendung
kommen die Lokalanästethika Bupivacain und Ropivacain alleine oder zusammen
mit einem Opioid. In Deutschland ist für die PCEA nur Morphin und Sufentanil
zugelassen. Aufgrund der Gefahr einer verzögerten Atemdepression durch das
hydrophile Morphin, sollte Sufentanil bevorzugt werden [Arnold 2012]. Die
Kombination aus Opioid und der Lokalanästhetika Bupivacain oder Ropivacain wirkt
synergistisch analgetisch. Der zusätzlich bakterizide Effekt kann von Vorteil sein
14
[Michel-Lauter et al. 2017]. Clonidin und Ketamin werden bei Bedarf zugemischt.
Beide Wirkstoffe besitzen aufgrund fehlender Daten zur Neurotoxizität keine
Zulassung für diesen Applikationsweg [Pogatzki-Zahn et al. 2013]. Die gleichzeitige
Gabe eines NSAR und eines Opioids wird postoperativ in der PCEA-Praxis
verordnet. Metamizol ist als Alternative zu NSAR wahrscheinlich ähnlich wirksam. Es
stehen nur wenige Daten zur Verfügung. Paracetamol hat keine klinische Relevanz
im Rahmen dieser Anwendung. Zur intravenösen Verabreichung sind in Deutschland
die Nichtopioide Metamizol, Paracetamol und Parecoxib zugelassen [Pogatzki-Zahn
et al. 2012].
Die Palliativmedizin wendet zur Linderung von Symptomen PCA-Pumpen
vorzugsweise subkutan an. Sie sind einfach anzuwenden und wird daher bei fast
35 % der palliativen Patienten durchgeführt [Rémi & Hagen 2012]. Im Gegensatz zur
PCIA ist das Infektionsrisiko geringer bei gleicher Effektivität [Dickmann & Schneider
2011]. Die subkutane Applikation kann z.B. bei Neigung zu Ödemen kontraindiziert
sein. Alternativ kommt die PCIA zur Anwendung [Kern 2016]. Indiziert sind beide
Applikationswege z.B. in der Terminalphase, bei Bewusstseinsstörungen und
Schwäche, unstillbarem Erbrechen oder Schluckbeschwerden. Schmerzen und
Dyspnoe werden mit Opioiden der Stufe drei behandelt. Metamizol wird im palliativen
Kontext mit am häufigsten appliziert [Kern 2016]. Sowohl in Monotherapie als auch
früh zusammen mit Opioiden wird es aufgrund seines günstigeren
Nebenwirkungsprofils in Gegensatz zu NSAR und zur Absenkung der Opioiddosis
eingesetzt [Kern 2016]. Bei Übelkeit und Erbrechen werden Dimenhydrinat,
Haloperidol oder Levomepromazin verordnet [Van Oorschot 2016]. Auch
Metoclopramid wird standardmäßig appliziert [Kern 2016]. Die Ursache von Übelkeit
und Erbrechen ist oft multifaktoriell. Daher werden entweder Arzneistoffe mit
unterschiedlichem Wirkspektrum kombiniert (z.B. Dimenhydrinat und Haloperidol)
oder das sogenannte Breitspektrum-Antiemetikum Levomepromazin eingesetzt. In
einem weiteren Schritt kann Odansetron als dritte Komponente beigemischt werden
[Jaroslawski & Becker 2013]. Butylscopolamin oder Dexamethason können
unterstützend zusätzlich angeordnet werden [Rémi & Hagen 2012]. Midazolam oder
Lorazepam lindern Angst und Unruhe. Haloperidol wird als Mittel der Wahl bei Delir
angewandt, Benzodiazepine sollten in diesem Zusammenhang vermieden werden.
Anticholinergika wie z.B. Butylscopolamin oder Atropin vermindern belastende
Rasselatmung und starke Sekretion bei Übelkeit und Erbrechen [Van Oorschot
15
2016]. Kolikartige Schmerzen werden durch Butylscopolamin oder Metamizol
gelindert. Amitriptylin kann zur Senkung des Speichelflusses appliziert werden [Rémi
2016]. Die meisten Patienten leiden gleichzeitig unter mehreren Symptomen, daher
werden in der Palliativmedizin verschiedene Arzneistoffe alltäglich in Kombination
angewendet [Kern 2016]. Anhaltend belastende Symtome werden durch
kontinuierliche Gabe prophylaktisch therapiert [Rémi & Hagen 2012]. Alle oben
erwähnten Analgetika und Koanalgetika können subkutan verabreicht werden, aber
nur Hydromorphon, Morphin und Butylscopolamin besitzen dafür eine Zulassung.
Vorteile der PCA-Therapie in der palliativen Situation sind vorallem die gute
Versorgung des Patienten zu Hause. Auch die PCEA und die intrathekale Applikation
werden in diesem Kontext angewandt. Beide sind aufgrund der Infektionsgefahr nur
kurzfristig über 4 bis 5 Tage anwendbar. Daher sind sie nur indiziert, wenn Schmerz
exazerbiert und die Symptome auf anderem Weg nicht kontrollierbar sind. Nach
Anlage des Katheters wird die Schmerzintensität in der Regel innerhalb von Minuten
reduziert. Morphin, Clonidin, Bupivacain, Baclofen und Ziconotid sind für die
intrathekale Infusion zugelassen [Benrath 2013].
In der Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg (UKF) werden zur invasiven
PCA-Therapie werden seit 1996 Mehrkomponenten-Mischinfusionen oder
umgangssprachlich Schmerzbeutel hergestellt. Meist wird ein Opioid mit Metamizol
und bis zu vier Koanalgetika in isotonischer Kochsalzlösung verordnet.
1.4 Off-label-Anwendung der Mehrkomponenten-Mischinfusionen Derartige Schmerzcocktails kommen im Sinne unbekannter physikalischer und
chemischer Reaktionen off-label zur Anwendung. Darunter ist der Einsatz von
Fertigarzneimitteln sowohl bezüglich der Indikation aber auch des Applikationsweges
oder –dauer außerhalb der zugelassenen Anwendung gemeint. Laut
Fachinformationen sind Beimischungen zu den bereits oben erwähnten Analgetika
und Koanalgetika meist nicht zu empfehlen, die Zubereitung sollte nicht über 30 °C
erwärmt werden und muss innerhalb von 24 Stunden appliziert sein. Die praktische
Realität sieht mit bis zu 4 bis 5 verschiedenen Wirkstoffen in einer Infusionslösung
anders aus. Problematisch sind unterschiedliche pH-Optima und Dosierungen bis zur
Löslichkeitsgrenze. Bei körpernaher Anwendung werden Temperaturen bis zu 40 °C
erreicht und die Infusionen im Durchschnitt über 7 Tage angewandt. Nahezu ein
Viertel der medikamentösen Behandlung wird in der Palliativmedizin off-label
16
verordnet. Beispiele sind gegen Atemnot appliziertes Morphin oder über der
zugelassenen maximalen Dosis oder über 14 Tage verordnetes Metoclopramid
[Rémi 2016]. Mischperfusoren sind in der Palliativmedizin gängige Praxis. Zur
Symptomlinderung werden z. B. Morphin mit Midazolam und Butylscopolamin oder
Morphin mit Midazolam und Metoclopramid gemischt [Van Oorschot 2016].
Dauerinfusionen mit Metamizol in Kombination mit Metoclopramid kommen zum
Einsatz [Redmann 2016]. Oft sind Standardkombinationen im stationären Umfeld
hinterlegt [Kern 2016]. Im Folgenden wird der aktuelle Stand der Wissenschaft
bezüglich Kompatibilität und Stabilität derjenigen Wirkstoffe behandelt, die in dieser
Arbeit untersucht worden sind. Nach ausführlicher Recherche waren bei diesen
Beimischungen am wahrscheinlichsten physikalisch-chemische Probleme zu
erwarten.
Kompatibilität und Stabilität von Morphin und Hydromorphon Eine Morphin-Injektionslösung muss unter 25 °C und vor Licht geschützt gelagert
werden [Fachinformation MSI Mundipharma®, Limburg Stand Februar 2015]. Morphin
ist oxidationsempfindlich und wird in Anwesenheit von Sauerstoff, mit zunehmender
Temperatur und pH-Wert zu Pseudomorphin und weiter zum N-Oxid oxidiert [Eger et
al. 1990]. In Anwesenheit von Schwermetallspuren trägt Pseudomorphin zur
Gelbfärbung der Lösung bei [Caronni et al. 2007]. Für Morphin ist ein pH-Optimum
zwischen 3 und 3,5 bekannt [Bracher et al. 2016]. Es wurden pH-Werte zwischen
2,5 und 6,5 für Morphinsulfat-Lösungen beschrieben [Trissel 2012]. In den bereits
untersuchten Morphin-Metamizol-Mischinfusionen bestand zum Zeitpunkt der
Herstellung ein pH-Wert von 5,5 bis 7. Je höher die Opioid-Konzentration, umso
saurer die Mischinfusion. Der pH-Wert sinkt über die Zeit aufgrund der wässrigen
Metamizol-Hydrolyse auf 4,6 bis 7 [Müller 2009]. Im stark sauren und stark
alkalischen Milieu wird Morphin zu unwirksamem Apomorphin umgelagert [Eger et al.
1990]. Sind sehr hohe Morphinkonzentrationen in den Schmerzreservoiren
angeordnet, kann es aufgrund seiner Löslichkeitsgrenze bei Lagerung im
Kühlschrank zu Ausfällungen kommen. Dies stellt jedoch kein großes Problem dar,
da es sich beim Erwärmen schnell wieder auflöst [Müller 2009]. Morphinsulfat kann in
Wasser für Injektionszwecke, 5 %iger Glucose-Lösung und 0,9 %iger Kochsalz-
Lösung verdünnt werden [Dickmann & Schneider 2011].
17
Laut Fachinformation des Morphin-Fertigarzneimittels treten zahlreiche physikalische
Unverträglichkeiten mit Wirkstoffen auf, die entweder nur in Alkali löslich sind oder
ein pH-Optimum im Alkalischen aufweisen. Dies ist z.B. bei Furosemid, Minocyclin-
Hydrochorid oder Pentobarbital-Natrium der Fall.
Eine Hydromorphon-Injektionslösung muss vor Licht geschützt gelagert werden
[Fachinformation Palladon® inject Mundipharma, Limburg Stand August 2015]. In
Anwesenheit von Sauerstoff wird Hydromorphon zu Pseudohydromorphon und
weiter zum N-Oxid oxidiert. Je höher die Temperatur und je höher der pH-Wert umso
größer das Ausmaß [Eger et al. 1990]. Für Hydromorphonhydrochlorid ist ein pH-
Optimum bekannt zwischen 4 und 5,5 [Trissel 2012]. Es wurden pH-Werte zwischen
3,5 und 5,5 für eine Hydromorphonhydrochlorid-Lösung ermittelt [Bracher et al.
2016]. Hydromorphonhydrochlorid kann in Wasser für Injektionszwecke, 5 %iger
Glucose-Lösung und 0,9 %iger Kochsalz-Lösung verdünnt werden [Dickmann &
Schneider 2011]. Inkompatibilitäten des Hydromorphons mit anderen Wirkstoffen
werden in der Fachinformation nicht beschrieben. Hydromorphon zeigt Interaktionen
mit Wirkstoffen, die alkalisch reagieren [McEvoy 2007], z.B. mit Thiopentalnatrium
bei einem pH-Wert von 10,5 [Striebel 2008] und Natriumbicarbonat bei einem pH-
Wert von 8,6 [Ph.Eur. Monographie 8.0 2014].
Hydromorphon und Morphin werden in der praktischen PCA-Therapie mit einem bis
zu vier weiteren Koanalgetika gemischt, darunter auch schwach alkalisch wirkende
Arzneistoffe wie z.B. Dexamethason. Der in den Opioid-Metamizol-Mischinfusionen
resultierende pH-Wert liegt außerhalb der pH-Optima der beiden Opioide, daher sind
Abbau- und Reaktionsprodukte verstärkt möglich.
Kompatibilität und Stabilität von Metamizol Metamizol hydrolysiert in wässriger Lösung schnell zu 4-MAA, Natriumhydrogensulfit
und Formaldehyd [Müller & Berg 1998]. Die Hydrolyse erfolgt umso schneller, je
niedriger der pH-Wert ist und je höher die Lagerungstemperatur [Ergün et al. 2004].
4-MAA färbt die Mischinfusion gelb [Garrido 2004; Hildebrand 2003; Vermeire &
Remon 1999; Schlunk et al. 1994]. Für Metamizol ist ein pH-Optimum zwischen 6,5
und 8,0 bekannt [Eger et al. 1990]. Es wurden pH-Werte zwischen 6 und 7 für eine
Metamizolnatrium-Lösung ermittelt [Ph.Eur. Monographie 8.0 2014]. In den bereits
untersuchten Opioid-Metamizol-Mischinfusionen besteht zum Zeitpunkt der
Herstellung ein pH-Wert von 5,5 bis 7. Je höher die Opioid-Konzentration, umso
18
stärker wird der pH-Wert der Mischinfusion ins schwach saure Milieu verschoben und
damit der hydrolytische Abbau von Metamizol weiter verstärkt [Müller & Berg 1998].
Gleichzeitig wird durch die Hydrolyse der pH-Wert im Schmerzreservoir weiter
abgesenkt. Metamizol kann in Wasser für Injektionszwecke, 5 %iger Glucose-
Lösung, 0,9 %iger Kochsalz-Lösung und Ringer-Lactat-Lösung verdünnt werden
[Fachinformation Novaminsulfon-ratiopharm® ratiopharm, Ulm Stand Januar 2014].
Die Fachinformation empfiehlt, die Injektionslösung aufgrund möglicher
Inkompatibilitäten nicht zusammen mit anderen Therapeutika zu injizieren oder
infundieren und verdünnte Metamizol-Lösungen sofort weiter zu verwenden, da sie
nur begrenzt stabil sind. Eigene statistische Auswertungen haben gezeigt, dass
Metamizol in Mehrkomponenten-Mischinfusionen am häufigsten zum Opioid
beigemischt wird. Stabilitätsdaten sind dafür nur schwer zu finden. Je höher das
Opioid in den Schmerzreservoiren konzentriert wird umso schwach saurer resultiert
der pH-Wert. Der Abbau und Reaktionen von bzw. mit Metamizol und seinen
Abbauprodukten sind unter diesen Bedingungen möglich. Durch die Hydrolyse von
Metamizol zu 4-MAA, Natriumhydrogensulfit und Formaldehyd werden im
Schmerzbeutel höchst reaktive Substanzen erzeugt. Durch hohe Temperaturen wird
die Reaktionsgeschwindigkeit weiter beschleunigt. Metamizol ist einer der
problematischeren Partner in den PCA-Mischpumpen [Müller 2009]. Die vor einigen
Jahren beschriebene Retro-Mannich-Reaktion von Morphin mit Metamizol zu
Metamorphin [Trittler 2007] spielt sich wahrscheinlich auch bei anderen Opioiden ab.
Kompatibilität und Stabilität von Dexamethason Eine Injektionslösung von Dexamethason muss vor Licht geschützt und dicht
verschlossen gelagert werden [Fachinformation Fortecortin® Inject Merck, Darmstadt
Stand April 2015]. Für Dexamethason ist ein pH-Optimum zwischen 7 und 10
bekannt [Bracher et al. 2016]. Es wurden pH-Werte zwischen 7,5 und 8,5 für eine
Dexamethasondihydrogen-Dinatrium-Lösung ermittelt [Trissel 2012]. Die
Ketolstruktur von Dexamethason ist oxidationsempfindlich. Es kann sowohl unter
aeroben als auch unter anaeroben Bedingungen in einer Retro-Aldol-Reaktion zum
Keton abgebaut werden. Im Alkalischen erfolgt die Glykol-Spaltung zum
Carbonsäure-Anion, im Sauren entsteht an dieser Stelle die Hydroxysäure [Eger et
al. 1990]. Dexamethason kann in Wasser für Injektionszwecke, 5 %iger Glucose-
Lösung, 0,9 %iger Kochsalz-Lösung und Ringer-Lösung verdünnt werden. Es wird
19
laut Fachinformation empfohlen, die Injektionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln
zu mischen. Verdünnte Dexamethason-Lösungen müssen innerhalb 24 h verabreicht
werden [Fachinformation Fortecortin® Inject Merck, Darmstadt Stand April 2015].
Dexamethason wird in Opioid-Metamizol- Mischinfusionen gängig zugemischt. Bei
sehr hohen Opioid-Konzentrationen und damit fallendem pH-Wert in der Mischung
kann eine vorübergehende Trübung auftreten [Dickmann & Schneider 2011]. In der
klinischen Beobachtung ergeben sich bei der Herstellung von PCA-Mischpumpen mit
Dexamethason häufig Probleme [Kern 2016].
Kompatibilität und Stabilität von Haloperidol Eine Haloperidol- Injektionslösung muss vor Licht geschützt aufbewahrt werden
[Ph.Eur. Monographie 8.0 2014]. Für Haloperidol ist ein pH-Optimum zwischen 3 und
3,6 bekannt [Trissel 2012]. Es wurden pH-Werte zwischen 2 bis 3,8 für eine reine
Haloperidollactat-Lösung ermittelt [Dickmann & Schneider 2011, Ph.Eur.
Monographie 8.0 2014]. Haloperidol zersetzt sich beim Kochen in 1 mol HCl. Ein
Abbau findet in 1 mol NaOH nicht statt. Abbauprodukte sind nicht bekannt [Eger et
al. 1990]. Haloperidol kann in Wasser für Injektionszwecke, 5 %iger Glucose-Lösung,
0,9 %iger Kochsalz-Lösung verdünnt werden [Fachinformation Haloperidol-
ratiopharm® 5 mg Injektionslösung ratiopharm, Ulm Stand April 2015]. Angaben zu
Inkompatibilitäten sind in dessen Fachinformation nicht zu finden. Haloperidol wird
häufig zu einem Opioid und Metamizol verordnet. Aufgrund seines pH-Optimums
könnte es in Kombination mit Opioid und Metamizol zu physikalischen
Zwischenfällen kommen. Bei sehr hohen Opioid-Konzentrationen im
Schmerzreservoir kommt es zur Verschiebung des pH-Wertes ins schwach Saure.
Dies könnte die Stabilität von Haloperidol positiv beeinflussen.
1.5 Ziele der Arbeit Ziel dieser Arbeit ist es, die Stabilität von ternären Opioid-Metamizol-
Schmerzreservoiren unter realen Bedingungen festzustellen und Daten zur
Haltbarkeit zu generieren. Im Vorfeld wurden bereits binäre Opioid-Metamizol-
Mischinfusionen analysiert [Müller 2009]. Dreikomponenten-Reservoire wurden am
UKF über die Zeit von 2008 bis 2015 am häufigsten verordnet, daher war die
Untersuchung ternärer Mischinfusionen ein folgerichtiger Schritt. Durch Vergleich
20
der ternären mit den binären Mischungen soll der Einfluss der dritten Komponente
untersucht werden.
21
2 Material und Methoden Im Rahmen dieser Arbeit wurden zunächst die Verordungszahlen für
Schmerzreservoire am UKF dokumentiert und ausgewertet. Im Anschluss wurde zur
Sicherstellung der Arzneimittelsicherheit deren Herstellungsprozess in der
Sterilabteilung der Klinikumsapotheke validiert. Dazu wurde anhand eines
verlängerten Sterilitätstest die mikrobiologische Haltbarkeit nachgewiesen und die
physikalisch-chemische Stabilität der ternären Opioid-Metamizol-Mischinfusionen
untersucht. Die verwendeten Materialen und Geräte bzw. die angewandten
Methoden und deren Zweck sind im Folgenden aufgeführt.
2.1 Materialien 2.1.1 Prozessvalidierung und Sterilitätstest Substanzen zur Untersuchung Tabelle 2-1: Substanzen zur Herstellung der Media Fills
Nährmedium Qualität Bezugsquelle
Caso-Bouillon
9 ml
Ph.Eur. Merck KGaA,
Darmstadt
Caso-Bouillon
55/200 ml
Ph.Eur. Merck KGaA,
Darmstadt
Verbrauchsmaterial Siehe Tabelle 2-8. Mit den Nährmedien und Materialien in Tabellen 2-1 und 2-8
wurde die Herstellung der Schmerzreservoire simuliert.
22
2.1.2 Stabilitätsanalyse Substanzen zur Untersuchung Tabelle 2-2: Fertigarzneimittel zur Herstellung der Schmerzreservoire
Fertigarzneimittel Arzneistoff Molmasse [g/mol] Bezugsquelle
Fortecortin® Inject
4/100 mg
Dexamethason-
dihydrogen-
phosphat-
Dinatrium
Dexamethason
392,5
Merck Serono
GmbH,
Darmstadt
Haloperidol-
ratiopharm®
5 mg
Injektionslösung
Haloperidol Haloperidol
375,9
ratiopharm GmbH,
Ulm
Hydromorphon-
hydrochlorid
Injektionslösung
0,2/1 %
10 ml
Palladon® injekt
10/100 mg
Hydromorphon-
hydrochlorid
Hydromorphon
285,3
Eigenproduktion
Apotheke des
Universitäts-
klinikums
Freiburg
Mundipharma
GmbH,
Limburg
MSI
20/200 mg
Mundipharma
Morphinsulfat Morphin
285,3
Mundipharma
GmbH,
Limburg
Novalgin®
2,5 g
Injektionslösung
Metamizolnatrium Metamizolnatrium
333,3
Sanofi-Aventis
Deutschland
GmbH,
Frankfurt am Main
23
Novaminsulfon-
ratiopharm®
2,5 g/5 ml
Injektionslösung
ratiopharm GmbH,
Ulm
Tabelle 2-3: Arzneistoffe zur Herstellung der Schmerzreservoire
Die Fertigarzneimittel in Tabelle 2-2 wurden zur Herstellung der Schmerzreservoire
verwendet. Für sehr hohe Wirkstoffkonzentrationen stand kein Fertigarzneimittel mit
Hydromorphonhydrochlorid zur Verfügung. Der Arzneistoff (s.Tabelle 2-3) wurde in
wässrige Lösung zu 100 mg/ml gebracht und nach der Herstellung unter der LAF-
Bank sterilfiltriert. Das Vorgehen entspricht der gängigen Herstellungspraxis für
Schmerzreservoire in der Apotheke des UKF. Morphinsulfat,
Hydromorphonhydrochlorid, Metamizolnatrium und Dexamethason-
dihydrogenphosphatdinatrium werden im Folgenden Morphin, Hydromorphon,
Metamizol und Dexamethason genannt.
Trägerlösungen Tabelle 2-4: Trägerlösungen zur Herstellung der Schmerzreservoire
Trägerlösung Arzneistoff Molmasse [g/mol] Bezugsquelle
Isotone Kochsalz-
Infusionslösung
0,9 %
250/500 ml Ecoflac
Natriumchlorid 58,4 B. Braun AG,
Melsungen
Zur Herstellung der Schmerzreservoire wurden alle Arzneistoffe ad 300 ml Kochsalz-
Lösung 0,9 % (s.Tabelle 2-4) verdünnt.
Arzneistoff Qualität Molmasse [g/mol] Bezugsquelle
Hydromorphon-
hydrochlorid
Ph.Eur. Hydromorphon
321,8
Fagron GmbH &
Co KG,
Barsbüttel
24
Lösungsmittel Tabelle 2-5: Lösungsmittel zur Herstellung der Schmerzreservoire und analytischen
Untersuchungen
Lösungsmittel Qualität Molmasse [g/mol] Bezugsquelle
Acetonitril Reag. Ph.Eur.,
Gradient grade für
HPLC
41,0 Merck KGaA,
Darmstadt
Aqua ad injectabilia
100/500 ml
Glasflaschen
Ph.Eur. 18,0 B. Braun AG,
Melsungen
Aqua destillata Ph.Eur. 18,0 Eigenproduktion/
Destillation,
Apotheke des UKF
Methanol Reag. Ph.Eur.,
Gradient grade für
HPLC
32,0 Merck KGaA,
Darmstadt
VWR International
GmbH,
Darmstadt
Zur Produktion von Arzneistofflösungen wird in der Sterilabteilung der Apotheke des
UKF routinemäßig Aqua destillata verwendet. Anschließend werden die
Zubereitungen vor Weiterverarbeitung unter der LAF-Bank sterilfiltriert. Die höher
konzentrierte Hydromorphon-Lösung für diese Stabilitätsuntersuchung wurde auf
dieselbe Art hergestellt.Aqua ad injectabilia, Acetonitril und Methanol wurden für die
analytischen Untersuchungen eingesetzt. Acetonitril diente als lipophiler Anteil der
mobilen Phase nur in den HPLC-Vorversuchen. Für die Stabilitätsuntersuchung
wurde später Methanol benutzt.
25
Puffer und Zusammensetzung Tabelle 2-6: Puffer für die HPLC-Analytik
Puffer pH-Wert Zusammensetzung nach
Ph.Eur.
Ameisensäure-Formiat-
Puffer
5 Ameisensäure 1,0 ml
Ammoniak, konz. qs
Aqua destillata ad 1000 ml
Phosphat-Puffer 5 Natriumdihydrogen-
phosphat Monohydrat
13,8 g
Natriumhydroxid 1 mol/L
1,0 ml
Aqua destillata ad 2000 ml
Phosphorsäure 0,085 % 2,2 Phosphorsäure 85 %
1,0 ml
Aqua destillata ad 1000 ml
Tabelle 2-6 stellt die wässrigen Komponenten der mobilen Phase für die HPLC-
Versuche dar. Standardpuffer für die Stabilitätsuntersuchungen war der
Phoshphatpuffer, der mit Natriumhydroxid 1 mol/L auf pH 5 eingestellt wurde. Für die
LC-MS-Analytik war der Phosphatpuffer nicht geeignet, hier wurde der
Ameisensäure-Formiat-Puffer verwendet. Der pH-Wert wurde mit konzentriertem
Ammoniak auf pH 5 gebracht.
26
Sonstige Chemikalien Tabelle 2-7: Sonstige Chemikalien zur Herstellung und Analytik
Sonstige Chemikalien Qualität Molmasse
[g/mol]
Bezugsquelle
Ameisensäure 98-100 % Ph.Eur. 46,0 Merck KGaA,
Darmstadt
Ammonik 25 % Ph.Eur. 17,0 Merck KGaA,
Darmstadt
Ammoniumcarbonat p.a. 96,1 Merck KGaA,
Darmstadt
Ammoniumhydrogen-
carbonat
p.a. 79,1 Merck KGaA,
Darmstadt
Natriumdihydrogenphosphat
Monohydrat
Reag. Ph.Eur. 138,0 Merck KGaA,
Darmstadt
Natriumhydroxid 1mol/L
TitriPUR®
Ph.Eur.
Maßlösung
40,0 Merck KGaA,
Darmstadt
Ortho-Phosphorsäure 85 % Ph.Eur. 98,0 Merck KGaA,
Darmstadt
Salzsäure 1 mol/L TitriPUR® Ph.Eur.
Maßlösung
36,5 Merck KGaA,
Darmstadt
Standardpuffer pH 4, Citrat p.a. 192,1 Carl Roth GmbH
& Co KG,
Karlsruhe
Standardpuffer pH 7,
Phosphat
p.a. 136,1
142,0
VWR
International
GmbH,
Darmstadt
Standardpuffer pH 9,
Tetraborat
p.a. 201,2 Carl Roth GmbH
& Co KG,
Karlsruhe
Wasserstoffperoxid 3 % Ph.Eur. 32,0 Hedinger GmbH,
Stuttgart
27
Die Standardpuffer pH 4-9 wurden zur täglichen Kontrolle des pH-Meters eingesetzt.
Natriumhydroxid 1 mol/L, Salzsäure 1 mol/L und Wasserstoffperoxid 3 % waren
notwendig zur Durchführung der Stresstests.
Verbrauchsmaterial Tabelle 2-8: Verbrauchsmaterial zur Herstellung der Schmerzreservoire
Bezeichnung Typ Bezugsquelle
Infusionsset für
Pegasus Pumpen
300 ml
Pega®Set
EVA
Venner Medical GmbH,
Dänischenhagen b. Kiel
Reservoirbeutel für
Walkmed-Pumpe
250 ml
Walkmed®-Reservoirbeutel
PVC
OMT GmbH & Co KG,
Frittlingen
Schlauchset für
Walkmed®-Reservoirbeutel
Walkmed®-Schlauchset
0,22 µm Filter
OMT GmbH & Co KG,
Frittlingen
Tabelle 2-9: Verbrauchsmaterial zur Probenvorbereitung und analytischen
Untersuchungen
Bezeichnung Typ Bezugsquelle
Reaktionsgefäße
1,5 ml
Eppendorf® Safe-Lock
Tubes
PP
Sigma-Aldrich Chemie
GmbH,
München
Schraubkappen mit
eingelegten Teflon/Silikon-
Septum
8 mm Wicom Germany GmbH,
Heppenheim
Schraubvials
1,5 ml
braun Wicom Germany GmbH,
Heppenheim
Septen für Schraubkappen
8 mm
weiß
PTFE
53° shore D
0,25 mm
Macherey-Nagel GmbH &
Co KG,
Düren
Tabelle 2-8 listet die sterilen Materialien auf, die zur aseptischen Herstellung der
Schmerzreservoire notwendig waren. Mit Hilfe des in Tabelle 2-9 dargestellten
28
Verbrauchsmaterials wurden die Proben gezogen, aliquotiert und den analytischen
Untersuchungen unterzogen.
2.2 Geräte 2.2.1 Prozessvalidierung und Sterilitätstest Herstellung der Media Fills Tabelle 2-10: Geräte zur Herstellung der Media Fills
Bezeichnung Typ Bezugsquelle
LAF-Werkbank Gelaire BSB6A ICN Biomedicals GmbH,
Frankfurt
Ständer zur Befüllung der
Reservoire
Brücke
Edelstahl
Eigenbau
Werkstatt
Geschäftsbereich 5,
Universitätsklinikum
Freiburg
Die Media Fills zur Simulation des Herstellungsprozesses der Schmerzreservoire
wurden ebenfalls unter Reinraumbedingungen (Tabelle 2-10) in der Sterilabteilung
des UKF hergestellt. Zur Erleichterung der Herstellung wurde der Zuspritzport der
Reservoire zur Abfüllung in einen Ständer gespannt.
2.2.2 Stabilitätsanalyse Herstellung der PCA-Mischinfusionen
Die Schmerzreservoire wurden unter Reinraumbedingungen aseptisch in der
Sterilabteilung der Apotheke des UKF hergestellt. Die zur Herstellung benötigten
Geräte sind ind Tabelle 2-10 aufgeführt.
29
Lagerung unter kontrollierten Bedingungen Tabelle 2-11: Geräte zur Lagerung der Proben
Bezeichnung Typ Bezugsquelle
Brutschrank B5025 Heraeus,
Hanau
Kühlschrank Profiline FKS/UKS 360 I Liebherr,
Ochsenhausen
Tiefkühlschrank Economic froster super Robert Bosch GmbH,
Gerlingen-Schillerhöhe
Im Brut- und Kühlschrank wurden die Schmerzreservoire unter kontrollierten
Temperaturen über die Zeit gelagert. Im Tiefkühlschrank wurden die gezogenen und
aliquotierten Proben bis zur analytischen Untersuchung eingefroren gelagert.
Analytik Tabelle 2-12: Geräte für die HPLC-Analytik
Bezeichnung Typ Bezugsquelle
Autosampler SL 10 AD VP Shimadzu,
Kyoto Japan
Detektor Wellchrom DAD K-2700
Wellchrom Lamp K2701
Knauer,
Berlin
Entgaser Wellchrom Degasser Knauer,
Berlin
Pumpe Wellchrom K1001 Knauer,
Berlin
Mischkammer Dynamic Mixing Chamber Knauer,
Berlin
Säule CC 125/4 Nucleodur 100-
5C18
Macherey-Nagel GmbH &
Co KG,
Düren
Säulenofen CTO 10 AS VP
Peltier-
Kolonnenthermostat
Shimadzu,
Kyoto Japan
W.O. Elektronics,
Langenzershof
30
Software EuroChrom for Windows,
Basic Edition V3.05,
V7568-5; 04/2004
Knauer,
Berlin
Solvent Organizer Wellchrom K1500 Knauer,
Berlin
Vorsäule CC 8/4 Nucleodur 100-
5C18 ec
Macherey-Nagel GmbH &
Co KG,
Düren
LC-MS-Pumpe ISO-3100SD Dionex
isocratic pump for Ultimate
3000 HPLC
LPG-3400M Dionex
UltiMate 3000 Quaternary
Low Pressure
Proportioning Micro Pump
Dionex,
Sunnyvale,
Kalifornien,
Vereinigte Staaten
LC-MS-Säulenofen TCC-3000SD Dionex
Column Compartment for
Ultimate 3000 HPLC
Dionex,
Sunnyvale,
Kalifornien,
Vereinigte Staaten
LC-MS-Detektor VWD-3100 Dionex Single
Channel Variable
Wavelength Detector
Dionex,
Sunnyvale,
Kalifornien,
Vereinigte Staaten
LC-MS-Autosampler WPS-3000TSL Dionex
Sampler
Dionex,
Sunnyvale,
Kalifornien,
Vereinigte Staaten
31
Tabelle 2-13: Geräte für andere analytische Untersuchungen
Bezeichnung Typ Bezugsquelle
iSight Kamera iPhone 6 Apple Inc.,
Cupertino, Kalifornien,
Vereinigte Staaten
Pipetten
5-5000 µl
Eppendorf®
Manuell
Kolbenhubsystem
Eppendorf Vertrieb
Deutschland GmbH,
Wesseling-Berzdorf
pH-Elektrode Sen Tix 41 WTW GmbH,
Weilheim
pH-Meter InoLab- pH Level 2 P WTW GmbH,
Weilheim
Partikelmesssystem Zuführgerät Syringe®
PC-Einsteckkarte PCI-1.0
Auswertesoftware SW-CA
Lasersensor LDS 23/25
usp (1-50 µm)
Markus Klotz GmbH, Bad
Liebenzell
Vortex-Schüttler K-550-GE MedingLab,
Freital
Analysenwaage AE 240/9 Mettler-Toledo,
Gießen
In Tabellen 2-12 und 2-13 sind alle Geräte, die zur Untersuchung der Stabilität der
Schmerzreservoire notwendig waren zusammengetragen.
2.3 Methoden
2.3.1 Aufbau einer Datenbank für Schmerzreservoire Die Bearbeitung von internen und externen Fragen zur Herstellung und Stabilität von
Schmerzreservoiren erfordert einen schnellen Zugriff auf unterschiedliche Daten.
Hierzu wurde eine Access-Datenbank mit allen von 2008 bis 2016 am
Universitätsklinikum Freiburg (UKF) verordneten Schmerzreservoiren erstellt. Die
Dokumentation und die Nutzbarkeit der Daten konnten damit erleichtert werden.
32
Weiterhin konnte die Entwicklung dieser Therapieform in Freiburg über die Jahre
einfach und übersichtlich visualisiert werden.
Dokumentation in Microsoft® Office Access 2010
Als Grundlage wurde das Access-Datenbankmanagementsystem von Microsoft® in
der Office-Version 2010 verwendet. In einer Arbeitsanweisung wurden die
Zugangsberechtigungen und die Vorgehensweise bei Eingabe der Daten genau
festgelegt. Die Arbeitsanweisung soll in das zentrale Qualitätsmanagement der
Apotheke des UKF aufgenommen werden.
Die Auswertung und übersichtliche Darstellung der Daten wurde in Microsoft® Office
Excel 2010 vorgenommen.
Einstellung der Pumpenparameter Anhand der eingestellten Pumpenparameter, wie Basalraten, Sperrzeiten und
Bolusvolumina wurde die durchschnittliche Laufzeit der Schmerzreservoire ermittelt.
Auswahl der ternären Schmerzreservoire zur Untersuchung der physikalisch-chemischen Stabilität Die in dieser Arbeit auf physikalisch-chemische Stabilität untersuchten ternären
Schmerzreservoire wurden u.a. auf Grundlage dieser Auswertungen ausgewählt.
Sowohl die Wirkstoffkombinationen als auch der Dosisbereiche orientierten sich an
der Häufigkeit der Verordnungen am UKF. Die Reaktivität der einzelnen Arzneistoffe
spielte ebenfalls eine Rolle. Um den Einfluss der dritten Komponente auf die binären
Opioid-Metamizol-Mischinfusion genauer bestimmen zu können, wurden
Konzentrationsverhältnisse ausgewählt, für die in der Vergangenheit bereits
Stabilitätsdaten generiert worden waren [Müller 2009].
2.3.2 Validierung des Herstellungsprozesses Die Qualität einer Rezeptur ist laut Apothekenbetriebsordung durch den
Herstellungsprozess zu gewährleisten. Sie ist durch geeignete, validierte Verfahren
sicherzustellen. In der ADKA-Leitlinie von 2013 zur Herstellung und Prüfung von
applikationsfertigen Parenteralia ohne Anwendung eines Sterilisationsverfahrens ist
ein Vorschlag zur Vorgehensweise im Detail beschrieben [Herbig et al. 2013].
33
Kontrollen der Umweltbedingungen durch Partikel-, Luftkeimsammlung und
Abklatschtests von Oberflächen und Personal müssen parallel durchgeführt werden.
Die Validierung erfolgt durch Simulation des Herstellungsprozesses mittels
Nährmedien zu Media Fills. Die Simulation soll die Produktion möglichst genau
imitieren und einen möglichst komplexen Fall abgebilden. Die Validierung ist
erfolgreich absolviert, wenn in keinem der abgefüllten Nährmedien eine mikrobielle
Kontamination nachgewiesen wird [Herbig et al. 2013].
Der Prozess für die aseptische Herstellung von Schmerzreservoiren in der
Sterilabteilung der Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg wurde
leitliniengerecht und nach Arzneibuchvorschrift validiert. Sie erfolgte unter
Reinraumbedingungen der Klasse A in C. Die Umweltbedingungen während der
Produktion wurden von aktiver Luftkeimsammlung und Abklatschtests der
Oberflächen und des Personals kontrolliert. Das Verfahren der Umweltkontrolle ist in
einer internen Arbeitsanweisung der Sterilabteilung festgelegt. Die mikrobiologische
Auswertung der Luftkeimsammlung und Abklatschtests erfolgte routinemäßig im
Institut für medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität Freiburg. Die
Media Fills wurden vom Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene (IUK)
des Universitätsklinikums Freiburg bebrütet und auf Sterilität gestestet [Ph.Eur.
Allgemeine Methoden, Prüfung auf Sterilität 2014].
Pro Mitarbeiter der Sterilabteilung wurden 3 Media Fills an drei aufeinanderfolgenden
Tagen produziert. An Tag 1 fand für jeden Mitarbeiter eine theoretische und
praktische Einführung statt. Der Herstellungsprozess der Schmerzreservoire wurde
realitätsnah simuliert. Die Entnahme mittels Spike konnte exakt mit TSB-
Durchstechflaschen simuliert werden. Zur Arbeit mit Kanüle wurden Glasampullen
durch 9ml TSB-Röhrchen ersetzt.
2.3.3 Sterilitätstest für Schmerzreservoire Analog der Media Fill Herstellung in 2.3.2 wurden zwei weitere Schmerzreservoire
mit Nähmedium hergestellt. Ein PegaSet®- und ein Walkmed®-Reservoir. Beide
wurden für vier Wochen im Brutschrank der Analytikabteilung der Apotheke des UKF
bei 37°C gelagert und anschließend zur Prüfung auf Sterilität an das IUK versendet
[Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf Sterilität 2014].
34
2.3.4 Untersuchung der physikalisch-chemischen Stabilität von ternären Schmerzreservoiren
Die folgenden vier ternären Mischinfusionen wurden hergestellt, unter kontrollierten
Bedingungen gelagert und auf ihre physikalische und chemische Stabilität
untersucht.
Hydromorphon Metamizol Dexamethason
Mischinfusion Morphin Metamizol Dexamethason
Hydromorphon Metamizol Haloperidol
Morphin Metamizol Haloperidol
2.3.4.1 Herstellung der ternären Schmerzreservoire Alle Schmerzreservoire wurden in der Sterilabteilung der Apotheke des UKF unter
aseptischen Bedingungen hergestellt. Personal und Material wurden gemäß interner
Arbeitsanweisung zum Verhalten im Reinraum in einen Reinraum der Klasse C
eingeschleust. Zur Herstellung der Schmerzreservoire unter der LAF-Bank wurde
alles Material bis auf die Einmalartikel gründlich unter Einhaltung der Einwirkzeit mit
70 %igem Isopropanol wischdesinfiziert. Die Herstellung unter Bedingungen der
Reinraumklasse A wurde durch kontinuierliche Partikelmessung, aktive
Luftkeimsammlung und Abklatschtests der Oberfläche und des Personals kontrolliert.
Für die Zubereitung wurden etwa 75 % des benötigten Gesamtvolumens an
isotonische Kochsalzlösung 0,9 % über einen Spike in eine Einmalspritze
aufgezogen und in den Schmerzbeutel vorgelegt. Die Arzneistoffe wurden wenn
möglich über einen Spike oder mittels Kanüle in eine entsprechende Einmalspritze
aufgezogen und anschließend über einen Partikelfilter zur Trägerlösung gespritzt.
Dexamethason wurde gemäß Empfehlung [Dickmann & Schneider 2011] als letzte
Komponente dazugegeben, bevor der Partikelfilter und die Leitungen mit der übrigen
Kochsalzlösung 0,9 % gespült und die Beutel auf 300 ml aufgefüllt wurden. Die
fertigen Mischinfusionen wurden ordentlich gemischt, entlüftet und mit Combistopper-
Verschlusskonen verschlossen. Zur Kontrolle wurde jedes Schmerzreservoir
gewogen und mit der Soll-Angabe auf dem Herstellungsprotokoll verglichen. Die
erste Probe wurde sofort gezogen. Anschließend wurde das Schmerzreservoir
gekennzeichnet und zum Schutz in Plastikfolie eingeschweißt. Jede Mischinfusion
wurde sowohl in einem Walkmed®-Reservoir (PVC) als auch in einem PegaSet®-
35
Reservoir (EVA) hergestellt. Der EVA-Beutel ist durchlässiger für Sauerstoff und
Wasser (Tabelle 2-14) [Bauer et al. 2012].
Tabelle 2-14: Permeabilität von Kunststoffen für Wasser und Sauerstoff
Typ H2O
[g/m2 x d]
O2
[cm3/cm2 x d]
Walkmed®-Reservoir
Polyvinylchloride (PVC)
20 1500
Pegaset®-Reservoir
Ethylenvinylacetate (EVA)
33 4600
Durch die Auswahl verschiedener Reservoirtypen soll der Einfluss des
Primärpackmittels auf die Stabilität der Mischinfusionen untersucht werden. Die
Mischungen im Walkmed® -Reservoir werden im Folgenden mit Großbuchstaben
bezeichnet, die Mischungen im PegaSet®-Reservoir mit Kleinbuchstaben.
Für Mischinfusionen, die eine niedrige Opioid-Konzentration enthielten und im
Kühlschrank zwischen 2-8 °C gelagert wurden, wurden die Ergebnisse der HPLC-
Analytik dupliziert.
Zusammensetzung der Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire Tabelle 2-15 listet die Zusammensetzungen der Hydromorphon-Metamizol-
Dexamethason-Schmerzreservoire auf. Es wurden sechs verschiedene
Mischinfusionen in jeweils einem Walkmed®-Reservoir (A-F) und einem PegaSet®-
Reservoir (a-f) hergestellt. Die Wirkstoffkonzentrationen orientierten sich am
praktischen Verordnungsverhalten der Ärzte auf Station. Hydromorphon wurde in
einer minimalen, mittleren und einer maximalen Konzentration, Metamizol in einer
am häufigsten verordneten durchschnittlichen Konzentration und Dexamethason in
einer minimalen und maximalen verordneten Konzentration beigemischt. Im ersten
Ansatz wurden alle Mischungen der Tabelle 2-15 bei drei verschiedenen
Temperaturen über die Zeit gelagert (2.3.4.2). In einem zweiten Ansatz wurden
Mischung a und b nochmals auf Ihre Stabilität bei Lagerung im Kühlschrank
untersucht.
36
Tabelle 2-15: Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen
Bezeichnung
der
Mischinfusion
Konzentration [mg/ml] Konzentrations-
verhältnis
Hydromorphon
zu Metamizol
Hydromorphon Metamizol Dexamethason
A/a 0,4 83,3 0,01 1:200
B/b 0,4 83,3 0,32 1:200
C/c 1,0 60,0 0,01 1:60
D/d 1,0 60,0 0,32 1:60
E/e 10,0 60,0 0,01 1:6
F/f 10,0 60,0 0,32 1:6
Zusammensetzung der Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire Tabelle 2-16 listet die Zusammensetzungen der Morphin-Metamizol-Dexamethason-
Schmerzreservoire auf. Die Konzentrationsverhältnisse sind gängig am UKF. Es
wurden dieselben Dexamethason-Konzentrationen wie für die ternären
Hydromorphon-Schmerzreservoire beigemischt. Der Einfluss der beiden Opioide auf
die dritte Komponente Dexamethason soll untersucht werden. Die dargestellten
Mischinfusionen sind in PegaSet®-Reservoiren (g und h) hergestellt und im ersten
Ansatz bei zwei verschiedenen Temperaturen über die Zeit gelagert (2.3.4.2)
worden. Beide sind in einem zweiten Ansatz nochmals auf Stabilität bei Lagerung im
Kühlschrank untersucht worden.
Tabelle 2-16: Morphin-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen
Bezeichnung
der
Mischinfusion
Konzentration [mg/ml] Konzentrations-
verhältnis
Morphin zu
Metamizol
Morphin Metamizol Dexamethason
g 0,4 60 0,01 1:150
h 0,4 60 0,32 1:150
37
Zusammensetzung des Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoirs Tabelle 2-17 listet die Zusammensetzung der Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-
Schmerzreservoire auf. Meist wird diese Mischinfusion in nur einem
Konzentrationsverhältnis von den Schmerztherapeuten angefordert. Die Mischungen
wurden in beiden Primärpackmittel (K für Walkmed®-Reservoir, k für PegaSet®-
Reservoir) hergestellt und im ersten Ansatz bei zwei verschiedenen Temperaturen
über die Zeit (2.3.4.2) gelagert. In einem zweiten Ansatz wurde Mischung k nochmals
auf Stabilität bei Lagerung im Kühlschrank untersucht.
Tabelle 2-17: Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion
Bezeichnung
der
Mischinfusion
Konzentration [mg/ml] Konzentrations-
verhältnis
Hydromorphon
zu Metamizol
Hydromorphon Metamizol Haloperidol
K/k 0,4 60,0 0,05 1:143
Zusammensetzung des Morphin-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoirs Tabelle 2-18 listet die Zusammensetzung der Morphin-Metamizol-Haloperidol-
Schmerzreservoirs auf. Die am häufigsten am UKF verordnete Morphin-Metamizol-
Haloperidol-Mischinfusion wurde hergestellt. Alle drei Komponenten kommen
überwiegend in nur einem Konzentrationsverhältnis im Praxisalltag vor. Als
Primärpackmittel wurden das Walkmed®-Reservoir (I) und das PegaSet®-Reservoir
(i) verwendet. Im ersten Ansatz wurden die Mischungen bei zwei verschiedenen
Temperaturen (2.3.4.2) über die Zeit gelagert. Mischung i wurde in einem zweiten
Ansatz nochmals auf Stabilität bei Lagerung im Kühlschrank untersucht.
Tabelle 2-18: Morphin-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion
Bezeichnung
der
Mischinfusion
Konzentration [mg/ml] Konzentrations-
verhältnis
Hydromorphon
zu Metamizol
Morphin Metamizol Haloperidol
I/i 1,0 60,0 0,05 1:50
38
2.3.4.2 Lagerung der Schmerzreservoire unter kontrollierten Bedingungen
Lagerung der Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire Im ersten Ansatz wurden die ternären Dexamethason-Mischinfusionen für sechs
Wochen unter drei verschiedenen Bedingungen gelagert:
- Kühlschrank zwischen 2-8 °C
- Raumtemperatur zwischen 15-25 °C
- Brutschrank bei 37°C.
Die Schmerzreservoire werden sowohl stationär als auch vor allem im palliativen
Kontext von Patienten zu Hause angewandt. Während der Applikation auf Station
hängt die Mischinfusion, verbunden mit der entsprechenden Pumpe, meist an einem
Infusionsständer im Raum. Daher war die Untersuchung der Stabilität bei
Raumtemperatur für diese Anwendung relevant. In der häuslichen Umgebung trägt
der Patient die Schmerzpumpe meist körpernah. Zum Zeitpunkt der Untersuchung
der Dexamethason-Schmerzreservoire wurden Temperaturen von bis zu 32 °C
angenommen. Daher wurden die Untersuchungsbeutel einem „Worst Case“ Szenario
bei 37 °C ausgesetzt. Eine Lagerung bei 2-8 °C im Kühlschrank wurde für die
Untersuchungen mit einbezogen, da viele Patienten zusätzlich zu den aktuell
applizierten Schmerzbeuteln einen Vorrat mit nach Hause bekommt. Dieser soll bis
zum Zeitpunkt der Anwendung im Kühlschrank gelagert werden, da bereits bekannt
ist, dass der Abbau von Opioid und Metamizol bei niedrigen Temperaturen verzögert
wird [Müller 2009]. Die Schmerzreservoire, die in einem zweiten Ansatz nochmals
untersucht wurden, sind für zwei Wochen bei 2-8 °C eingelagert worden.
Lagerung der Morphin-Metamizol-Dexamethason und Morphin-Metamizol- bzw. Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire Die Mischinfusionen wurden im ersten Ansatz für zwei Wochen unter zwei
verschiedenen Bedingungen gelagert:
- Kühlschrank zwischen 2-8°C
- Brutschrank bei 37°C
Die Auswertung der Datenbank für Schmerzreservoire zeigte zu diesem Zeitpunkt
eine durchschnittliche Laufzeit der Mischinfusionen von maximal zwei Wochen. Die
39
Schmerzexperten auf Station bestätigten dieses Ergebnis. Daher wurde die
Lagerungszeit von sechs auf zwei Wochen verkürzt. Die Schmerzreservoire, die in
einem zweiten Ansatz nochmals untersucht wurden, sind für zwei Wochen bei 2-8 °C
eingelagert worden.
2.3.4.3 Probenziehung Die Proben aus den eingelagerten Schmerzreservoiren wurden aseptisch in der
Sterilabteilung der Apotheke am UKF gezogen. Jeder Beutel wurde zuvor eine
Minute geschüttelt, anschließend sowohl der Infusionsschlauch als auch der
Zuspritzport gründlich mit Lösung aus dem Beutel dreimal gespült und ein zweites
Mal für eine Minute geschüttelt. Zur pH-Analyse wurden 10 ml Lösung mit einer
entsprechenden Einmalspritze entnommen. Für die Prüfung auf nichtsichtbare
Partikel wurden 5 ml der Lösung in einer 60 ml-Einmalspritze auf 25 ml mit Aqua ad
injectabilia aufgefüllt [Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf nichtsichtbare
Partikel 2014]. Nochmals 5 ml Lösung wurden für die HPLC-Analytik in drei
Reaktionsgefäße aliquotiert. Die Proben für die HPLC-Analytik wurden bis zum
Zeitpunkt der Analyse bei -20 °C tiefgefroren.
Probenziehung der Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire Im ersten Ansatz wurden diese Proben direkt nach der Herstellung an Tag 0 und an
Tag 7, 14, 21 und 42 (d 7-42) entnommen. Im zweiten Ansatz wurden hierfür Proben
an Tag 0, 1, 2, 3, 7 und 14 (d 0-14) gezogen.
Probenziehung der Morphin-Metamizol-Dexamethason und Morphin-Metamizol- bzw. Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen An Tag 0 (d 0) direkt nach der Herstellung und an Tag 1, 2, 3, 7 und 14 (d 1-14)
wurden im ersten und zweiten Ansatz Proben gezogen.
Die Bezeichnung der Proben fand analog der Tabellen 3-1 bis 3-7 statt, gefolgt von
der Lagerungstemperatur und dem Tag der Probenziehung. Probe a-RT-d 0 enthält
zum Beispiel 0,4 mg/ml Hydromorphon, 83,3 mg/ml Metamizol und 0,01 mg/ml
40
Dexamethason, wurde in einem PegaSet®-Reservoir bei Raumtemperatur für sechs
Wochen eingelagert .
2.3.4.4 Analytik Im Rahmen der Prüfung auf physikalische und chemische Stabilität wurden die
Schmerzreservoire der Tabelle 2-16 bis 2-19 auf Färbung, Partikel, pH-Wert,
Verunreinigungen und Gehalt untersucht. Die mikrobiologische Stabilität wurde durch
die Prozessvalidierung für die Herstellung von Schmerzreservoiren und einem
anschließenden Sterilitätstest bestimmt.
Färbung Die Färbung der Schmerzreservoire wurde jeweils direkt im Anschluss an die
Probenziehung dokumentiert. Die Aufnahmen erfolgten bei Tageslicht und
Zimmerbeleuchtung in der Sterilabteilung in der Apotheke des UKF.
Partikelmessung Parenteralia müssen im Rahmen der Qualitätskontrolle nach Ph.Eur. 8.0 und USP 36
auf Partikelkontamination geprüft werden. Als Partikelkontamination in Injektions-
und Infusionslösungen sind fremde, bewegliche und ungelöste Partikel außer
Gasbläschen definiert. Für das menschliche Auge sind Partikel ab 50 µm sichtbar
[Bauer et al. 2006]. Alle in Tabelle 2-16 bis 2-19 hergestellten Reservoire wurden der
gleichen Prüfung unterzogen.
Sichtbare Partikel Die Schmerzreservoire wurden an einer Betrachtungsstation in der Sterilabteilung
der Apotheke des UKF auf sichtbare Partikel untersucht. Zubereitungen in
Behältnissen aus Klar-, gefärbtem Glas und Kunststoff können hiermit überprüft
werden [Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf sichtbare Partikel 2014]. Das
Etikett wurde zu diesem Zweck entfernt. Die Mischinfusion wurde leicht geschüttelt
und jeweils 5 Sekunden lang vor der weißen und schwarzen Platte betrachtet.
Nicht sichtbare Partikel Die Prüfung auf nichtsichtbare Partikel kann nach europäischem Arzneibuch (2014)
nach Methode 1 durch Lichtblockade oder – bei zu hoher Viskosität der Lösung oder
41
unvermeidbarer Bildung von Gasbläschen- nach Methode 2 unter dem Mikroskop
erfolgen. Für die Untersuchung der Schmerzreservoire aus Tabelle 2-16 bis 2-19
wurde die im europäischen Arzneibuch bevorzugte Methode der Lichtblockade
angewendet. Das Gerät wird zur Messung von Partikelzahl und –größe in
Flüssigkeiten eingesetzt. Das dazugehörige Programm wurde für den Medizin- und
Pharmabereich entwickelt und führt die Prüfung nach Arzneibuchstandard (Ph.Eur.
8.0 2014) aus. Der Lasersensor erfasst Partikel von 1-50 µm Durchmesser und wird
regelmäßig mit Referenzpartikeln kalibriert. Zur Feststellung ob die Umgebung und
die verwendeten Glasapparaturen nicht zu einer Partikelkontamination und damit zur
Verfälschung des Ergebnisses führen, muss vor jeder Prüfung ein Glaswaren-Test
durchgeführt werden. Für Parenteralia mit größerem Volumen als 25 ml werden
einzelne Einheiten überprüft. Bei weniger als 25 ml Volumengröße können 5 ml
Probenlösung auf 25 ml mit Aqua ad injectabilia verdünnt werden. Jede Prüfung
erfolgt viermal von je mindestens 5 ml Probe. Gezählt werden Partikel >= 10 µm und
Partikel >= 25 µm. Zur Auswertung sollen für Volumina größer 100 ml die Kriterien
der Prüfung 1 A und für Volumina von 100 ml und kleiner die Kriterien der Prüfung 1
B angewendet werden [Ph.Eur. Allgemeine Methode, Prüfung auf nichtsichtbare
Partikel 2014].
Unter aseptischen Bedingungen wurde je Schmerzreservoir eine 5 ml-Probe
gezogen und noch unter der LAF-Bank mit Aqua ad injectabilia in einer 60 ml-
Einmalspritze auf 25 ml verdünnt [Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf
nichtsichtbare Partikel 2014]. Aufgrund des geringen Volumens der
Schmerzreservoire musste die Probenlösung zur Anwendung verdünnt werden.
Relative Ergebnisse waren so messbar. Die Prüfung erfolgte in der Analytikabteilung
der Apotheke des UKF. Vor jeder Prüfung wurde ein Glaswaren-Test durchgeführt.
Jede Probe wurde viermal mit jeweils 5 ml verdünnter Probenlösung gemessen. Das
Ergebnis wurde tabellarisch in Microsoft® Office Excel erfasst und ein Protokoll
ausgedruckt. Die Schmerzreservoire entsprachen den Arzneibuchkriterien der
Prüfung 1 B, wenn maximal 3 Partikel der Größe ≥ 25 µm und maximal 25 Partikel
der Größe ≥ 10 µm pro Behältnis enthalten waren. Zum Vergleich wurden
Walkmed®- und PegaSet®-Reservoire mit 300 ml isotonischer Kochsalzlösung befüllt
und analog den Schmerzbeuteln im Kühlschrank bei 2-8 °C, bei Raumtemperatur bei
15-25 °C und im Brutschrank bei 37 °C gelagert. Proben wurden an Tag 0 und 14
gezogen und auf Partikelkontamination geprüft.
42
pH-Wert Sämtliche Schmerzreservoire wurden hinsichtlich ihres pH Wertes untersucht. Die
Messung erfolgte nach dem Prinzip der Potentiometrie mittels einer Glaselektrode.
Hierzu wurden die Proben in 10 ml-Einmalspritzen gezogen und zur einfacheren
Handhabung in 10 ml Glasvials überführt. Vor jeder Messung wurde das Gerät
einmal täglich mittels Standardpuffer pH- 4, 7 und 9 auf Messgenauigkeit überprüft
und gegebenenfalls neu kalibriert. Jede Probenmessung wurde dreimal durchgeführt,
daraus der Mittelwert berechnet und als Ergebnis dargestellt. Die Glaselektrode
wurde zwischen jeder Messung mit Aqua destillata gespült.
HPLC-Analytik Standardmäßig wurde mit der Säule CC 125/4 Nucleodur 100-5C18 bei einem Fluss
von 1 ml/min und einer Säulentemperatur von 40 °C gearbeitet. Entsprechend dem
programmierten Gradienten wurden die Fließmittel von der Pumpe gefördert und in
der Mischkammer gemischt. Da der Diodenarraydetektor eine Auswertung bei
beliebigen Wellenlängen zwischen 200 und 500 nm auch nachträglich erlaubt,
konnte die zur Auswertung optimale Wellenlänge für jeden Arzneistoff ohne erneute
Messung ermittelt werden.
Entwicklung der HPLC-Methode Für die qualitative und quantitative Untersuchung wurde eine modifizierte pH5-
Methode entwickelt. Um alle drei Komponenten ausreichend zu trennen, musste der
Gradient verändert und die Laufzeit von 20 auf 25 Minuten verlängert werden. Als
lipophile Komponente der mobilen Phase wurde Methanol verwendet.
43
Modifizierte pH 5-Methode für Schmerzreservoire In Tabelle 2-19 sind die Parameter der in dieser Arbeit entwickelten pH5-Methode
zusammengetragen.
Tabelle 2-19: Modifizierte pH5-Methode für ternäre Schmerzreservoire
Parameter Einstellung
Volumen der
Schleife
40 µl
Flussrate 1 ml/min
Temperatur der
Säule
40 °C
Detektion 210 nm
Gradient Zeit [min] Anteil
Komponente A =
Phosphatpuffer
pH5 [%]
Anteil
Komponente B =
Methanol
[%]
00:00 99 1
10:00 70 30
10:02 70 30
15:00 70 30
20:00 1 99
20:02 99 1
25:00 99 1
Mit der entwickelten pH5-Methode konnten alle in dieser Arbeit untersuchten
ternären Mischungen qualitativ und quantitativ analysiert werden. Der Gehalt von
Metamizol wurde als Summe aus Metamizol und seinem aktiven Metaboliten 4-MAA
berechnet. In komplexen Fällen wurden zur Analyse der Peakidentität ergänzend LC-
MS-Messungen durchgeführt. Hierfür wurde die Flussrate halbiert und die
Analysendauer verdoppelt. Der für die Massenspektrometrie ungeeignete
Phosphatpuffer wurde gegen Ameisensäure-Formiat-Puffer ersetzt.
44
2.3.4.5 Stresstest Zur Überprüfung der pH5-Methode sowohl auf Erfassung des Gehaltsrückgangs der
Arzneistoffe durch Zersetzungsreaktionen aufgrund verändertem pH-Wert oder
oxidativen Umgebungsbedingungen als auch auf Erfassung deren Abbauprodukte
wurden alle vier ternären Mischinfusionen Stresstests unterzogen. Es wurden jeweils
wässrige Lösungen hergestellt und auf Reaktionen unter den in Tabelle 2-20
aufgelisteten Stressbedingungen untersucht.
Tabelle 2-20: Stressbedingungen
Art der Stressbedingung Zeitraum der Lagerung
unter Stressbedingungen
NaOH 1 mol/L im Verhältnis 1:1 24 Stunden
HCl 1 mol/Lim Verhältnis 1:1 24 Stunden
Wasserstoffperoxid-Lösung 3 %
im Verhältnis 1:1
24 Stunden
UV-Licht 254 nm 24 Stunden
Die Abbildungen 2-1 bis 2-10 zeigen die Chromatogramme der jeweiligen Wirkstoff-
Komponente und die unter Stressbedingungen detektierten Abbau- und
Reaktionsprodukte.
1 mol HCL Standardlösung 1 mol NaOH
Abbildung 2-1: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Morphin. Dargestellt ist die
Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Morphin Morphin
Morphin
45
Wasserstoffperoxid 3 % Standardlösung UV-Licht
Abbildung 2-2: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Morphin.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Unter stark alkalischen Bedingungen wird Morphin fast vollständig abgebaut. Im stark
Sauren ist es dagegen stabil. Unter oxidativen Bedingungen mit Wasserstoffperoxid
3 % wird Morphin leicht zersetzt. Ein Abbauprodukt bei einer Retentionszeit von 6,5
ist erkennbar. UV-Licht zeigt keinen Einfluss auf das Opioid.
1 mol HCL Standardlösung 1 mol NaOH
Abbildung 2-3: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Hydromorphon. Dargestellt
ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Hydromorphon
Hydromorphon
Hydromorphon
Morphin Morphin
Morphin
46
Wasserstoffperoxid 3% Standardlösung UV-Licht
Abbildung 2-4: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Hydromorphon.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Unter den hier gewählten stark alkalischen und stark sauren Bedingungen ist
Hydromorphon nicht stabil. Bei alkalischem pH-Wert wird das Opioid fast vollständig
abgebaut. Dies entspricht den Angaben in der gängigen Literatur [Eger et al. 1990].
Unter oxidativen Bedingungen mit Wasserstoffperoxid 3 % wird Hydromorphon zu
ca. 50 % zersetzt. Im Chromatogramm sind zusätzlich hydrophilere
Zersetzungsprodukte zu sehen. Unter UV-Licht ist Hydromorphon stabil.
1 mol HCL Standardlösung 1 mol NaOH
Abbildung 2-5: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Metamizol. Dargestellt ist
die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Hydromorphon
Hydromorphon Hydromorphon
4-MAA
Metamizol
4-MAA Metamizol 4-MAA
Metamizol
47
Wasserstoffperoxid 3% Standardlösung UV-Licht
Abbildung 2-6: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Metamizol.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Unter den gewählten stark alkalischen und stark sauren Bedingungen wird Metamizol
noch weiter abgebaut. Unter oxidativen Bedingungen mit Wasserstoffperoxid 3%
wird es fast vollständig zersetzt. Es sind zahlreiche Abbauprodukte erkennbar. Die
Einwirkung von UV-Licht hat auf Metamizol nur einen geringen Einfluss.
1 mol HCL Standardlösung 1 mol NaOH
Abbildung 2-7: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Dexamethason. Dargestellt
ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
4-MAA
Metamizol
4-MAA Metamizol 4-MAA
Metamizol
Dexamethason Dexamethason
48
Wasserstoffperoxid 3% Standardlösung UV-Licht
Abbildung 2-8: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Dexamethason.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Dexamethason unterliegt unter den gewählten stark alkalischen Bedingungen nur
einem geringen Abbau. Bei stark saurem pH-Wert ist der Wirkstoff instabil. Unter
oxidativen Bedingungen (Wasserstoffperoxid 3 %) wird Dexamethason nur leicht
zersetzt. Ein Abbauprodukt bei einer Retentionszeit von 7,5 Minuten wurde
detektiert. UV-Licht beeinflusst das Kortikoid nicht.
1 mol HCL Standardlösung 1 mol NaOH
Abbildung 2-9: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Haloperidol. Dargestellt ist
die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Dexamethason Dexamethason Dexamethason
Haloperidol Haloperidol
49
Wasserstoffperoxid 3 % Standardlösung UV-Licht
Abbildung 2-10: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Haloperidol.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Bei alkalischem pH-Wert wird Haloperidol fast vollständig, dagegen im stark sauren
Millieu ebenso wie unter oxidativen Bedingungen mit Wasserstoffperoxid 3 % nur zu
ca. 50% abgebaut. UV-Licht beeinflusst Haloperidol nicht.
Durch die Stresstests wurde für alle fünf Schmerzreservoir-Komponenten gezeigt,
dass die Methode sowohl deren möglichen Gehaltsrückgang als auch dessen
Abbauprodukte gegenüber Veränderungen des pH-Werts und der
Umgebungsbedingungen wie Sauerstoff und Licht erfasst.
2.3.4.6 Methodenvalidierung Spezifität Tabelle 2-21 gibt eine Übersicht über die Retentionszeiten von Morphin,
Hydromorphon, Metamizol, seinem aktiven Metaboliten 4-Methylaminoantipyrin,
Dexamethason und Haloperidol. 4-Methylaminoantipyrin wird im Folgenden mit 4-
MAA abgekürzt.
Haloperidol Haloperidol Haloperidol
50
Tabelle 2-21: Wirkstoffe und Retentionszeiten
Bezeichnung Retentionszeit [min]
Morphin 6,5
Hydromorphon 8,4
Metamizol 10,4
4-MAA 14,6
Dexamethason 20,1
Haloperidol 20,6
Die Quantifizierung von Hydromorphon und Morphin wurde bei 281 nm durchgeführt.
Bei dieser Wellenlänge konnte die beste Auflösung erzielt werden, da Abbau- und
Reaktionsprodukte, die den Hydromorphon- bzw. Morphin-Peak überlagern, bei 281
nm nicht absorbieren. Metamizol wurde als Summe aus Metamizol und seinem
aktiven Metaboliten 4-MAA quantifiziert. Beide Wirkstoffe wurden mit ausreichender
Auflösung bei 210 nm detektiert. Die Quantifizierung des Dexamethason-Peaks
wurde zur Verbesserung der Auflösung bei 240 nm und die des Haloperidol-Peaks
bei 245 nm durchgeführt. Mit der modifizierten pH5-Methode konnten Hydromorphon,
Metamizol, 4-MAA und Dexamethason qualitativ und quantitativ per HPLC erfasst
werden. Linearität und Reproduzierbakeit konnten für alle fünf untersuchten
Wirkstoffe durch Auswertung bei spezifischer Wellenlänge verbessert werden.
Linearität Zur Bestimmung des linearen Bereichs wurden jeweils 6 Standardlösungen für jeden
untersuchten Arzneistoff hergestellt. Die minimale und maximale
Standardkonzentration lagen 20 % unter bzw. über den untersuchten
Arzneistoffkonzentrationen. Abbildungen 2-11 bis 2-16 zeigt die lineare Korrelation
der Standardkonzentrationen [mg/ml] des jeweiligen Wirkstoffs mit der Absorption
[mAU]. Zur Bestimmung des Gehalts wurde die Fläche herangezogen. Die
Korrelationskoeffizienten lagen jeweils größer als 0,99.
51
Abbildung 2-11: Kalibrierung Morphin mit der modifizierten pH5-Methode bei 281 nm.
Dargestellt ist die Morphin-Konzentration in [mg/ml] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 2-12: Kalibrierung Hydromorphon mit der modifizierten pH5-Methode bei
281 nm. Dargestellt ist die Hydromorphon-Konzentration in [mg/ml] gegen die
Absorption in [mAU].
52
y = 225,78x R² = 0,9988
0
100
200
300
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
Abs
orpt
ion
[mA
U]
Metamziol-Konzentration [mg/ml]
Abbildung 2-13: Kalibrierung Metamizol mit der modifizierten pH5-Methode bei 210
nm und Proben-Verdünnung 1:100. Dargestellt ist die Metamizol-Konzentration in
[mg/ml] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 2-14: Kalibrierung Metamizol mit der modifizierten pH5-Methode bei 210
nm und 0,1 µl Einspritzvolumen. Dargestellt ist die Metamizol-Konzentration in
[mg/ml] gegen die Absorption in [mAU].
53
Abbildung 2-15: Kalibrierung Dexamethason mit der modifizierten pH5-Methode bei
240 nm. Dargestellt ist die Dexamethason-Konzentration in [mg/ml] gegen die
Absorption in [mAU].
Abbildung 2-16: Kalibrierung Haloperidol mit der modifizierten pH5-Methode bei 245
nm. Dargestellt ist die Haloperidol-Konzentration in [mg/ml] gegen die Absorption in
[mAU].
Präzision Die Präzision der modifizierten pH5-Methode wurde zunächst anhand der
wiederholten Messung eines Hydromorphon-Standards innerhalb einer Messreihe
über 26 Stunden ermittelt. Die 11 Messwerte zeigten eine relative
Standardabweichung von 1,7. Desweiteren wurden 70 Messwerte eines Metamizol-
Standards mit einer relativen Standardabweichung von 5,1 in einer Messserie über
24 Tage bestimmt. Damit konnte die Qualität des Messverfahrens nachgewiesen
54
werden. Die angegebenen Standardabweichungen sind repräsentativ für die
Messergebnisse aller untersuchten Schmerzreservoire.
Robustheit Tabelle 2-22 zeigt Ergebnisse der Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-
Mischinfusion a. Die Proben von Tag 0 bis 14 waren zur Durchführung im
Autosampler bei Raumtemperatur gelagert. Jede Probe wurde dreimal vermessen
und dafür wurden ca. 26 Stunden benötigt. Die relativen Standardabweichungen der
drei Einzelmesswerte sind in Tabelle 3-8 beschrieben. Sie sind repräsentativ für die
HPLC-Ergebnisse aller Schmerzreservoire.
Tabelle 2-22: Relative Standardabweichungen der drei Einzelmesswerte der
Mischung a-KS an Tag 0 bis Tag 14.
Bezeichnung der Probe Relative Standardabweichung [%]
a-KS-d0 1,3
a-KS-d1 5,4
a-KS-d2 2,6
a-KS-d3 0,8
a-KS-d7 4,9
a-KS-d14 6,2
Über die Dauer der Messreihe konnten keine qualitativen und quantitativen
Veränderungen in den Chromatogrammen festgestellt werden.
2.3.4.7 Probenvorbereitung Die eingefrorenen Proben wurden auf Raumtemperatur gebracht und unmittelbar
nach dem Auftauen auf Reste von Eis und Niederschläge untersucht. Jede Probe
wurde für eine Minute im Vortex-Schüttler homogenisiert und anschließend
unverdünnt in HPLC-Vials überführt. Der Gehalt von Metamizol konnte auf diesem
Weg nicht bestimmt werden, die Konzentrationen in den Proben waren zu hoch. Im
Rahmen der Analyse der Hydromorphon-Metamizol-Mischinfusion wurden Proben für
eine zweite Bestimmung 1:100 mit Aqua ad injectabilia verdünnt und vermessen.
Jeweils 15 µl Probe in 1,485 ml Lösungsmittel wurden direkt im HPLC-Vial gemischt.
Zur Kontrolle wurden die leeren Vials, das Probenvolumen und das Gesamtgewicht
55
gewogen. Für die Untersuchung von Metamizol in den Morphin- bzw. Hydromorphon-
Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen wurde das Einspritzvolumen von 20 µl auf
0,1 µl reduziert. Dafür wurde die Kalibrierung von Metamizol wiederholt.
2.3.4.8 Durchführung der HPLC-Messung In Tabelle 2-23 ist beispielhaft die HPLC-Bestimmung der Mischung a dargestellt. Sie
wurde jeweils dreimal nacheinander durchgeführt. Zur Kontrolle wurden zu Beginn
und Ende der Bestimmung sowohl die Einzelsubstanzen als auch die analysierte
Mischung als externer Standard vermessen.
Tabelle 2-23: HPLC-Bestimmung für Mischung a des Hydromorphon-Metamizol-
Haloperidol-Schmerzreservoirs.
Probennummer Probenbezeichnung
1 Aqua ad injectabilia
2 Hydromorphon-Standard 0,4 mg/ml
3 Metamizol-Standard 60 mg/ml
4 Haloperidol-Standard 0,05 mg/ml
5 Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Standard, frisch hergestellt
6-11 a-rt-d0-d14
12-17 a-ks-d0-d14
18-23 a-bs-d0-d14
24 Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Standard, frisch hergestellt
25 Hydromorphon-Standard 0,4 mg/ml
26 Metamizol-Standard 60 mg/ml
27 Haloperidol-Standard 0,05 mg/ml
28 Wasser
2.3.4.9 Auswertung der HPLC-Messung Anhand der Retentionszeiten und der UV-Spektren der Peaks konnten die
untersuchten Arzneistoffe und deren bereits bekannte Verunreinigungen identifiziert
werden. Zusätzlich wurden wenn zur Bestätigung notwenig LC-MS-Messungen
durchgeführt. Über die zugehörigen Molmassen aus der LC-MS-Messung konnte der
Peak auch in komplexen Fällen eindeutig der eluierten Substanz zugordnet werden.
Der Gehalt wurde in allen Fällen aufgrund des höheren Korrelationskoeffizienten
56
über die Fläche der Peaks berechnet und in % vom Ausgangsgehalt angegeben. Die
Haltbarkeit wurde auf mindestens 90 % des Ausgangsgehalts festgelegt
[Leuenberger 2002]. Zusätzlich wurden die Schmerzreservoire auf ihren Gehalt von
mindestens 80 % des Ausgangsgehalts ausgewertet. Ein Nachlassen der
analgetischen Wirkung macht sich erst ab einer Dosisreduktion von circa 17 %
bemerkbar [Müller 2009]. Relative Standardabweichungen bis 5 % wurden toleriert.
57
3 Ergebnisse 3.1 Auswertung der Datenbank für Schmerzreservoire In die für diese Arbeit eingerichtete Access-Datenbank wurden die Daten sämtlicher
Schmerzreservoire, die im Zeitraum von 2008 bis 2015 in der Sterilabteilung der
Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg (UKF) aseptisch hergestellt wurden,
eingegeben. Insgesamt handelt es sich dabei um insgesamt ca. 3500 Zubereitungen.
3.1.1 Produktionszahlen Seit 1996 werden in der Apotheke des UKF Schmerzreservoire hergestellt.
Abbildung 3-1 zeigt die Entwicklung der Jahresproduktion. 2012 fiel die Herstellung
für die Klinik für Tumorbiologie weg. Mischinfusionen zur patientenkontrollierten
Schmerztherapie werden am UKF in Perfusor-Spritzen, PegaSet®-, Walkmed®- oder
CADD®-Reservoiren hergestellt.
Abbildung 3-1: Produktionszahlen Schmerzreservoire 1996-2015.
58
Abbildung 3-2 zeigt den Anteil der Primärpackmittel an der Jahresproduktion von 2008 bis
2015.
Abbildung 3-2: Anteil Primärpackmittel pro Jahr
Die Verordnung von Schmerzreservoiren kommt in der Altersgruppe der 40- bis 80-
Jährigen am häufigsten vor. Abbildung 3-3 gibt eine Übersicht über die
Altersverteilung von 2008 bis 2016.
Abbildung 3-3: Altersverteilung Hauptsächlich die beiden Opioide Morphin und Hydromorphon werden für die
Herstellung von Schmerzreservoiren am UKF benötigt.. Da Oxycodon und L-
Polamidon praktisch nicht mehr in parenteralen Zubereitungen eingesetzt werden,
sind diese nicht in die Auswertung aufgenommen worden. Während bis 2013 deutlich
mehr Hydromorphon verwendet wurde, werden seit 2014 ca. gleich viele
Hydromorphon- und Morphinzubereitungen hergestellt (Abbildung 3-4).
59
Abbildung 3-4: Anteil Opioide pro Jahr
Abbildung 3-5 stellt die Häufigkeit des Einsatzes aller am UKF verordneten
Koanalgetika im Jahr 2008 und zum Vergleich im Jahr 2015 und 2016. Abgesehen
von Metamizol bleiben zum Zeitpunkt der Stabilitätsuntersuchung Dexamethason,
Metoclopramid und Haloperidol über die Jahre die am häufigsten beigemischten
zusätzlichen Komponenten. Während der Einsatz von Amitriptylin in den letzten
Jahren keine Rolle mehr spielt, werden Alizaprid und S-Ketamin immer häufiger
angefordert.
Abbildung 3-5: Anteil Adjuvantien und Koanalgetika 2008, 2015 und 2016
3.1.2 Anwendung der Wirkstoffe Abbildung 3-6 zeigt die Anzahl der Verordnungen von Mehrkomponenten-
Mischinfusionen aufgetrennt nach Anzahl der Komponenten im Reservoir. In den
60
Jahren 2008 bis 2016 sind Dreikomponentenmischungen mit Abstand am häufigsten
verordnet worden.
Abbildung 3-6: Anzahl 2- bis 5-Komponenten-Reservoire im Zeitraum 2008 bis 2015
Die Abbildungen 3-7 und 3-8 zeigen die Häufigkeit des Einsatzes der beiden Opioide
in 2- bis 5-Komponenten-Reservoiren von 2008 bis 2016. Sowohl Hydromorphon als
auch Morphin setzen sich 2016 als Dreiermischung deutlich ab.
Abbildung 3-7: Mehrkomponenten-Reservoire mit Hydromorphon
61
Abbildung 3-8: Mehrkomponenten-Reservoire mit Morphin Zum Zeitpunkt der Stabilitätsuntersuchung wird Hydromorphon in den
Schmerzreservoiren am UKF in Konzentrationen zwischen 0,02 bis 10 mg/ml
eingesetzt. Maximal verordnete Hydromorphon-Konzentrationen blieben über die
Jahre nahezu konstant (Abbildung 3-9). Der Konzentrationsbereich von Morphin liegt
zwischen 0,1 bis 45 mg/ml. Die Minimalkonzentration blieb im Gegensatz zur
Maximalkonzentration konstant.
Abbildung 3-9: Minimal und maximal verordnete Hydromorphon- bzw. Morphin-
Konzentration pro Jahr
62
Abbildung 3-10: Konzentrationsbereiche Hydromorphon in [%] pro Jahr
Abbildung 3-10 zeigt verordnete Konzentrationsbereiche von Hydromorphon und
deren Anteil in [%] im Verlauf der Jahre 2008 bis 2016. Die Konzentrationsbereiche
sind zum Vergleich entsprechend der untersuchten Konzentrationen bei Müller et al.
2009 ausgewählt. Die Verordnung von Hydromorphon tendiert über die Jahre immer
mehr zu niedrigeren Konzentrationen.
Abbildung 3-11: Konzentrationsbereiche Morphin in [%] pro Jahr
Abbildung 3-11 zeigt verordnete Konzentrationsbereiche von Morphin und deren
prozentualen Anteil im Verlauf der Jahre 2008 bis 2016. Die Konzentrationsbereiche
sind entsprechend der von Müller untersuchten Konzentrationen [Müller 2009]
ausgewählt. Auch bei den Verordnungen von Morphin ist über die Jahre eine
Tendenz zu niedrigeren Konzentrationen bemerkbar.
3.1.3 Einstellung der Pumpenparameter Mittels der in Abbildung 3-12 bis 3-14 dargestellten Kennzahlen wurde die ungefähre
Laufzeit der Schmerzreservoire berechnet. Derartige Parameter werden vom Arzt
63
verordnet und in das Pumpensystem einprogrammiert. Der Patient hat keine
Berechtigung die Eingaben zu verändern. Dargestellt ist jeweils der maximale und
minimale Einzelwert des Jahres. Die Analyse ergab, dass sowohl die Werte für die
Basalrate als auch für das Bolusvolumen bis auf wenige Ausnahmen konstant
verordnet werden. Aufgrund des Ergebnisses wurden die Stabilitätsuntersuchungen
ab 2014 von 42 auf 14 Tage verkürzt.
Abbildung 3-12: Minimal und maximal verordnete Basalrate pro Jahr
Abbildung 3-13: Minimal und maximal verordnetes Volumen pro Bolusgabe und Jahr
64
Abbildung 3-14: Minimal und maximal verordnete Sperrzeit pro Jahr 3.1.4 Auswahl der ternären Schmerzreservoire zur Stabilitätsuntersuchung Zur Stabilitätsuntersuchung der ersten Dreiermischung wurde aufgrund der
Verhältnisse wie in Abbildung 3-5 dargestellt Hydromorphon mit Metamizol und
Dexamethason kombiniert. Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen
wurden Ende 2014 auf ihre Stabilität hin untersucht. Abbildung 3-5 zeigt das
Neuroleptikum als am zweithäufigsten eingesetzt nach Dexamethason. Auf
Grundlage der Abbildung 3-5 wurde auch Morphin mit Metamizol in Kombination mit
Dexamethason und Haloperidol untersucht. Metoclopramid wird mit Morphin zwar
häufiger als Haloperidol verordnet, aufgrund der besseren Vergleichbarkeit mit
Hydromorphon und den von Müller 2009 untersuchten Morphin-Haloperidol-
Mischinfusionen haben wir uns für die Studie mit Haloperidol entschieden. Zudem
sind mit Metoclopramid aufgrund seines pH-Optimums und seiner physikalisch-
chemischen Reaktivität wahrscheinlich keine Probleme in den Mischungen zu
erwarten.
3.2 Validierung des Herstellungsprozesses Nach 14 tägiger Bebrütung bei 25 °C und 35 °C [Ph.Eur. Allgemeine Methoden,
Prüfung auf Sterilität 2014] konnte in keinem der produzierten Media Fills eine
Kontamination festgestellt werden. Die Qualität des Herstellungsprozesses für
Schmerzreservoire in der Sterilabteilung der Apotheke des UKF ist somit
sichergestellt.
65
3.3 Sterilitätstest In dem für vier Wochen im Brutschrank gelagerte Media Fill wurde keine
Kontamination festgestellt [Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf Sterilität
2014]. Schmerzreservoire, die unter kontrollierten aseptischen Bedingungen in der
Sterilabteilung der Apotheke des UKF hergestellt werden sind vier Wochen
mikrobiologisch haltbar.
3.4 Untersuchung der physikalisch-chemischen Stabilität von ternären Schmerzreservoiren 3.4.1 Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire 3.4.1.1 Physikalische Parameter Färbung Alle untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen waren
zum Zeitpunkt der Herstellung schwach gelblich gefärbt. Die Gelbfärbung nahm über
die Zeit zu, umso stärker je höher der Gehalt an Hydromorphon und je höher die
Lagerungstemperatur war.
Sichtbare Partikel In keinem der betrachteten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-
Schmerzreservoire wurde über die Zeit eine Trübung oder ein Niederschlag
beobachtet.
Nichtsichtbare Partikel In allen Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoiren wurden
nichtsichtbare Partikel detektiert. Die Belastung mit Partikeln ≥ 10 µm war höher als
mit Partikeln ≥ 25 µm. Innerhalb der Lagerungdauer stiegen die Partikelzahlen
mindestens bei einem Messpunkt über die vom Arzneibuch geforderten Grenzwerte.
Die vor jeder Probenmessung durchgeführte Blindprobe mit Aqua ad injectabilia war
arzneibuchkonform. Die Referenz-Reservoire mit isotonischer Kochsalzlösung
zeigten im Vergleich weder bei Lagerung im Kühlschrank noch im Brutschrank eine
Partikelbelastung außerhalb der vom Arzneibuch festgelegten Grenzen. Abbildungen
66
3-15 bis 3-17 vergleichen den Gehalt an nichtsichtbaren Partikeln bei drei
verschiedenen Lagerungstemperaturen und sind repräsentativ für alle untersuchten
Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen. Weder hinsichtlich der
unterschiedlichen Konzentrationsverhältnisse noch der Lagerungstemperatur bzw.
des Primärpackmittels ließ sich eine eindeutige Tendenz erkennen.
Abbildung 3-15: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung F im Walkmed®-
Reservoir und Lagerung im Kühlschrank bei 2-8°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit
in [d] gegen die Partikelanzahl.
Abbildung 3-16: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung F im Walkmed®-
Reservoir und Lagerung bei Raumtemperatur bei 15-25°C. Dargestellt ist die
Lagerungszeit in [d] gegen die Partikelanzahl.
67
Abbildung 3-17: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung F im Walkmed®-
Reservoir und Lagerung im Brutschrank bei 37°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in
[d] gegen die Partikelanzahl.
Die Mischungen sind bezüglich der Belastung durch nichtsichtbare Partikel zwischen
0 und 14 Tage haltbar [Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf nichtsichtbare
PartikelDieses Ergebnis ist nicht stabilitätsmindernd einzustufen, da die
Partikelzahlen nicht in eine Richtung driften und eine u.U. beginnende
Präzipitätbildung anzeigen. Die Partikelzahlen haben außerdem klinisch keine
Relevanz, da vom Hersteller in beiden Reservoirtypen ein Partikelfilter von 0,22 µm
eingebaut ist.
pH-Wert Die Abbildungen 3-33 bis 3-35 zeigen den Verlauf der pH-Werte der
Schmerzreservoire a bis f über die Zeit bei drei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. Die dargestellten Beispiele sind repräsentativ für alle
untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire. Die pH-
Werte lagen am Tag der Herstellung je nach Konzentrationsverhältnis im Neutralen
bis schwach Sauren zwischen 6,5 und 7,1 und sanken nach 14 Tagen Lagerungszeit
je nach Lagerungstemperatur auf Werte zwischen 6,1 und 6,2. Die pH-Werte direkt
nach der Herstellung lagen zwischen dem pH-Wert einer reinen Hydromorphon- (pH
5) und einer reinen Metamizol-Lösung (pH 7). Je höher der Gehalt an Hydromorphon
zu diesem Zeitpunkt umso niedriger lag der pH-Wert. Die Korrelation zwischen dem
Gehalt an Metamizol und dem pH-Wert verhielt sich umgekehrt. Je niedriger die
Temperatur umso geringer fiel die Absenkung des pH-Wertes über die Lagerungszeit
aus.
68
Abbildung 3-18: pH-Wert von Mischung a bis f im PegaSet®-Reservoir und Lagerung
im Kühlschrank bei 2-8 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-
Wert.
Abbildung 3-19: pH-Wert von Mischung A bis F im Walkmed®-Reservoir und
Lagerung bei Raumtemperatur bei 15-25 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d]
gegen den pH-Wert.
69
Abbildung 3-20: pH-Wert von Mischung a bis f im PegaSet®-Reservoir und Lagerung
im Brutschrank bei 37 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-Wert.
3.4.1.2 Chemische Parameter
Qualitative Analyse Die Abbildungen 3-21, 3-23 bis 3-25 zeigen Veränderungen im Chromatogramm
hinsichtlich der Peakzahl und -größe in Abhängigkeit von der Lagerungszeit und –
temperatur. Abbildung 3-21 zeigt die Zusammensetzung der Mischung C direkt nach
der Herstellung. Es sind außer den drei Peaks der Arzneistoffkomponenten bereits
erste Peaks von Abbau- und Reaktionsprodukten zu erkennen. Mit zunehmender
Lagerungszeit und -temperatur nimmt sowohl die Peakzahl als auch die -größe der
Abbau- und Reaktionsprodukte zu (Abbildung 3-23 bis 3-25). Bei Temperaturen im
Kühlschrank von 2-8 °C bzw. bei Raumtemperatur von 15-25 °C konnte
Hydromorphon noch detektiert werden. Im Brutschrank bei 37 °C wird das Opioid
schnell und vollständig zersetzt. Das Hauptabbauprodukt von Hydromorphon wurde
nach 5,7 Minuten eluiert. Der Dexamethason-Peak wird bei dieser Temperatur von
zahlreichen Abbau- bzw. Reaktionsprodukten überlagert. Die Chromatogramme der
Abbildungen 3-21, 3-23 bis 3-25 sind repräsentative Beispiele für die untersuchten
Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire. Weder die zwei
verschiedenen Primärpackmittel PegaSet® und Walkmed® noch die beigemischte
Minimal- bzw. Maximalkonzentration von Dexamethason hatte einen Einfluss auf die
Retentionszeiten, Höhe und Anzahl der Peaks.
70
Abbildung 3-21: Chromatogramm Mischung C an Tag 0. Dargestellt ist die
Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 3-22 gibt einen Überblick über die Retentionszeiten und der
dazugehörigen UV-Spektren der Wirkstoffe Hydromorphon, Metamizol und 4-MAA
und Dexamethason. Die UV-Spektren können über den zugehörigen Farbcode den
Wirkstoffen, Retentionszeiten und Absorptionsmaxima zugeordnet werden.
Dexamethason
Hydromorphon
Metamizol
4-MAA
71
Farbcode Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum [nm]
5,6 205,280
8,4
Hydromorphon 205,280
10,4
Metamizol 250,290
14,6
4-MAA 250,290
18,0 230,280
20,1
Dexamethason 240
Abbildung 3-22: UV-Spektren Mischung C an Tag 0 und Zuordnung über Farbcode.
Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 3-23: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 2-8°C an Tag 14.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Dexamethason Hydromorphon
Metamizol
4-MAA
72
Abbildung 3-24: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 15-25°C an Tag 14.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 3-25: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 37°C an Tag 14.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Dexamethason Hydromorphon
Metamizol
4-MAA
Metamizol
4-MAA
73
Abbildung 3-26 und 3-27 zeigen die Retentionszeiten und UV-Spektren der
Wirkstoffe und Abbau- bzw. Reaktionsprodukte der Mischung C nach 14 Tagen
Lagerung im Brutschrank. Sowohl die im Arzneibuch aufgeführten Verunreinigugen
als auch die dort nicht beschriebenen sind bereits bekannt [Müller 2009]. Weitere
sind mit dieser Methode nicht detektiert worden. Über die Absorptionsmaxima lassen
sich erste Rückschlüsse auf die mögliche Struktur der unbekannten Substanz
ziehen.
Farbcode Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum [nm]
5,6 205,280
7,6 240
8,8 235
9,6 205,250,290
10,4
Metamizol 250,290
Abbildung 3-26: UV-Spektren Mischung C bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die
Absorption in [mAU].
Farbcode
Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum [nm]
12,0 205
14,0 205, 270
14,6
4-MAA 250,290
18,0 230,280
20,1
Dexamethason 240
Abbildung 3-27: UV-Spektren Mischung C bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die
Absorption in [mAU].
74
Quantitative Analyse Gehalt Hydromorphon Die Abbildungen 3-28 bis 3-30 zeigen die Abnahme des Gehalts von Hydromorphon
in Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoiren abhängig von der
Lagerungstemperatur. Je höher die Temperatur umso stärker und schneller nahm die
Opioid-Konzentration unter 90 % des Ausgangsgehalts ab. Die verschiedenen
Primärpackmittel hatten darauf keinen Einfluss. Die Beispiele sind repräsentativ für
alle untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire.
Abbildung 3-28: Abnahme des Gehalt von Hydromorphon in Walkmed®-Reservoiren
über 14 Tage bei Lagerung im Kühlschrank 2-8°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit
in [min] gegen den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.
75
Abbildung 3-29: Abnahme des Gehalt von Hydromorphon in Walkmed®-Reservoiren
über 14 Tage bei Lagerung bei Raumtemperatur 15-25°C. Dargestellt ist die
Lagerungszeit in [min] gegen den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.
Abbildung 3-30: Abnahme des Gehalt von Hydromorphon in Walkmed®-Reservoiren
über 14 Tage bei Lagerung im Brutschrank bei 37°C. Dargestellt ist die
Lagerungszeit in [min] gegen den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.
Gehalt Metamizol Metamizol hat sich in allen untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-
Schmerzreservoiren als stabil erwiesen. Der Gehalt sank in keiner der
Mischinfusionen unter 90% des Ausgangsgehaltes.
Abbildung 3-31 zeigt den Verlauf der Metamizol-Konzentration über die Zeit bei
verschiedenen Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist Mischung A als
repräsentatives Beispiel.
76
Abbildung 3-31: Gehalt Metamizol in Mischung A bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [min] gegen den Gehalt in
[%] vom Ausgangsgehalt.
Gehalt Dexamethason Dexamethason ist in allen untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-
Schmerzreservoiren stabil. Der Gehalt sank in keiner der Mischinfusionen unter 90%
des Ausgangsgehaltes. Abbildung 3-32 zeigt den Verlauf der Dexamethason-
Konzentration über die Zeit bei verschiedenen Lagerungstemperaturen. Dargestellt
ist Mischung b als repräsentatives Beispiel.
Abbildung 3-32: Gehalt Dexamethason in Mischung b bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [min] gegen den Gehalt
in [%] vom Ausgangsgehalt.
Tabellen 3-1 bis 3-3 zeigen die ermittelten Haltbarkeiten der untersuchten
Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire bei drei verschiedenen
77
Lagerungstemperaturen. Die Laufzeit wird durch die Abnahme des Opioid-Gehalts
bestimmt. Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen sind im
Kühlschrank zwischen 0 und 14 Tagen haltbar (Tabelle 3-11). Je höher die Opioid-
Konzentration umso länger die Laufzeit.
Tabelle 3-1: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung im Kühlschrank bei
2-8°C.
Mischung Hydromorphon-
Konzentration
[mg/ml]
Metamizol-
Konzentration
[mg/ml]
Dexamethason-
Konzentration
[mg/ml]
Hydromorphon-
Gehalt vom
Ausgangsgehalt [d]
>90% >80%
Binär 0,4 83,3 7 21
Binär
Ansatz 2
0,4 83,3 7 14
A/a, Ansatz 1 0,4 83,3 0,01 0 0
A/a, Ansatz 2 0,4 83,3 0,01 0 1
B/b
Ansatz 1
0,4 83,3 0,32 0 0
B/b
Ansatz 2
0,4 83,3 0,32 2 7
Binär 1 60 7 14
C/c 1 60 0,01 14 14
D/d 1 60 0,32 14 14
Binär 10 60 3 14
E/e 10 60 0,01 14 14
F/f 10 60 0,32 14 14
Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen, die bei höheren
Temperaturen gelagert werden, sind instabil (Tabelle 3-2 und 3-3). Bereits an Tag 0
sinkt in den meisten Fällen die Opioid-Konzentration unter 90 % des
Ausgangsgehalts.
Tabelle 3-2: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung bei
Raumtemperatur bei 15-25°C.
78
Mischung Hydromorphon-
Konzentration
[mg/ml]
Metamizol-
Konzentration
[mg/ml]
Dexamethason-
Konzentration
[mg/ml]
Hydromorphon-
Gehalt vom
Ausgangsgehalt [d]
>90% >80%
Binär 0,4 83,3 0 0
A/a 0,4 83,3 0,01 0 0
B/b 0,4 83,3 0,32 0 0
Binär 1 60 0 1
C/c 1 60 0,01 0 0
D/d 1 60 0,32 0 0
Binär 10 60 0 4
E/e 10 60 0,01 0 0
F/f 10 60 0,32 0 0
Tabelle 3-3: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung im Brutschrank bei
37°C.
Mischung Hydromorphon-
Konzentration
[mg/ml]
Metamizol-
Konzentration
[mg/ml]
Dexamethason-
Konzentration
[mg/ml]
Hydromorphon-
Gehalt vom
Ausgangsgehalt [d]
>90% >80%
Binär 0,4 83,3 0 0
A/a 0,4 83,3 0,01 0 0
B/b 0,4 83,3 0,32 0 0
Binär 1 60 0 0
C/c 1 60 0,01 0 0
D/d 1 60 0,32 0 0
Binär 10 60 0 1
E/e 10 60 0,01 0 0
F/f 10 60 0,32 0 0
Im Vergleich zu den entsprechenden binären Hydromorphon-Metamizol-
Mischinfusionen [Müller 2009] zeigen diese ternären Mischungen trotz
Dexamethason-Beimischung bei Lagerung bei Raumtemperatur und im Brutschrank
keinen Unterschied in der Haltbarkeit (Tabelle 3-12 und 3-13). Im Kühlschrank
79
gelagerte ternäre Reservoire mit einer Minimal-Konzentration an Hydromorphon sind
allerdings kürzer haltbar als die binären Mischungen (Tabelle 3-12). In einem zweiten
Ansatz wurde diese Abweichung nochmals untersucht und bestätigt (Abbildung 3-
33).
Abbildung 3-33: Vergleich Abnahme Hydromorphon-Konzentrationen in Mischung A
und B im Kühlschrank bei 2-8°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [min] gegen den
Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.
3.4.2 Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire
3.4.2.1 Physikalische Parameter
Färbung Zum Zeitpunkt der Herstellung waren die Beutel der Morphin-Metamizol-
Dexamethason-Mischinfusionen schwach gelblich gefärbt. Die Gelbfärbung nahm
über die Zeit und mit zunehmender Lagerungstemperatur zu.
80
Sichtbare Partikel In keinem der betrachteten Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire
wurde eine Trübung oder ein Niederschlag beobachtet.
Nichtsichtbare Partikel In allen Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoiren wurden Partikeln mit
≥ 10 µm Durchmesser detektiert. Größere Partikel mit ≥ 25 µm waren seltener.
Innerhalb der Lagerungdauer stiegen die Partikelzahlen in jedem Fall über die vom
Arzneibuch geforderten Grenzwerte. Sowohl die vor jeder Probenmessung
durchgeführte Blindprobe mit Aqua ad injectabilia als auch die Referenz-Reservoire
mit isotonischer Kochsalzlösung waren arzneibuchkonform. Abbildungen 3-34 bis 3-
35 zeigen eine repräsentative Morphin-Metamizol-Mischinfusion bei zwei
verschiedenen Lagerungstemperaturen.
Abbildung 3-34: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung h im PegaSet®-Reservoir
bei Lagerung im Kühlschrank 2-8°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die
Partikelanzahl.
81
Abbildung 3-35: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung h im PegaSet®-Reservoir
bei Lagerung im Brutschrank 37°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die
Partikelanzahl.
Die untersuchten Mischungen sind alle entsprechend der Vorgaben des
Arzneibuches nicht haltbar. Ein eindeutiger Einfluss durch die unterschiedlichen
Konzentrationsverhältnisse, das Primärpackmittel oder die Lagerungstemperatur auf
die Haltbarkeit der Schmerzreservoire war nicht zu erkennen. Im Kühlschrank waren
tendenziell mehr Partikel erkennbar.
pH-Wert Abbildung 3-36 bis 3-37 zeigen den Verlauf der pH-Werte der Schmerzreservoire g
und h über die Zeit bei zwei verschiedenen Lagerungstemperaturen. Die pH-Werte
lagen je nach Konzentrationsverhältnis zum Zeitpunkt der Herstellung im Neutralen
bis schwach Sauren zwischen 7,1 und 7,2 und nach 15 Tagen sanken die Werte auf
6,1 bis 6,9. An Tag 0 lagen die pH-Werte je niedriger die Konzentration der schwach
sauren Morphin-Lösung war umso näher beim pH-Wert einer reinen Metamizol-
Lösung (7). Je niedriger die Temperatur umso geringer fiel die Absenkung des pH-
Wertes über die Lagerungszeit aus.
82
Abbildung 3-36: pH-Wert von Mischung g und h im PegaSet®-Reservoir bei Lagerung
im Kühlschrank 2-8 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-Wert.
Abbildung 3-37: pH-Wert von Mischung g und h im PegaSet®-Reservoir bei Lagerung
im Brutschrank 37 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-Wert.
3.4.2.2 Chemische Parameter
Qualitative Analyse Die Abbildungen 3-38, 3-40 bis 3-41 zeigen Veränderungen im Chromatogramm
bezüglich der Peakzahl und -größe in Abhängigkeit von der Lagerungszeit und –
temperatur. Abbildung 3-38 zeigt die Zusammensetzung der Mischung g direkt nach
der Herstellung. Es sind die drei Peaks der Arzneistoffkomponenten und erste Peaks
von Abbau- und Reaktionsprodukten zu erkennen. Mit zunehmender Lagerungszeit
und -temperatur nimmt sowohl die Peakzahl als auch die -größe der Abbau- und
Reaktionsprodukte zu (Abbildung 3-40 und 3-41). Im Vergleich zu Temperaturen im
Kühlschrank von 2-8 °C nimmt der Morphin-Peak bei Temperaturen im Brutschrank
von 37 °C weiter ab. Morphin ist im Gegensatz zu Hydromorphon aber noch nicht
83
vollständig abgebaut. Das Hauptreaktionsprodukt von Morphin wurde nach 19
Minuten eluiert. Der Dexamethason-Peak wird bei dieser Temperatur von
zahlreichen Abbau- bzw. Reaktionsprodukten überlagert. Die Chromatogramme der
Abbildungen 3-59 bis 3-61 sind repräsentative Beispiele für die untersuchten
Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire. Weder die zwei
verschiedenen Primärpackmittel PegaSet® und Walkmed® noch die beigemischte
Minimal- bzw. Maximalkonzentration von Dexamethason hatte einen Einfluss auf die
Retentionszeiten, Höhe und Anzahl der Peaks.
Abbildung 3-38: Chromatogramm Mischung g an Tag 0. Dargestellt ist die
Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 3-39 gibt einen Überblick über die Retentionszeiten und der
dazugehörigen UV-Spektren der Wirkstoffe Morphin, Metamizol und 4-MAA und
Dexamethason. Die UV-Spektren können über den zugehörigen Farbcode den
Wirkstoffen, Retentionszeiten und Absorptionsmaxima zugeordnet werden.
Morphin
Metamizol
4-MAA
Dexamethason
84
Farbcode Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum [nm]
6,5
Morphin 210,280
10,4
Metamizol 250,290
14,6
4-MAA 250,285
20,1
Dexamethason 240
Abbildung 3-39: UV-Spektren Mischung g an Tag 0 und Zuordnung über den
Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 3-40: Chromatogramm Mischung g Lagerung bei 2-8 °C an Tag 15.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Morphin
Metamizol
4-MAA
Dexamethason
85
Abbildung 3-41: Chromatogramm Mischung g Lagerung bei 37 °C an Tag 15.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 3-42 und 3-43 zeigen die Retenstionszeiten und UV-Spektren der
Wirkstoffe und Abbau- bzw. Reaktionsprodukte der Mischung h nach 14 Tagen
Lagerung im Brutschrank. Sowohl die im Arzneibuch aufgeführten Verunreinigugen
als auch die dort nicht beschriebenen sind bereits bekannt [Müller 2009]. Weitere
sind mit dieser Methode nicht detektiert worden. Über die Absorptionsmaxima lassen
sich erste Rückschlüsse auf die mögliche Struktur der unbekannten Substanz
ziehen.
Morphin
Metamizol
4-MAA
Dexamethason
86
Farbcode Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum [nm]
5,5 230,280
6,5
Morphin 210,280
7,6 240
8,6 235
9,6 210,240,270
10,4
Metamizol 250,290
Abbildung 3-42: UV-Spektren Mischung g bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über den Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die
Absorption in [mAU].
Farbcode Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum [nm]
12,0 210
14,0 240, 270
14,6
4-MAA 250,285
16,6 230,280
18,7
Metamorphin 210,220,270
20,1
Dexamethason 240
Abbildung 3-43: UV-Spektren Mischung g bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über den Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die
Absorption in [mAU].
Quantitative Analyse
Gehalt Morphin Die Abbildungen 3-44 bis 3-45 zeigen die Abnahme des Gehalts von Morphin in den
zwei untersuchten Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoiren abhängig
von der Lagerungstemperatur. Je höher die Temperatur, umso stärker und schneller
87
nahm die Morphin-Konzentration unter 90 % vom Ausgangsgehalt ab. Die
verschiedenen Primärpackmittel hatten keinen Einfluss auf die Haltbarkeit der
Schmerzreservoire. Die Beispiele sind repräsentativ für alle untersuchten Morphin-
Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire.
Abbildung 3-44: Abnahme des Gehalt von Morphin der Mischungen g und h in
PegaSet®-Reservoiren über 15 Tage bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.
Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.
Abbildung 3-45: Abnahme des Gehalt von Morphin der Mischung g und h in
PegaSet®-Reservoiren über 15 Tage bei Lagerung im Brutschrank bei 37 °C.
Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.
Gehalt Metamizol Metamizol hat sich in allen untersuchten Morphin-Metamizol-Dexamethason-
Schmerzreservoiren als stabil erwiesen. Der Gehalt sank in keiner der
Mischinfusionen unter 90% des Ausgangsgehaltes.
88
Abbildung 3-46 zeigt den Verlauf der Metamizol-Konzentration über die Zeit bei
verschiedenen Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist Mischung g als
repräsentatives Beispiel.
Abbildung 3-46: Gehalt von Metamizol in Mischung g bei zwei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in
[%] vom Ausgangsgehalt.
Gehalt Dexamethason Dexamethason ist in allen untersuchten Morphin-Metamizol-Dexamethaosn-
Schmerzreservoiren stabil. Der Gehalt sank in keiner der Mischinfusionen unter 90%
des Ausgangsgehaltes. Dargestellt ist Mischung g als repräsentatives Beispiel
Abbildung 3-47).
89
Abbildung 3-47: Gehalt von Dexamethason in Mischung g bei zwei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in
[%] vom Ausgangsgehalt.
Tabelle 3-4 und 3-5 zeigen die ermittelten Haltbarkeiten der untersuchten Morphin-
Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire bei zwei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. Ausschlaggebend für die Laufzeit der Mischinfusionist die
Abnahme des Opioid-Gehalts. Morphin-Metamizol-Dexamethason-
Schmerzreservoire sind im Kühlschrank zwischen 2 und 15 Tagen haltbar (Tabelle 3-
20).
Tabelle 3-4: Haltbarkeit von Mischung g und h bei Lagerung im Kühlschrank bei
2-8 °C.
Mischung Morphin-
Konzentration
[mg/ml]
Metamizol-
Konzentration
[mg/ml]
Dexamethason-
Konzentration
[mg/ml]
Morphin-
Gehalt vom
Ausgangsgehalt [d]
>90 % >80 %
Binär 0,2 100 0 7
Binär 2,5 200 14 14
g 0,4 60 0,01 2 15
h 0,4 60 0,32 2 15
Morphin-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen, die im Brutschrank bei 37 °C
gelagert werden, sind instabil (Tabelle 3-5). Bereits an Tag 0 sinkt die Opioid-
Konzentration unter 90 % des Ausgangsgehalts.
90
Tabelle 3-5: Haltbarkeit von Mischung g und h bei Lagerung im Brutschrank bei 37
°C.
Mischung Morphin-
Konzentration
[mg/ml]
Metamizol-
Konzentration
[mg/ml]
Dexamethason-
Konzentration
[mg/ml]
Morphin-
Gehalt vom
Ausgangsgehalt [d]
>90 % >80 %
Binär 0,2 100 0 1
Binär 2,5 200 1 3
g 0,4 60 0,01 0 0
h 0,4 60 0,32 0 0
Im Vergleich zu den entsprechenden binären Morphin-Metamizol-Mischinfusionen
[Müller 2009] zeigen diese ternären Mischungen trotz Dexamethason-Beimischung
bei Lagerung im Kühlschrank bzw. im Brutschrank keinen Unterschied in der
Haltbarkeit (Tabelle 3-4 und 3-5). Die Konzentrationsverhältnisse der ternären
Mischinfusionen lagen zwischen den der beiden dargestellten binären Mischungen.
3.4.3 Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire
3.4.3.1 Physikalische Parameter
Färbung Alle untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen waren zum
Zeitpunkt der Herstellung schwach gelblich gefärbt. Das Primärpackmittel hatte
keinen Einfluss auf die Verfärbung der Lösung. Die Gelbfärbung nahm über die Zeit
und mit zunehmender Lagerungstemperatur zu.
Sichtbare Partikel Weder eine Trübung noch ein Niederschlag wurde in den betrachteten
Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoiren beobachtet.
91
Nichtsichtbare Partikel In allen Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoiren war eine
Belastung durch nichtsichtbare Partikel erkennbar. Innerhalb der Lagerungdauer
stieg die Anzahl an Partikel ≥ 10 µm in jedem Fall über die vom Arzneibuch
geforderten Grenzwerte. Größere Partikel mit ≥ 25 µm waren seltener. Sowohl die
vor jeder Probenmessung durchgeführten Blindproben mit Aqua ad injectabilia als
auch die Referenz-Reservoire mit isotonischer Kochsalzlösung waren
arzneibuchkonform. Die Abbildungen 3-48 und 3-49 vergleichen den Gehalt an
nichtsichtbaren Partikeln einer repräsentativen Hydromorphon-Metamizol-
Haloperidol-Mischinfusion bei zwei verschiedenen Lagerungstemperaturen. Die
Aufbewahrung im Kühlschrank erhöhte tendenziell den Gehalt an Partikeln. Eine
eindeutige Tendenz bezüglich Lagerungstemperatur und Primärpackmittel war hier
nicht zu erkennen.
Abbildung 3-48: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung K bei Lagerung im
Kühlschrank 2-8°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die Partikelzahl.
92
Abbildung 3-49: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung K bei Lagerung im
Brutschrank 37°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die Partikelzahl.
Alle Mischungen sind bezüglich der Partikelzahlen zwischen 0 und 1 Tag haltbar.
Dieses Ergebnis ist als nicht stabilitätsmindernd einzustufen, da die Partikelzahlen
nicht in eine Richtung driften und eine u.U. beginnende Präzipitätbildung anzeigen.
Die Partikelzahlen haben außerdem klinisch keine Relevanz, da vom Hersteller in
beiden Reservoirtypen ein Partikelfilter von 0,22 µm eingebaut ist..
pH-Wert Abbildung 3-50 und 3-51 zeigen den Verlauf der pH-Werte der Schmerzreservoire K
und k über die Zeit. Die pH-Werte lagen im Neutralen bis schwach Sauren bei 6,2 an
Tag 0 und sanken je nach Lagerungstemperatur auf 6,0 bis 5,6 an Tag 14.
Die pH-Werte direkt nach der Herstellung lagen zwischen dem pH-Wert einer reinen
Hydromorphon- (pH 5) und einer reinen Metamizol-Lösung (7). Je höher der Gehalt
an Hydromorphon umso niedriger lag der pH-Wert zu diesem Zeitpunkt. Bei
Metamizol verhielt es sich umgekehrt. Je niedriger die Temperatur umso geringer fiel
die Absenkung des pH-Wertes über die Lagerungszeit aus.
93
Abbildung 3-50: pH-Wert von Mischung K und k bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8
°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-Wert.
Abbildung 3-51: pH-Wert von Mischung K und k bei Lagerung im Brutschrank bei
37 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-Wert.
3.4.3.2 Chemische Parameter
Qualitative Analyse Die Abbildungen 3-52, 3-54 bis 3-55 zeigen Veränderungen im Chromatogramm der
Hydrmorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion k bezüglich der Peakzahl und -
größe in Abhängigkeit von der Lagerungszeit und –temperatur. In Abbildung 3-52 ist
die Zusammensetzung der Mischung k direkt nach der Herstellung dargestellt. Die
drei Peaks der Arzneistoffkomponenten und erste Peaks von Abbau- und
Reaktionsprodukten sind zu erkennen. Die Peakzahl und -größe der Abbau- und
Reaktionsprodukte nehmen mit steigender Lagerungszeit und -temperatur zu
(Abbildung 3-79 und 3-80). Analog zur Mischung mit Dexamethason konnte
94
Hydromorphon bei Temperaturen im Kühlschrank von 2-8 °C im Gegensatz zu
Temperaturen im Brutschrank von 37 °C noch detektiert werden. Das
Hauptreaktionsprodukt von Hydromorphon wurde nach 5,7 Minuten eluiert. Der
Haloperidol-Peak wird bei dieser Temperatur von zahlreichen Abbau- bzw.
Reaktionsprodukten überlagert. Die Chromatogramme der Abbildungen 3-78 bis 3-80
sind repräsentative Beispiele für die untersuchten Hydromorphon-Metamizol-
Haloperidol-Schmerzreservoire. Weder die zwei verschiedenen Primärpackmittel
PegaSet® und Walkmed® noch die dritte Komponente Haloperidol hatte einen
Einfluss auf die Retentionszeiten, Höhe und Anzahl der Peaks.
Abbildung 3-52: Chromatogramm Mischung k an Tag 0. Dargestellt ist die
Retentionszeit in [d] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 3-53 gibt einen Überblick über die Retentionszeiten und der
dazugehörigen UV-Spektren der Wirkstoffe Hydromorphon, Metamizol und 4-MAA
und Haloperidol. Die UV-Spektren können über den zugehörigen Farbcode den
Wirkstoffen, Retentionszeiten und Absorptionsmaxima zugeordnet werden.
Hydromorphon
Metamizol
4-MAA
Haloperidol
95
Farbcode Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum
[nm]
7,6 240
8,4
Hydromorphon 205,280
10,4
Metamizol 250,290
14,6
4-MAA 250,285
18,8 230,280
20,6
Haloperidol 245
Abbildung 3-53: UV-Spektren Mischung k an Tag 0 und Zuordnung über den
Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 3-54: Chromatogramm Mischung k Lagerung bei 2-8 °C an Tag 14.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [d] gegen die Absorption in [mAU].
Hydromorphon
Metamizol
4-MAA
Haloperidol
96
Abbildung 3-55: Chromatogramm Mischung k Lagerung bei 37 °C an Tag 14.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [d] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 3-56 und 3-57 zeigen die Retentionszeiten und UV-Spektren der
Wirkstoffe und Abbau- bzw. Reaktionsprodukte der Mischung k nach 14 Tagen
Lagerung im Brutschrank. Sowohl die im Arzneibuch aufgeführten Verunreinigugen
als auch die dort nicht beschriebenen sind bereits bekannt [Müller 2009]. Weitere
sind mit dieser Methode nicht detektiert worden. Über die Absorptionsmaxima lassen
sich erste Rückschlüsse auf die mögliche Struktur der unbekannten Substanz
ziehen.
Metamizol
4-MAA
Haloperidol
97
Farbcode Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum
[nm]
5,6 205,280
7,8 240
8,8 235
9,6 205,240,270
10,4
Metamizol 250,290
Abbildung 3-56: UV-Spektren Mischung k bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über den Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die
Absorption in [mAU].
Farbcode Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum
[nm]
13,1 240,270
13,8 240, 270
14,6
4-MAA 250.285
20,1 240,270
20,6
Haloperidol 245
Abbildung 3-57: UV-Spektren Mischung k bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über den Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die
Absorption in [mAU].
Quantitative Analyse
Gehalt Hydromorphon Die Abbildung 3-58 zeigt die Abnahme des Gehalts von Hydromorphon in Mischung
k abhängig von der Lagerungstemperatur.Je höher die Temperatur, umso stärker
und schneller nahm die Hydromorphon-Konzentration im Reservoir ab. Das Beispiel
ist repräsentativ für alle untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-
98
Schmerzreservoire. Ein Unterschied zwischen den zwei Primärpackmittel war nicht
erkennbar.
Abbildung 3-58: Abnahme des Gehaltes von Hydromorphon in Mischung k über 14
Tage bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C und im Brutschrank bei 37 °C.
Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.
Gehalt Metamizol Metamizol hat sich in allen untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-
Schmerzreservoiren als stabil erwiesen. Der Gehalt sank in keiner der
Mischinfusionen unter 90% des Ausgangsgehaltes.
Abbildung 3-59 zeigt den Verlauf der Metamizol-Konzentration über die Zeit bei
verschiedenen Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist Mischung k als
repräsentatives Beispiel.
Abbildung 3-59: Gehalt Metamizol in Mischung k bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in
[%] vom Ausgangsgehalt.
99
Gehalt Haloperidol Der Gehalt von Haloperidol nahm über die Lagerungsdauer von 14 Tagen ab
(Abbildung 3-60). Je höher die Temperatur umso ausgeprägter war dieser Effekt.
Abbau- und Reaktionsprodukte wurden nicht weiter untersucht und sind unbekannt.
Bestimmend für die Haltbarkeit der Schmerzreservoire ist Hydromorphon.
Abbildung 3-60: Gehalt von Haloperidol in Mischung k bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in
[%] vom Ausgangsgehalt.
Tabellen 3-6 bis 3-27 zeigen die ermittelten Haltbarkeiten der untersuchten
Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire bei zwei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. Die Abnahme des Opioidgehalts ist entscheidend für die
Laufzeit der Mischinfusion. Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire
sind im Kühlschrank nicht haltbar (Tabelle 3-6).
100
Tabelle 3-6: Haltbarkeit von Mischung k bzw. K bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8
°C.
Mischung Hydromorphon-
Konzentration
[mg/ml]
Metamizol-
Konzentration
[mg/ml]
Haloperidol-
Konzentration
[mg/ml]
Hydromorphon-
Gehalt vom
Ausgangsgehalt [d]
>90 % >80 %
Binär 0,4 83,3 7 21
Binär
Ansatz 2
0,4 83,3 7 14
k/K
Ansatz 1
0,4 60 0,05 1 2
k/K
Ansatz 2
0,4 60 0,05 0 0
Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen, die im Brutschrank bei 37 °C
gelagert werden, sind instabil (Tabelle 3-7). Bereits an Tag 0 sinkt die Opioid-
Konzentration unter 90 % des Ausgangsgehalts.
Tabelle 3-7: Haltbarkeit von Mischung k bzw. K bei Lagerung im Brutschrank bei 37
°C.
Mischung Hydromorphon-
Konzentration
[mg/ml]
Metamizol-
Konzentration
[mg/ml]
Haloperidol-
Konzentration
[mg/ml]
Hydromorphon-
Gehalt vom
Ausgangsgehalt [d]
>90 % >80 %
Binär 0,4 83,3 0 0
k/K 0,4 60 0,05 0 0
Im Vergleich zu den entsprechenden binären Hydromorphon-Metamizol-
Mischinfusionen [Müller 2009] zeigen diese ternären Mischungen trotz Haloperidol-
Beimischung bei Lagerung im Brutschrank keinen Unterschied in der Haltbarkeit
(Tabelle 3-7). Im Kühlschrank gelagerte ternäre Reservoire mit Hydromorphon sind
allerdings kürzer haltbar als die binären Mischungen (Tabelle 3-6). In einem zweiten
Ansatz wurde diese Abweichung nochmals untersucht und bestätigt (Abbildung 3-
61).
101
Abbildung 3-61: Vergleich Abnahme Hydromorphon-Konzentrationen der Mischung K
im Kühlschrank bei 2-8 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [min] gegen den
Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.
3.4.4 Morphin-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire
3.4.4.1 Physikalische Parameter
Färbung Die untersuchten Morphin-Metamizol-Haloperidol-Beutel zeigten an Tag 0 alle eine
leichte gelbliche Verfärbung. Die Gelbfärbung nahm über die Zeit und mit
zunehmender Lagerungstemperatur zu.
Sichtbare Partikel In keinem der betrachteten Morphin-Metamizol-Schmerzreservoire wurde eine
Trübung oder ein Niederschlag beobachtet.
102
Nichtsichtbare Partikel In allen Morphin-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoiren stieg innerhalb der
Lagerungdauer die Anzahl an Partikel ≥ 10 µm über die vom Arzneibuch geforderten
Grenzwerte. Größere Partikel mit ≥ 25 µm waren seltener. Die vor jeder
Probenmessung durchgeführte Blindprobe mit Aqua ad injectabilia war
arzneiibuchkonform. Die Referenz-Reservoire mit isotonischer Kochsalzlösung
zeigten weder bei Lagerung im Kühlschrank noch im Brutschrank eine
Partikelbelastung außerhalb der Grenzen des Ph. Eur. (2014). Anhand der
Abbildungen 3-62 und 3-63 kann der Gehalt an nichtsichtbaren Partikeln bei zwei
verschiedenen Lagerungstemperaturen verglichen werden. Eine eindeutige Tendenz
bezüglich des Einflusses der Temperatur und des Primärpackmittels war nicht
erkennbar. Im Kühlschrank scheint die Partikelbelastung höher.
Abbildung 3-62: Anzahl nichtsichtbarer Partikel der Mischung i bei Lagerung im
Kühlschrank 2-8 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die Partikelzahl.
Abbildung 3-63: Anzahl nichtsichtbarer Partikel der Mischung i bei Lagerung im
Brutschrank 37 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die Partikelzahl.
103
Die Mischungen entsprechen zwischen 0 und 14 Tagen den
Haltbarkeitsbedingungen des Arzneibuchs. Dieses Ergebnis ist als nicht
stabilitätsmindernd einzustufen, da die Partikelzahlen nicht in eine Richtung driften
was eine beginnende Präzipitätbildung anzeigt. Die Partikelzahlen haben außerdem
klinisch keine Relevanz, da vom Hersteller in beiden Reservoirtypen ein Partikelfilter
von 0,22 µm eingebaut ist.
pH-Wert Abbildung 3-64 und 3-65 zeigen den Verlauf der pH-Werte der Schmerzreservoire I
und i bei Lagerung im Kühl- und Brutschrank über die Zeit. Die pH-Werte lagen im
Neutralen bis schwach Sauren bei 6,8 an Tag 0 und zwischen 6,5 und 5,5 an Tag 14.
Die pH-Werte direkt nach der Herstellung lagen zwischen dem pH-Wert einer reinen
Morphin- (pH 3-4) und einer reinen Metamizol-Lösung (7). Je höher die Morphin-
Konzentration im Reservoir umso saurer war der pH-Wert zu diesem Zeitpunkt.
Die Temperatur hat Einfluss auf die Veränderung des pH-Wertes. Je niedriger die
Lagerungstemperatur umso geringer fiel die Absenkung des pH-Werts über die Zeit
aus.
Abbildung 3-64: pH-Wert von Mischung I und i bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.
Dargestellt ist die Lagerungstemperatur in [d] gegen den pH-Wert.
104
Abbildung 3-65: pH-Wert von Mischung I und i bei Lagerung im Brutschrank 37 °C.
Dargestellt ist die Lagerungstemperatur in [d] gegen den pH-Wert.
3.4.4.2 Chemische Parameter
Qualitative Analyse Die Abbildungen 3-66, 3-68 bis 3-69 zeigen Veränderungen im Chromatogramm der
Morphin-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion I bezüglich der Peakzahl und -größe in
Abhängigkeit von der Lagerungszeit und –temperatur. In Abbildung 3-66 ist die
Zusammensetzung der Mischung I direkt nach der Herstellung dargestellt. Die drei
Peaks der Arzneistoffkomponenten und erste von Abbau- und Reaktionsprodukten
sind zu erkennen. Die Peakzahl und -größe der Abbau- und Reaktionsprodukte
nehmen mit steigender Lagerungszeit und -temperatur zu (Abbildung 3-68 und 3-69).
Im Vergleich zu Temperaturen im Kühlschrank von 2-8 °C nimmt der Morphin-Peak
bei Temperaturen im Brutschrank von 37 °C über die Zeit weiter ab. Morphin ist im
Gegensatz zu Hydromorphon aber noch nicht vollständig abgebaut. Das
Hauptreaktionsprodukt von Morphin wurde nach 19 Minuten eluiert. Der Haloperidol-
Peak wird bei dieser Temperatur von zahlreichen Abbau- bzw. Reaktionsprodukten
überlagert. Die Chromatogramme der Abbildungen 3-93 bis 3-95 sind repräsentative
Beispiele für die untersuchten Morphin-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire.
Weder die zwei verschiedenen Primärpackmittel PegaSet® und Walkmed® noch die
dritte Komponente Haloperidol hatte einen Einfluss auf die Retentionszeiten, Höhe
und Anzahl der Peaks.
105
Abbildung 3-66: Chromatogramm Mischung I an Tag 0. Dargestellt ist die
Retentionszeit in [d] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 3-67 gibt einen Überblick über die Retentionszeiten und der
dazugehörigen UV-Spektren der vier Wirkstoffe Morphin, Metamizol und 4-MAA und
Haloperidol. Die UV-Spektren können über den zugehörigen Farbcode den
Wirkstoffen, Retentionszeiten und Absorptionsmaxima zugeordnet werden.
Farbcode
Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum [nm]
6,5
Morphin 210,280
10,4
Metamizol 250,290
14,6
4-MAA 250,290
20,6
Haloperidol 245
Abbildung 3-67: UV-Spektren Mischung I an Tag 0 und Zuordnung über den
Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die Absorption in [mAU].
Morphin
Metamizol
4-MAA
Haloperidol
106
Abbildung 3-68: Chromatogramm Mischung I Lagerung bei 2-8 °C an Tag 14.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [d] gegen die Absorption in [mAU].
Abbildung 3-69: Chromatogramm Mischung I Lagerung bei 37 °C an Tag 14.
Dargestellt ist die Retentionszeit in [d] gegen die Absorption in [mAU].
Morphin
Metamizol
4-MAA
Haloperidol
Metamizol
4-MAA
Morphin Haloperidol
107
Abbildung 3-70 und 3-71 zeigen die Retenstionszeiten und UV-Spektren der
Wirkstoffe und Abbau- bzw. Reaktionsprodukte der Mischung I nach 14 Tagen
Lagerung im Brutschrank. Sowohl die im Arzneibuch aufgeführten Verunreinigugen
als auch die dort nicht beschriebenen sind bereits bekannt [Müller 2009]. Weitere
sind mit dieser Methode nicht detektiert worden. Über die Absorptionsmaxima lassen
sich erste Rückschlüsse auf die mögliche Struktur der unbekannten Substanz
ziehen.
Farbcode
Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum [nm]
5,5 230,280
7,6 240
8,8 235
9,6 210, 250,290
10,4
Metamizol 250,290
12,0 210
Abbildung 3-70: UV-Spektren Mischung I bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordnung über den Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die
Absorption in [mAU].
Farbcode Retentionszeit
[min]
Absorption-
Maximum [nm]
14,0 240,270
14,6
4-MAA 250,290
16,9 230,280
18,6
Metamorphin 210,220, 270
20,1 240,270
20,6
Haloperidol 245
Abbildung 3-71: UV-Spektren Mischung I bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14
und Zuordung über den Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die
Absorption in [mAU].
108
Quantitative Analyse
Gehalt Morphin Die Abbildung 3-72 zeigt die Abnahme des Gehalts von Morphin in Mischung i
abhängig von der Lagerungstemperatur. Je höher die Temperatur, umso stärker und
schneller nahm die Morphin-Konzentration im Reservoir ab. Das Beispiel ist
repräsentativ für alle untersuchten Morphin-Metamizol-Haloperidol-
Schmerzreservoire. Einen Unterschied zwischen den zwei Primärpackmitteln war
nicht erkennbar.
Abbildung 3-72: Abnahme des Gehalt von Morphin in Mischung i über 14 Tage bei
bei 2-8 °C und bei 37 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in
[%] vom Ausgangsgehalt.
Gehalt Metamizol Metamizol hat sich in allen untersuchten Morphin-Metamizol-Haloperidol-
Schmerzreservoiren als stabil erwiesen. Der Gehalt sank in keiner der
Mischinfusionen unter 90% des Ausgangsgehaltes.
Abbildung 3-73 zeigt den Verlauf der Metamizol-Konzentration über die Zeit bei
verschiedenen Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist Mischung I als
repräsentatives Beispiel.
109
Abbildung 3-73: Gehalt Metamizol in Mischung I bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in
[%] vom Ausgangsgehalt.
Gehalt Haloperidol Der Gehalt von Haloperidol nahm über die Lagerungsdauer von 14 Tagen ab
(Abbildung 3-74). Diese Veränderung war umso ausgeprägter je höher die
Temperatur war. Abbau- und Reaktionsprodukte wurden nicht weiter untersucht und
sind derzeit unbekannt. Bestimmend für die Haltbarkeit der Schmerzreservoire ist der
Gehalt von Hydromorphon. Der Gehalt an Haloperidol bei 37 °C konnte aufgrund der
Überlagerung im Chromatogramm durch zahlreiche Abbau- und Reaktionsprodukte
ab Tag 7 nicht quantifiziert werden.
Abbildung 3-74: Verlauf Haloperidol-Konzentration bei verschiedenen
Lagerungstemperaturen in Mischung i. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen
den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.
110
Tabelle 3-8 und 3-9 zeigen die ermittelten Haltbarkeiten der untersuchten Morphin-
Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire bei zwei verschiedenen
Lagerungstemperaturen. Der Opioid-Gehalt im Reservoir bzw. seine Abnahme
bestimmt die Laufzeit der Mischinfusion. Morphin-Metamizol-Haloperidol-
Schmerzreservoire sind im Kühlschrank 14 Tage haltbar (Tabelle 3-8).
Tabelle 3-8: Haltbarkeit von Mischung i bzw. I bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8
°C.
Mischung Morphin-
Konzentration
[mg/ml]
Metamizol-
Konzentration
[mg/ml]
Haloperidol-
Konzentration
[mg/ml]
Morphin-
Gehalt vom
Ausgangsgehalt [d]
>90 % >80 %
Binär 5 250 14 14
i/I 1 60 0,05 14 14
Morphin-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen, die im Brutschrank bei 37 °C
gelagert werden sind 2 Tage haltbar (Tabelle 3-9).
Tabelle 3-9: Haltbarkeit von Mischung i bzw. I bei Lagerung im Brutschrank
bei 37 °C.
Mischung Morphin-
Konzentration
[mg/ml]
Metamizol-
Konzentration
[mg/ml]
Haloperidol-
Konzentration
[mg/ml]
Morphin-
Gehalt vom
Ausgangsgehalt [d]
>90 % >80 %
Binär 5 250 3 3
i/I 1 60 0,05 2 2
Im Vergleich zu den entsprechenden binären Morphin-Metamizol-Mischinfusionen
[Müller 2009] zeigen diese ternären Mischungen trotz Haloperidol-Beimischung bei
Lagerung im Kühlschrank bzw. im Brutschrank keinen Unterschied in der Haltbarkeit.
111
4 Diskussion und Ausblick Die Stabilität und Kompatibilität von den in der patientenkontrollierten
Schmerztherapie eingesetzten Mehrkomponenten-Mischinfusionen ist nach wie vor
ein ebenso gefragtes wie komplexes Thema. Steigende Verordnungszahlen für
Schmerzreservoire z.B. in der spezialisierten Palliativversorgung zeigen, dass trotz
hohem Schulungsbedarf für Pflege und Angehörige und Off-Label-Anwendung in den
meisten aller Fälle auf dieses Konzept nicht verzichtet werden möchte. Wie von der
WHO empfohlen, werden am UKF nach dem Prinzip der balancierten Analgesie
Opioide und Metamizol häufig mit einem oder mehreren Koanalgetika gemischt. Sie
werden eingesetzt, um Schmerz umfassend zu therapieren, Opioide einzusparen
bzw. weitere Symptome und therapiebedingte Nebenwirkungen zu lindern. Die
Kombination aus Opioid mit Metamizol stellt sicher die problematischste Mischung
dar [Müller 2009]. Die Stabilität von Mehrkomponenten-Mischinfusionen lässt sich
aber nicht einfach aus den Ergebnissen der binären Mischungen ableiten.
Verschiedenste pH-Optima und Reaktivitäten der Koanalgetika (Tabelle 3-37), hohe
Lagerungstemperaturen und lange Applikationsperioden machen eine belastbare
Vorhersage schwierig. Valide Daten zur Stabilität von Mehrkomponenten-
Mischinfusionen mit Metamizol sind schwer zu finden. Das kann daran liegen, dass
die Anwendung von Metamizol zwar in Deutschland noch weit verbreitet ist. In den
USA, Japan, Skandinavien, Indien u.a. Metamizol jedoch keine Zulassung besitzt.
Dreikomponenten-Mischinfusionen werden am UKF sehr häufig verordnet. Nachdem
von Müller (2009) bereits Haltbarkeitsdaten für binäre Opioid-Metamizol-
Mischinfusionen generiert wurden, ist daher die Untersuchung der Stabilität ternärer
Schmerzreservoire ein systematisch richtiger Schritt, um die rationale Grundlage für
dieses Therapiekonzept und die Patientensicherheit weiter auszubauen.
4.1 Validierung des Herstellungsprozesses für Schmerzreservoire Die Qualität einer Rezeptur muss nach Apothekenbetriebsordnung durch den
Herstellungsprozess garantiert werden. Um die Arzneimittelsicherheit für
Schmerzreservoire in der Apotheke des UKF nachzuweisen, wurde in dieser Arbeit
zunächst der Herstellungsprozess nach Vorgaben der Apothekenbetriebsordnung
und der ADKA-Leitlinie (2013) validiert. Es wurde ein Simulationsverfahren mit
höchstmöglichem Kontaminationrisiko erarbeitet. Die Anzahl der Mediafill-
Abfüllungen entsprachen dem üblichen täglichen Produktionsumfang. Das mit der
112
Prüfung auf Sterilität beauftragte Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene
des UKF konnte in keinem Fall mikrobielles Wachstum nachweisen. Die Qualität der
in der Apotheke des UKF hergestellten Schmerzreservoire ist anhand dieser ersten
Hinweise gesichert, muss aber durch jährliche Wiederholung der Validierung
bestätigt werden.
4.2 Sterilitätstest Eine lange Haltbarkeit der PCA-Pumpen ist aus bereits eingangs erwähnten
Gründen von großem Vorteil. Die mikrobiologische Stabilität ist oft ein begrenzender
Faktor für die Gesamtstabilität der Rezeptur. Valide Daten zur mikrobiologischen
Haltbarkeit von Schmerzreservoiren waren bisher in der Apotheke des UKF nicht
vorhanden. Die dort in der Sterilabteilung unter kontrollierten Bedingungen aseptisch
hergestellten Mischinfusionen sind nachgewiesen mindestens 4 Wochen
mikrobiologisch unbedenklich. Grundlage ist die im Rahmen dieser Arbeit
durchgeführte Validierung des Herstellungsprozesses nach geltenden
pharmazeutischen Regeln.
4.3 Datenbank für Schmerzreservoire Das Spektrum an möglichen Arzneistoffkombinationen in den Schmerzbeuteln ist
breit und Stabilitätsanalysen sind obgligatorisch, aber aufwendig und langwierig. Bis
valide Daten zur Anwendbarkeit zur Verfügung stehen, muss der Arzt häufig anhand
von Beobachtungen physikalisch-chemischer Inkompatibilitäten und klinischer
Wirksamkeit über die Off-label-Anwendung einer Mehrkomponenten-Mischinfusion
entscheiden. Eine geeignete und notwendige Therapie muss dem Patienten so nicht
vorenthalten werden. Einschlägige Literatur verweist die praktischen Anwender auf
Datenbanken kooperiender Apotheken, um sich über Inkompatibilitäten zu
informieren. Eine ständig aktualisierte Datenbank von erfolgreich applizierten
Schmerzreservoiren bietet einen klaren Vorteil gegenüber gängigen
Nachschlagewerken und ist für die Beratung von Arzt und Apotheker daher wertvoll.
Durch die Erfassung aller von 2008 bis 2016 in der Apotheke des UKF produzierten
Schmerzpumpen konnte die praktische Erfahrung sowohl mit der Herstellung als
auch mit der klinischen Anwendung wiederverwendbar gemacht werden. Die
statistische Auswertung der Daten hat das Verordnungsverhalten am UKF sichtbar
gemacht. Die Produktionszahlen waren über die Jahre stabil. Seit Anfang des Jahres
113
2016 verzeichnet die Apotheke des UKF einen starken Anstieg von PCA-
Verordnungen um ca. 50% im Vergleich zu den letzten Jahren. Nicht nur in Freiburg,
auch deutschlandweit ist eine Zunahme der Schmerzpumpen-Verordnungen
registriert worden. Mehrere Gründe könnten dafür verantwortlich sein. In Fachkreisen
wird die Praxis zunehmend bekannter, die spezialisierte Palliativversorgung wird
immer weiter ausgebaut und laut Spezialisten vor Ort werden immer mehr komplexe
Fälle zu Hause versorgt. Mehrere Kurzinfusionen am Tag und das Aufstellen von
Perfusorpumpen in der häuslichen Umgebung sind nicht praktikabel. Eine Pumpe mit
allen notwendigen Arzneistoffen über mehrere Tage laufen zu lassen ist für alle
Beteiligten eine einfache Alternative. Die Konzentrationsbereiche der beigmischten
Opioide nahmen in den letzten Jahren immer weiter ab. Die Anzahl an Verordungen
mit niedrigen Morphin-Konzentrationen ist seit 2008 von ca. 30% auf über 90%
angestiegen. Hydromorphon wurde schon immer aufgrund seiner höheren
analgetischen Potenz niedriger dosiert. Aber auch hier ist eine Verschiebung in den
niedrigsten Konzentrationsbereich um 50 % wahrzunehmen. Dies ist insofern
problematisch, als dass vor allem PCA-Reservoire mit sehr niedrigen Opioid-
Konzentrationen weniger als 24 Stunden haltbar sind [Müller 2009]. Die
Schmerzexperten berichten von beobachteten Unverträglichkeiten und der damit
verbundenen vorsichtigeren Dosierung von Opioiden. Durch Kombination mit
Metamizol ist die Senkung der Opioid-Konzentration möglich und unerwünschte
Nebenwirkungen können vermieden werden. Auch in der aktuellen Literatur wird ein
umsichtigerer Umgang mit diesen hochpotenten Analgetika empfohlen.
4.4 Stabilität von ternären Schmerzreservoiren Erste Untersuchungen zur Stabilität und Kompatibilität von binären
Mehrkomponenten-Mischinfusionen wurden von Müller (2009) durchgeführt. Für
Morphin- bzw. Hydromorphon-Metamizol-Schmerzreservoire sind Laufzeiten ermittelt
und wichtige theoretische Grundlagen gelegt worden. Die Zweikomponenten-
Mischungen sind am längsten bei Aufbewahrung im Kühlschrank stabil. Deren
Haltbarkeit ist von der Gehaltsabnahme der Opioide abhängig, welche durch hohe
Lagerungstemperaturen beschleunigt wird. PCA-Pumpen mit sehr niedriger Morphin-
bzw. Hydromorphon-Konzentration im Verhältnis zur Metamizol-Konzentration sind
nicht haltbar. Es ist bekannt, dass die einzelnen Arzneistoffe und deren Abbau- bzw.
Reaktionsprodukte physikalisch-chemisch miteinander reagieren. Für die binäre
114
Morphin-Metamizol-Mischinfusion ist Metamorphin, ein Reaktionsprodukt aus
Morphin und Metamizol, in der gängigen Literatur beschrieben [Trittler 2007]. Die
Beimischung von Metamizol ist problematisch. Es hydrolysiert leicht in wässriger
Lösung zu 4-Aminoantipyrin, Formaldehyd und Natriumhydrogensulfit (Abbildung 4-
1) [Krötsch et al.].
Abbildung 4-1: Wässrige Hydrolyse von Metamizol.
Die reaktiven Zersetzungsprodukte reagieren in einer Retro-Mannich-Reaktion mit
Morphin zu Metamorphin. Für die binäre Hydromorphon-Metamizol-Mischinfusion
wird eine ähnliche Reaktion angenommen [Müller 2009]. Seither hat sich das
Verordnungverhalten sowohl hin zu Mischinfusionen mit mehr als zwei Komponenten
als auch zu niedrigerer Opioid-Dosierung verschoben (3.1). Opioid, Metamizol und
eine weiteres Koanalgetikum werden bis heute sehr häufig verordnet. In dieser Arbeit
wurden vier ternäre Mischinfusionen auf Stabilität untersucht. Morphin oder
Hydromorphon wurde mit Metamizol und den am UKF gängigsten Koanalgetika dem
Kortikoid Dexamethason oder dem Neuroleptikum Haloperidol gemischt. Die Opioid-
Konzentrationen wurden an die veränderte Dosierung der Ärzte angepasst. Das
Verhalten der Koanalgetika Dexamethason und Haloperidol im Opioid-Metamizol-
Cocktail wurde untersucht und umgekehrt deren Einfluss auf die binäre Mischung
beobachtet. Mit Dexamethason wurde eine alkalisch, mit Haloperidol eine sauer
reagierende Lösung beigemischt. Weder für das Opioid bzw. für Metamizol noch für
Dexamethason oder Haloperidol ist das resulteirende pH-Milieu optimal. Daher
wurden für die Dreiermischungen mit Dexamethason und Haloperidol physikalisch-
chemische Schwierigkeiten angenommen. In den meisten Fällen verhalten sich die
untersuchten ternären Mischinfusionen entgegen der Erwartung wie die Binären.
N
N
O
CH3 CH3
NCH3
SO
O
O Na+
NN
CH3 CH3
NH
O
CH3
SOH
O
O
CH2O
OH2
Na+OH2
+ +
+-
115
Ternäre Hydromorphon-Metamizol-Mischinfusionen mit der niedrigsten Opioid-
Konzentration und bei Lagerung im Kühlschrank sind kürzer haltbar als die
entsprechenden binären Mischinfusionen. Sie sind je nach Konzentrationsverhältnis
und Lagerungstemperatur zwischen 0 und 14 Tagen haltbar. Dexamethason ist
stabil, Haloperidol nimmt über die Zeit ab. Die Haltbarkeit ist abhängig von der
Stabilität des Opioids. Schmerzreservoire müssen aus Gründen der oxidativen
Zersetzung gut entlüftet und unter Lichtschutz im Kühlschrank bis zum
Applikationszeitpunkt gelagert werden.
Primärpackmittel Alle untersuchten Dreikomponenten-Schmerzreservoire wurden jeweils in einem
Walkmed® (PVC)- und einem PegaSet® (EVA)-Reservoir hergestellt. Der EVA-Beutel
ist für Sauerstoff und Wasser durchlässiger. Aufgrund der unterschiedlichen
Permeabilität wurde ein Einfluss auf die Haltbarkeit der Mischinfusionen postuliert.
Weder die bei Müller (2009) noch die in dieser Arbeit untersuchten ternären
Schmerzreservoire zeigten einen Einfluss des Primärpackmittels auf die Stabilität.
Durch Sauerstoff und Licht wird die Reaktion von Morphin zu Pseudomorphin
beschleunigt. Dieser oxidative Abbau kann an der mit dessen Abbau zunehmenden
Gelbfärbung der Opioid-Lösung beobachtet werden [Caronni 2007]. Für
Hydromorphon wird dieselbe Abbaureaktion angenommen. Da die Gehaltsabnahme
sowohl von Morphin als auch von Hydromorphon in den beiden Primärpackmitteln
keinen signifikanten Unterschied zeigt, scheint das größere Angebot an Sauerstoff im
EVA-Beutel nicht relevant zu sein. Zum einen wird die Gelbfärbung durch das Opioid
wahrscheinlich von den ebenfalls gelblichen Hydrolyseprodukten des im Überschuss
vorhandenen Metamizols überlagert. Zum anderen sinkt in den untersuchten
Mischungen der Opioid-Gehalt so schnell unter 90 % des Ausgangsgehalts, dass die
oben erwähnte Reaktion möglicherweise nicht ins Gewicht fällt.
Färbung Alle vier ternären Schmerzreservoire waren abhängig von
Konzentrationsverhältnissen und Lagerungstemperatur mehr oder weniger gelb
gefärbt. Eine relevante Änderung der Verfärbung im Vergleich zu den binären
Mischinfusionen war nicht erkennbar. Die visuell nicht detektierbaren Unterschiede
könnten durch weitere spektrometrische Messungen erkannt werden.
116
Anhand der gelblichen Verfärbung kann das Fortschreiten des Opioid- bzw.
Metamizol-Abbaus abgeschätzt werden. Je stärker die Färbung, umso geringer kann
der Gehalt angenommen werden [Müller 2009]. Wie oben bereits beschrieben tragen
sowohl Abbauprodukte der beiden Opioide als auch von Metamizol dazu bei. Die
Gelbfärbung einer reinen Morphin- bzw. Hydromorphon-Lösung ist in der gängigen
Literatur beschrieben [Fachinformation Palladon® inject Mundipharma, Limburg
Stand November 2014]. Die gelblichen Hydrolyseprodukte des Metamizols sind
ebenfalls bekannt [Müller & Berg 1998].
Partikel In sterilen Zubereitungen, die als Injektion, Infusion oder Implantation appliziert
werden, müssen aus Gründen der Patientensicherheit partikuläre Verunreinigungen
vermieden werden. Partikelgrößen > 1 µm sind problematisch und können durch
Einschleppung in die Blutbahn zu schweren Organschäden z. B. an Lunge, Leber,
Niere oder Milz führen. Vor allem starre Fasern, die > 5 µm lang und > 3 µm im
Durchmesser sind können gefährlich sein [Bauer 2016]. Zur Kontamination können
z.B. Ausfällungen bzw. Auskristallisationen von Inhaltsstoffen oder Verunreinigungen
aus der Luft –sogenannte „airborne particles“- führen. Das Durchstechen der
Kunstoffstopfen von Injektions- und Infusionsflaschen kann Partikel loslösen. Der
Hersteller versucht dies durch Kennzeichnung von bestimmten Durchstichstellen zu
verhindern [Bauer 2016]. Zur Qualitätskontrolle wurden in dieser Arbeit alle
Schmerzreservoire der Prüfung auf Partikelkontamination nach Arzneibuch
unterworfen. Sie müssen frei von sichtbaren Partikeln sein und strenge
Anforderungen an die Zahl nichtsichtbarer Partikel erfüllen. Analog zu den binären
Opioid-Metamizol-Schmerzreservoiren [Müller 2009] wurde in keinem der hier
untersuchten Dreiermischungen eine sichtbare Trübung oder Niederschlag
festgestellt. Das milchige Beutelmaterial ist limitierend. Geringe Abweichungen sind
schwer zu erkennen. Die Grenze für die Erfassung von Partikeln mit dem Auge liegt
bei ca. 50 µm [Bauer 2016]. Die Belastung durch nichtsichtbare Partikel stieg in allen
Dreiermischungen mehr oder weniger schnell über die Anforderungen der
Arzneibuchprüfung an. Dieses Ergebnis ist vor allem bei Zytostatikainfusionen
bekannt [Graham 2010]. Auch für die binären Mischinfusionen stellte Müller (2009)
mittels Photonenkorrelationsspektroskopie eine Kontamination mit nichtsichtbaren
Partikeln fest. In den Dreikomponentenmischungen war eine eindeutige Tendenz
117
bezüglich des Einflusses der unterschiedlichen Konzentrationsverhältnisse, der
Temperatur oder des Primärpackmittels nicht zu erkennen. Weitere Untersuchungen
mit größeren Chargen können mehr Aufschluss bringen. Bei der Herstellung der
Schmerzreservoire wurden Stopfen von Ausgangsstoffen durchstochen, die aber
nicht zu solchen Partikelzahlen wie oben dargestellt führen können.
Auskristallisationen während der Lagerung aufgrund der Gasdurchlässigkeit der
Kunsstoffbeutel sind möglich. Mischinfusionen im PegaSet®-Reservoir hätten dann
zu größeren Partikelzahlen führen müssen, da dessen Permeabilität für Wasser und
Sauerstoff um ca. 70 % bzw. 40 % größer ist. Ein Unterschied zwischen den
unterschiedlichen Packmitteln war aber nicht zu erkennen. Ausfällungen durch
Abbau- und Reaktionsprodukte können nicht ausgeschlossen werden. Die
Schmerzbeutel sind im Reinraum unter der LAF-Bank hergestellt und von
kontinuierlichem Partikelmonitoring begleitet worden. Die Prüfung auf nichtsichtbare
Partikel erfolgte außerhalb des Reinraums. Zum einen ist die Methode aber validiert
zum anderen entsprachen Blind- und Referenzproben den Anforderungen des
Arzneibuches. Daher ist auch aus diesen Gründen keine Kontamination zu erwarten.
Die Entwicklung und Art der Partikel sind unbekannt. Zum Einfluss der dritten
Komponente kann aufgrund fehlender adäquater Daten binärer Mischinfusionen
keine Aussage getroffen werden. Der Hersteller für Primärpackmittel stellt
Anstrengungen an, um tatsächliche Partikelkontaminationen nicht im Patienten
ankommen zu lassen. Sowohl in das Schlauchset des Walkmed®- als auch in das
des PegaSet®-Reservoirs ist ein Partikelfilter von 0,22µm eingebaut, weswegen die
im Rahmen der Arbeit beobachteten Partikel keine klinische Relevanz haben.
pH-Wert Die pH-Werte direkt nach der Herstellung der ternären Opioid-Metamizol-
Dexamethason-Mischinfusionen lagen aufgrund des schwach alkalisch wirkenden
Dexamethason höher als bei den entsprechenden binären Mischungen. Diejenigen
der ternären Opioid-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen lagen zu diesem
Zeitpunkt aufgrund des schwach sauer wirkenden Haloperidols niedriger als bei den
entprechenden binären Mischungen. Die Abnahme des pH-Wertes über die Zeit, im
Ausmaß abhängig von der Lagerungstemperatur war in jedem Fall mit der pH-
Erniedrigung der Zweiermischungen vergleichbar. Weder Dexamethason noch
Haloperidol hatten auf die Änderung des pH-Werts einen Einfluss. Die Erniedrigung
118
des pH-Werts über die Zeit wird maßgeblich durch die wässrige Hydrolyse des
Metamizols beeinflusst. Metamizol wird umso stärker hydrolysiert, je höher die
Lagerungstemperatur, je saurer der pH-Wert der Ausgangslösung und je niedriger
die Metamizol-Konzentration ausfällt [Ergün et al. 2004; Müller & Berg 1998]. In
schwach sauren Lösungen muss mit Wirkstoffen, deren Stabilitätsoptimum im
neutralen bis schwach alkalischen liegt mit Trübungen gerechnet werden. Dazu zählt
z.B. Dexamethason. Oft verschwindet diese physikalische Instabilität wieder
[Dickmann & Schneider 2011]. Auf jeden Fall muss diese Beimischung als letztes
zum maximalen Volumen des Schmerzreservoirs zugespritzt werden. Nach
Rücksprache mit den verordnenden Ärzten wird Dexamethason – wie in der Literatur
empfohlen [Dickmann & Schneider 2011] - wenn möglich als Bolus verabreicht.
Qualitative Analyse Sowohl in den binären [Müller 2009] als auch in den hier untersuchten ternären
Opioid-Metamizol-Schmerzreservoiren sind Verunreinigungen detektiert worden, die
im Arzneibuch nicht beschrieben sind. Die Chromatogramme der Dreiermischungen
zeigten aber keine zusätzlichen Abbau- bzw. Reaktionsprodukte im Vergleich zu den
Zweiermischungen. Weder die dritte Komponente Dexamethason noch Haloperidol
hat qualitativ einen Einfluss auf die in dieser Arbeit untersuchten Opioid-Metamizol-
Mischinfusionen. Über die Absorptionsmaxima lassen sich erste Rückschlüsse auf
die mögliche Struktur der unbekannten Substanz ziehen. Bei den UV-Spektren der
Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason- bzw. -Haloperidol-Mischinfusionen mit
den Retentionszeiten 5,6 bzw. 12 und 14 Minuten handelt es sich möglicherweise um
Abbau- bzw. Reaktionsprodukte des Hydromorphons. Diejenigen mit den
Retentionszeiten 7,6 bzw. 8,8 bzw. 13,1 bzw. 13,8 bzw. 18 und 20,1 Minuten
könnten Abbau- bzw. Reaktionsprodukte des Metamizols sein. Das UV-Spektrum mit
der Retentionszeit von 9,6 Minuten könnte ein Reaktionsprodukt aus Hydromorphon
und Metamizol sein, da es die UV-Maxima beider Einzelspektren enthält. In den
Morphin-Metamizol-Dexamethason- bzw. –Haloperidol-Mischinfusionen können die
UV-Spektren mit den Retentionszeiten 5,5 bzw. 7,6 bzw. 8,6 bzw. 8,8 bzw. 14,0 bzw.
16,6 bzw. 16,9 und 20,1 Minuten Abbau- bzw. Reaktionsprodukten des Metamizol
zugeordnet werden. Das UV-Spektrum des Abbauproduktes bei einer Retentionszeit
von 18,7 ist als Metamorphin bekannt. Die Struktur wurde bereits aufgeklärt [Trittler
2007]. Das UV-Spektrum mit der Retentionszeit 9,6 und 12 Minuten könnten Abbau-
119
bzw. Reaktionsprodukte des Morphins sein. Mit Ausnahme des UV-Spektrums der
dritten Komponente entsprechen die UV-Spektren der ternären Mischinfusionen in
Art und Anzahl den der binären Schmerzreservoire. Weder Dexamethason noch
Haloperidol hat keinen Einfluss auf die Anzahl der Abbau- bzw. Reaktionsprodukte in
der Opioid-Metamizol-Mischung.
Hydromorphon zeigt im HPLC-Spektrum mit Metamizol eine Reihe unbekannter
Reaktionsprodukte. Die Strukturen sind noch nicht aufgeklärt. Hydromorphon besitzt
im Gegensatz zu Morphin eine reaktive Ketogruppe, die mit Sulfoxonium- oder
Immoniumionen leicht reagieren kann. Hydromorphon könnte wie sein Analogon
Morphin mit Abbauprodukten des Metamizols über eine Mannich-Reaktion in
Reaktion treten. Metamizol hydrolysiert wie oben bereits erwähnt in wässriger
Lösung je nach Bedingungen schnell zu seinem aktiven Metaboliten 4-
Methylaminoantipyrin (4-MAA) [Ergün et al. 2004; Müller & Berg 1998].
Strukturaufklärung der Reaktionsprodukte in Hydromorphon-Metamizol-Mischinfusionen Im Folgenden sind Möglichkeiten beschrieben, wodurch Abbau- bzw.
Reaktionsprodukte in den oben genannten Mischinfusion entstehen könnten.
Hauptreaktionsprodukte sind zwei Verbindungen mit der Molmasse 380 g/mol und
515 g/mol.
Es wurden Überlegung zur radikalischen Substitution, zur elektrophilen aromatischen
Substitution über den Wheland-Komplex u.a. angestellt. Am wahrscheinlichsten
scheint die Mannich Reaktion. Sie ist beschrieben als α-Funktionalisierung von
Carbonaylverbindungen und läuft über tautomere Enole ab [Brückner 2009].
α-Funktionalisierung von Carbonylverbindungen über tautomere Enole und
Mannich-Reaktion C=O-doppelbindungshaltige Moleküle isomerisieren in Anwesenheit kleinster
Mengen Säure oder Base als Katalysator zu Enolen. Diese Tautomerisierung
ermöglicht die elektrophile Funktionalisierung neben der C=O-Doppelbindung. Die
Enolreaktion ist für Ketone (Hydromorphon), Aldehyde und Carbonsäurehalogenide
gängig, für Carbonsäuren und –ester nicht bekannt. Dies liegt an der Stabilisierung
der C=O-Doppelbindung. α-ständige Alkyl- und Arylreste erhöhen den Enolgehalt.
120
Die Enolbildung verläuft zweistufig über ein Carboxoniumion und dessen
Deprotonierung. Aus Formaldehyd und S- oder N-Nucleophilen enstandene
Sulfoxonium bzw. Immoniumionen reagieren als Elektrophil mit einem Enol
(Hydromorphon) zu einem α-methylenierten Keton oder Aldehyd. Diese Art der
Reaktion nennt man Mannich-Reaktion. Formaldehyd, Sulfit und 4-MAA entstehen
bei der wässrigen Hydrolyse von Metamizol im Schmerzreservoir. Das Sulfoxonium-
Ion entsteht über Halbacetalbildung durch Addition des S-Nucleophils Sulfit an die
Carbonylverbindung Formaldehyd [Kerp & Baur 1904], das Immonium-Ion analog
durch Addition des N-Nucleophils 4-MAA an Formaldehyd [Brückner 2009].
Hydromorphon reagiert wahrscheinlich über die Mannich-Reaktion mit dem
Sulfoxonium-Ion zum Produkt mit der Molmasse 380 g/mol und mit dem Immonium-
Ion zum Produkt mit der Molmasse 515 g/mol.
Quantitative Analyse Bis auf die im Kühlschrank bei 2-8°C gelagerten Hydromorphon-Metamizol-
Dexamethason bzw. -Haloperidol-Mischinfusionen mit der niedrigsten Opioid-
Konzentration verhielten sich die in dieser Arbeit untersuchten ternären
Schmerzreservoire wie die entsprechenden binären Schmerzreservoire. Im
Kühlschrank verkürzt sich die Laufzeit der ternären im Vergleich zu den binären
Opioid-Metamizol-Mischungen. Möglicherweise wirkt bei niedrigen Temperaturen das
schwach alkalisch reagierende Dexamethason bzw. das schwach sauer reagierende
Haloperidol als Katalysator für die Abbaureaktionen im Beutel. Bei höheren
Temperaturen wird aufgrund der Reaktiongeschwindigkeit der Unterschied nicht
sichtbar. Dexamethason war in allen Mischinfusionen stabil. Die Haloperidol-
Konzentration nahm über die Zeit abhängig von der Temperatur ab. Auf die
Haltbarkeit der ternären Mischinfusionen hat der Gehaltsrückgang von Haloperidol
keinen Einfluss. Sie ist analog zu den binären Mischinfusionen von der Stabilität des
Opioids abhängig. Sowohl die Untersuchung der binären [Müller 2009] als auch der
ternären Opioid-Metamizol-Schmerzereservoire waren ein wertvoller Beitrag zur
Erhöhung der Arzneimittel- und Patientensicherheit. Es konnten Laufzeiten für die
am UKF gängigsten Mischinfusionen generiert werden. Interessant für zukünftige
Projekte wäre die Analyse von weiteren ternären Opioid-Metamizol-
Schmerzreservoiren mit den Koanalgetika Levomepromazin bzw. Alizaprid. Sowohl
das Neuroleptikum als auch das Antiemetikum sollten aufgrund ihres pH-Optimums
121
und ihrer Reaktivität wenn möglich besser als Bolusgabe verabreicht werden. 4-
Komponenten-Mischinfusionen auf ihre Stabilität hin zu untersuchen wäre ein
wichtiger nächster Schritt.
4.5 Empfehlung zur Mischbarkeit von ternären Opioid-Metamizol-Schmerzreservoiren
Im Folgenden wurde der Stand der Wissenschaft bezüglich Kompatibilität und
Stabilität von Mehrkomponenten-Schmerzereservoiren recherchiert und zusammen
mit der praktischen Erfahrung in Herstellung und Anwendung dieser PCA-Pumpen
eine Empfehlung zur Mischbarkeit derjenigen ternären Mischinfusionen erarbeitet,
die gängig am UKF verordnet werden.
Morphin in binären Mischinfusionen
Morphin und Metamizol Nach Müller (2009) sind die untersuchten Morphin-Metamizol-Mischinfusionen je
nach Konzentrationsverhältnis und Lagerungstemperatur zwischen 3 und 21 Tagen
physikalisch-chemisch stabil.
Morphin und Dexamethason Eine Dexamethason-Ketamin-Mischinfusion ist bei 4-37 °C unter Lichteinwirkung
physikalisch-chemisch stabil. Es wurden keine Abbauprodukte detektiert, der pH-
Wert lag unverändert bei 5,3 [Watson et al. 2005].
Dexamethason-Haloperidol-Mischinfusionen sind physikalisch instabil [Negro et al.
2002].
Dexamethason und Levomepromazin sind physikalisch instabil [Dickmann &
Schneider 2011].
Morphin und Haloperidol Morphin und Haloperidol sind in der Mischinfusion je nach Lagerungsbedingungen
bis zu 14 Tagen stabil. Der pH-Wert der Mischinfusion lag über die Lagerungszeit
unverändert bei 3,5-4,4 im schwach sauren Milieu [Müller 2009].
122
Morphin und Metoclopramid Morphin-Metoclopramid-Mischinfusionen sind bei 32 °C über 7 Tage physikalisch-
chemisch haltbar [Vermeire et al. 2002]. Für eine reine Metoclopramid-Lösung sind
pH-Werte zwischen 3 und 6 gemessen worden [Dickmann & Schneider 2011]. Das
pH-Optimum von Metoclopramid liegt zwischen 3 und 10 [Bracher et al. 2016].
Morphin und Levomepromazin Chandler et al. (1996) wies für diese Kombination in 5 %iger Glucose 24h
physikalische Stabilität nach. Physikalisch-chemische Stabilität wurde für 4 h bei 37
°C nachgewiesen [Al-Tannak et al. 2012]. Um Irritationen im Reservoir zu vermeiden,
findet man Empfehlungen Levomeproamzin als Bolus zu applizieren [Dickmann &
Schneider 2011]. Für eine reine Levomepromazin-Lösung sind pH-Werte zwischen
3,5 und 5,0 gemessen worden [Bracher et al. 2016]. Das pH-Optimum von
Levomepromazin liegt zwischen 4 und 6 [http://online.lexi.com/action/home].
Levomepromazin ist chemisch sehr reaktiv. Es ist empfindlich gegenüber Licht,
Wärme und Sauerstoff und lässt sich an der Thiazinstruktur leicht oxidieren [Eger et
al. 1990]. Die Lösung zeigt in diesem Fall eine lila Verfärbung [Dickmann &
Schneider 2011].
Morphin und Butylscopolamin Eine Morphin-Butylscopolamin-Mischinfusion ist 5 Tage physikalisch-chemisch stabil
[Barcia et al. 2005]. Für eine reine Butylscopolamin-Lösung sind pH-Werte zwischen
5,5 und 6,5 gemessen worden [Bracher et al. 2016]. Das pH-Optimum von
Butylscopolamin liegt zwischen 4 und 6 [Fachinformation Buscopan® Boehringer
Ingelheim, Ingelheim am Rhein Stand Dezember 2014].
Morphin und Dimenhydrinat Morphin-Dimenhydrinat-Mischinfusionen in einer Sechsermischung mit Octreotid,
Famotidin, Haloperidol und Metoclopramid ist 96 h bei 25 °C physikalisch-chemisch
stabil [Nassr et al. 2000]. Für eine reine Dimenhydrinat-Lösung sind pH-Werte
zwischen 7,1 und 7,6 gemessen worden [Bracher et al. 2016]. Das pH-Optimum von
Dimenhydrinat liegt zwischen 6,4 und 7,2 [Trissel 2016].
123
Morphin und Alizaprid Morphin-Alizaprid-Mischinfusionen sind bei 32 °C 7 Tage physikalisch-chemisch
stabil [Vermeire et al. 2002]. Für eine reine Alizaprid-Lösung sind pH-Werte <4
gemessen worden. Das pH-Optimum von Alizaprid liegt unter 4 [Trissel 2016].
Morphin und S-Ketamin Für Morphin-S-Ketamin-Mischinfusionen wurden 91 Tage physikalisch-chemisch
Stabilität nachgewiesen [Donnelly 2009]. Für eine reine Ketamin-Lösung sind pH-
Werte zwischen 3,5 und 4,1 gemessen worden [Bracher et al. 2016].
Morphin in höheren Mischinfusionen
Morphin u.a. Zu ternären Mischinfusionen mit Morphin in Kombination mit
• Dexamethason und Haloperidol
• Dexamethason und Metoclopramid
• Dexamethason und Butylscopolamin
• Haloperidol und Metoclopramid
• Haloperidol und Butylscopolamin
• Metoclopramid und Butylscopolamin
findet man Angaben zu deren physikalischer Stabilität. Bis auf die Kombination
Morphin, Dexamethason und Haloperidol wurden für die oben genannten
Mischinfusionen jeweils 7 Tage physikalische Stabilität nachgewiesen [Negro et al.
2002]. Die Morphin-Haloperidol-Butylscopolamin-Infusion ist 7 Tage physikalisch-
chemisch stabil [Negro et al. 2006].
Auch 4- bis 5-Komponenten-Infusionen mit Morphin sind nur stabil, wenn entweder
Haloperidol oder Dexamethason beigemischt werden [Negro et al. 2002].
Hydromorphon in binären Mischinfusionen
Hydromorphon und Metamizol Hydromorphon-Metamizol-Mischinfusionen sind je nach Konzentrationsverhältnis
und Temperatur zwischen 0 und 21 Tagen physikalisch-chemisch stabil [Müller
2009].
124
Hydromorphon und Dexamethason Die binäre Mischung von Hydromorphon und Dexamethason ist physikalisch-
chemisch 24h stabil [Walker et al. 1991]. Bei Herstellung dieser Mischinfusion kann
eine vorübergehende Trübung auftreten. Es wird empfohlen, Dexamethason als
Bolus zu verabreichen [Dickmann & Schneider 2011]. Dexamethason muss als letzte
Beimischung zum maximalen Volumen des Reservoirs zugespritzt werden. Das pH-
Optimum von Dexamethason liegt im schwach Alkalischen. Der pH-Wert einer reinen
Hydromorphon-Lösung liegt zwischen 3,5 und 6,2.
Hydromorphon und Haloperidol Für Hydromorphon und Haloperidol wurde in 5 %iger Glucose und Aqua ad
injactabilia 24 h physikalische Stabilität nachgewiesen [Huang et al. 1994].
Hydromorphon und Metoclopramid Für eine Hydromorphon-Metoclopramid-Mischinfusion existieren Daten über 24 h
physikalisch-chemische Stabilität [Storey et al. 1990].
Hydromorphon und Levomepromazin Hydromorphon-Levomepromazin-Mischungen sind in Aqua ad injectabilia 7 Tage
physikalisch-chemisch stabil [Storey et al. 1990].
Hydromorphon und Dimenhydrinat Hydromorphon ist in Kombination mit Dimenhydrinat sowohl im Kühlschrank als auch
bei 37 °C 24 h physikalisch-chemisch stabil [Walker et al. 1993].
Hydromorphon und Ketamin Hydromorphon und Ketamin sind in Mischinfusionen 7 Tage physikalisch-chemisch
haltbar [Ensom et al. 2009]. Zur Stabilität der Kombination Hydromorphon und
Butylscopolamin oder Alizaprid existiert keine Literatur.
125
Hydromorphon in höheren Mischinfusionen Hydromorphon u.a. Zu ternären Hydromorphon-Mischinfusionen in Kombination mit
• Haloperidol und Metoclopramid
findet man Angaben zu deren physikalisch-chemischen Stabilität von 96 h [Nassr et
al. 2003].
Die Fünfermischung aus Hydromorphon, Haloperidol, Dimenhydrinat,
Butylscopolamin und Famotidin ist physikalisch-chemisch 12 h stabil [Nassr et al.
2003]. Das Stabilitäsoptimum von Hydromorphon, Haloperidol und Butylscopolamin
liegt im schwach Sauren. Dimenhydrinat und Famotidin sind im Neutralen stabil.
Famotidin ist eine basische Verbindung, die wenig stabil in Säure ist und eine starke
Löslichkeitsabnahme im Neutralen zeigt. Der pH-Wert einer reinen Famotidin-Lösung
liegt bei 5,2-6,4 [Katsunori et al. 2006].
Mischbarkeit ternärer Schmezreservoire Der Tabelle 3-10 sind Empfehlungen zur Mischbarkeit von ternären Opioid-
Metamizol-Schmerzreservoiren zu entnehmen.
Tabelle 3-10: Mischbarkeit ternärer Opioid-Metamizol-Schmerzreservoire
Opioid-Metamizol-Schmerzreservoir
Beimischung Mischbarkeit
Dexamethason +
Haloperidol +
Metoclopramid (+)
Levomepromazin -
Butylscopolamin ?
Dimenhydrinat (+)
Alizaprid -
Ketamin ?
[+] Valide Stabilitätsdaten sind vorhanden.
[(+)] Aufgrund der chemisch-physikalischen Eigenschaften der dritten Komponente
(Breites pH-Optimum, geringe Reaktivität) kann die Beimischung als unbedenklich
126
betrachtet werden. Konkrete Haltbarkeitsangaben sind in der Literatur nicht zu
finden.
[?] Aufgrund der chemisch-physikalischen Eigenschaften der dritten Komponente
(Saures pH-Optimum, geringe Reaktivität) kann die Beimischung zu
Inkompatibilitäten führen. Auf Trübungen ist zu achten! Konkrete
Haltbarkeitsangaben sind in der Literatur nicht zu finden.
[-] Aufgrund der chemisch-physikalischen Eigenschaften der dritten Komponente
(Saures pH-Optimum, hohe Reaktivität) ist die Beimischung nicht zu empfehlen.
4.6 Superfusionstest Binäre und ternäre Opioid-Metamizol-Schmerzreservoire sind in niedrigen Opioid-
Konzentrationen im Verhältnis zu Metamizol kürzer als 24 Stunden haltbar. Die
Wirksamkeit von diesen bereits nachgewiesen instabilen Mischungen ist aber
unstrittig. Sie ist durch klinische Beobachtung der Ärzte belegt. Trotz der starken
Abnahme des Opioidgehalts noch am Tag der Herstellung kann eine Zunahme der
Schmerzintensität nicht festgestellt werden. Auch die Anzahl an den vom Patienten
selbst applizierten Boli nimmt nicht zu. Um diese Beobachtung rational begünden zu
können, sind zwar harte Daten nach pharmazeutischen Regeln zum Nachweis der
Wirksamkeit notwendig, die Ermittlung jedoch zeitaufwändig und teilweise auch noch
schwer zu interpretieren. Eine alternative, schnellere biologische Testung von
Schmerzmischungen, wie die hier begonnenen Rezeptorbindungs- und
Rezeptorfunktionsanalysen an menschlichen Synaptosomen, würde die Beurteilung
der Rezepturen erheblich erleichtern. In diesen Tests können entweder vorher
isolierte einzelne Reaktionsprodukte oder die Mischungen so eingesetzt werden, wie
sie am Patient angewendet werden. Eine zeitintensive Isolierung könnte in ersten
Tests umgangen werden. Dies wäre auch mit Tierversuchen möglich, hier wird aber
eine tierversuchsfreie Methode mit ähnlicher Aussagekraft vorgestellt. In Kooperation
mit dem Departement Klinische Neuropharmakologie des Neurozentrums am
Universitätsklinikum Freiburg wurden Superfusionstests durchgeführt. Mit dieser
Technik kann die Freisetzung von Neurotransmitter aus vitalem Gewebe in vitro
untersucht werden. Die Synaptosomenpräparationen werden mit dem gewünschten
radioaktiv markierten Neurotransmitter inkubiert und anschließend chemisch
stimuliert. Synaptosomen sind isolierte freie Nervenendigungen. Sie können durch
mehrere Zentrifugationsschritte aus Hirngewebe abgetrennt werden. Die Freisetzung
127
kann durch Zugabe von pharmakologisch wirksamen Substanzen beeinflusst
werden. Durch Vergleich mit bereits bekannten Wirkstoffen, können auf diese Art
Hinweise auf die Funktion neuartiger Substanzen erhoben werden. In 5-Minuten-
Fraktionen werden die freigesetzten Neurotransmitter gesammelt und mittels
Flüssigkeits-Szintillationsmessung vermessen. Erste Funktionstests mittels
Superfusion lieferten einen wichtigen Hinweis bezüglich der pharmakologischen
Funktion von in den Schmerzreservoiren entstehenden Reaktionsprodukten. In
Morphin-Metamizol-Schmerzreservoiren entsteht das Reaktionsprodukt Metamorphin
[Trittler 2007]. Pharmakologische und toxikologische Daten zu dieser neuen
Verbindung aus Morphin und Metamizol fehlen bisher. Der Einfluss von Metamorphin
auf die Ausschüttung des Neurotransmitters Glutamat im zentralen Nervensystem
wurde untersucht. Die bekannten Analgetika Morphin und Metamizol wurden als
Kontrollsubstanzen eingesetzt. Opioide hemmen spinal die Ausschüttung von
Glutamat und unterbrechen damit die Schmerzweiterleitung. Glutamat ist der
wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem und
hauptsächlich beteiligt an der Entstehung von Schmerz [Mutschler et al. 2016].
Metamorphin zeigt möglicherweise keinen Effekt auf die Glutamatfreisetzung im
Hirngewebe der Ratte, reduziert aber eventuell die Glutamatfreisetzung im
menschlichem Cortex-Gewebe. Um diese ersten Hinweise auf eine rationale Basis
zu stellen, sind weitere Untersuchungen notwendig. In einem zweiten Schritt könnten
Hydromorphon-Metamizol-Schmerzreservoire nach der gleichen Vorgehensweise
untersucht werden. Die Strukturen und Wirkungen deren Reaktionsprodukte sind
noch gänzlich unbekannt.
4.7 MIMO-Studie Die Stabilitätsanalysen der binären [Müller 2009] und ternären Morphin-Metamizol-
Mischinfusionen zeigten je nach Opioid-Konzentration bereits nach einem Tag eine
Abnahme des Morphingehalts unter 90 % bzw. 80 % des Ausgangsgehalts.
Trotzdem werden diese Schmerzreservoire seit Jahrzehnten erfolgreich in der Praxis
eingesetzt. Betreuende Ärzte auf Station beobachten zeitgleich keinen
Analgesieverlust beim Patienten. Auch das Spektrum der Nebenwirkungen ändert
sich nicht. Um diese Hypothese auf eine rationale Basis zu stellen, wurde im Oktober
2015 die MIMO (Untersuchung von Mischinfusionen mit Morphin)-Studie ins Leben
gerufen. In Kooperation mit dem Akutschmerzdienst (Dr. K. Offner) und der
128
Palliativmedizin (Professor Dr. G. Becker, PD Dr. J. Gärtner, Dr. K. Jaroslawski, Dr.
F. Baron-Dörfel) des UKF wird im Rahmen einer von der Ethikkommission positiv
bewerteten Anwendungsbeobachtung der Morphingehalt in routinemäßig applizierten
Schmerzreservoiren und im Blut über den Anwendungszeitraum analysiert und
verglichen. Die Apotheke des UKF ist verantwortlich für die Aufbereitung und
Lagerung der Blutproben. Sie analysiert sowohl Reservoir- als auch Serumprobe
hinsichtlich des Morphin-Gehalts. Je nach Zahl bereits rekrutierter Patienten soll die
Untersuchung im Jahr 2017 zum Abschluss gebracht werden.
Die in dieser Arbeit auf Stabilität und Kompatibilität untersuchten Dreikomponenten-
Mischinfusionen sind so wie sie derzeit häufig in niedrigen Opioid-Konzentrationen
verordnet werden nicht stabil. Aus pharmazeutischer Sicht muss die Anwendung
solcher Mischungen, die nachgewiesen kein Opioid mehr enthalten abgelehnt
werden. Trotzdem lässt sich die gegen alle Erwartung anhaltende analgetische
Wirksamkeit dieser Schmerzreservoire nicht leugnen.
Die Arzneimittelsicherheit darf gerade im Anwendungsbereich der PCA-Pumpen
nicht vernachlässigt werden. Vor allem in der Palliativmedizin sind die Patienten sehr
verletzlich. Aber eine vermeintlich risikoarme Pharmakotherapie ist nicht von großem
Nutzen, wenn die Maßnahme nicht mit der aktuellen Situation des Patienten
zusammenpasst. Wie bereits erwähnt, müssen sowohl physische, psychische und
soziale Aspekte in die Therapieentscheidung mit eingehen. Wenn alle medizinischen
Alternativen, für die es valide Daten gibt ausgeschöpft sind, die Off-label-Anwendung
ausreichend begründet und der Nutzen für den Patienten größer ist als der Schaden
durch unerwünschte Wirkungen kann die Indikationsstellung sowohl ethisch als auch
moralisch vertreten werden.
Im Bereich der Off-label-Anwendung ist eine intensive Zusammenarbeit zwischen
allen an der Schmerztherapie beteiligten Berufsgruppen notwendig. Der Apotheker
kann den Arzt sowohl mit seiner praktischen als auch experimentellen Erfahrung
hilfreich beraten. Nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung ist dieses seit Jahren
erfolgreich angewandte Konzept in der Schmerztherapie trotzdem sinnvoll.
129
5 Zusammenfassung In der Therapie von akuten und chronischen Schmerzen ist die kontinuierlich
intravenöse, subkutane oder spinale Infusion im Rahmen der patientenkontrollierten
Analgesie gängige Praxis. Die Herstellung von Mehrkomponenten-Mischinfusionen
für dieses Konzept ist von großer Bedeutung und nimmt deutschlandweit immer
mehr zu. Meist sind einem Opioid Metamizol und bis zu vier weitere Koanalgetika
beigemischt. Vor allem im palliativen Kontext können Patienten damit auch über
einen längeren Zeitraum adäquat versorgt werden. Entsprechend belegte
Haltbarkeitsdaten dieser Schmerzcocktails sind daher von großem Interesse. Da die
mikrobiologische Stabilität meist begrenzender Faktor für die Gesamtstabilität ist,
wurden die Schmerzreservoire in dieser Arbeit zunächst auf ihre mikrobiologische
Stabilität hin untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass unter kontrollierten und
aseptischen Bedingungen hergestellte Mischinfusionen mikrobiologisch vier Wochen
haltbar sind. Physikalisch-chemische Reaktionen zwischen den einzelnen
Komponenten sind für einige binäre Mischungen bereits bekannt. In dieser Arbeit
wurden erstmalig eine Reihe von in der Praxis viel häufiger eingesetzten
Dreikomponenten-Mischinfusionen untersucht. Hierzu wurden alle von 2008 bis 2015
angeforderten Schmerzreservoire in einer Datenbank gesammelt und auf ihre
Zusammensetzung analysiert. Anhand der Verordnungszahlen wurden die vier am
häufigsten vorkommenden ternären Opioid-Metamizol-Mischungen ausgewählt und
auf deren Stabilität geprüft. Um den Einfluss der dritten Komponente zu ermitteln,
wurden die untersuchten ternären mit den entsprechenden binären Opioid-
Metamizol-Mischungen verglichen. Hydromorphon- bzw. Morphin-Metamizol-
Dexamethason-Mischinfusionen und Hydromorphon- bzw. Morphin-Metamizol-
Haloperidol-Mischinfusionen wurden jeweils in zwei für Sauerstoff und Wasser
verschieden permeable Primärpackmitteln hergestellt, bei drei verschiedenen
Temperaturen für 14 Tage gelagert und anschließend auf Färbung, Partikel, pH-
Wert, Identität und Gehalt untersucht. Hierfür wurden spezielle HPLC-Methoden
entwickelt, die die simultane Bestimmung der Hauptkomponenten und der in
Stresstests ermittelten Abbauprodukte ermöglichen. Zur Absicherung wurden
massenspektrometrische Untersuchungen vorgenommen. Die getesteten
Primärpackmittel hatten keinen Einfluss auf die Stabilität. Sichtbare Partikel waren in
keinem Fall erkennbar. Die Zahl der nichtsichtbaren Partikel lag bei jeder
untersuchten Mischung mindestens bei einem Messpunkt über den Anforderungen
130
des europäischen Arzneibuches. Der pH-Wert nahm in allen Dreiermischungen
analog zu den Zweiermischungen über die Lagerungszeit ab. Qualitativ und
quantitativ verhielten sich die ternären Schmerzreservoiren in fast allen Fällen wie
die entsprechenden Zweikomponentenmischungen. Bei ternären Hydromorphon-
Metamizol-Mischungen mit Dexamethson bzw. Haloperidol in niedrigster Opioid-
Konzentration und im Kühlschrank gelagert zeigte sich eine Abweichung. Sie waren
kürzer haltbar als die entsprechenden binären Mischungen. Diese Ergebnisse
bestätigen, dass aus pharmazeutischer Sicht eine Anwendung von
Schmerzreservoiren außerhalb der ermittelten Haltbarkeitsdaten nicht vertretbar ist.
In der Praxis werden jedoch viele Mischungen trotzdem länger verwendet, weil
bisher bei keiner Mischung ein Verlust der analgetischen Wirkung wahrgenommen
wurde. Aus diesem Grund sind weitergehende Untersuchungen notwendig, die den
scheinbaren Widerspruch zwischen dem Ergebnis der pharmazeutischen
Qualitätskontrolle und dem klinischen Ansprechen klären.
131
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