antibakterielle abwehr folie 1 antibakterielle abwehr konzeptvorlesung immunologie prof. dr. med....
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Antibakterielle Abwehr Folie 1
Antibakterielle Abwehr
Konzeptvorlesung Immunologie
Prof. Dr. med. Clemens Dahinden
Institut für Immunologie
Für Fragen Email: [email protected]
Beige Umrandet:Nur Beispiele, Kein Lernstoff
Antibakterielle Abwehr Folie 2
Antibakterielle Abwehr:Extrazelluläre und intrazelluläre Bakterien
Extrazelluläre Bakterien:Humorale ImmunantwortProduktion von Antikörpern- Neutralisierung- Phagozytose (Fc-Rezeptoren)
T-Helfer Makrophagen Interaktion (Gewebe)
T-Helfer B-Zell Interaktion (Lymphknoten)
Intrazelluläre Bakterien:Zelluläre ImmunantwortMakrophagen-Aktivierung- Verbessertes Killing
Antibakterielle Abwehr Folie 3
Primär:IgM > IgGNiedrigere AffinitätLangsamer
Sekundär:IgG > IgM (Isotypenswitch)Höhere Affinität (Affinitätsreifung)Schneller (Memory B-Zellen)
[Wochen]0 1 2 0 1 2
[Log
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tikörp
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Humorale Immunantwort:
Antigen X+ Antigen Y
Antigen X
Antibakterielle Abwehr Folie 4
Funktionen der Immunoglobuline
Effektorzell Aktivierung-Fc-Rezeptoren (je nach Isotyp)PhagozytoseMediatorenZytokinproduktion
Bindung des Antigens- Neutralisierung (Toxin)- Blockierung (Adhäsion)
Komplement Aktivierung- Klassischer Weg
Erkennung Effektoren
Antibakterielle Abwehr Folie 5
B-Zellen: Übersicht
B-Zelle
Differenzierung der B-Zell Linie- Rekombination der Ig-Gene- Selektion und ReifungB-Zell Repertoir (Naive B-Zellen)
Memory B-Zellen
Klonale Expansion von B-Zellen- Vernetzung des zellständigen IgM- Komplementfragmente (C3d)- T-Zell Hilfe + Zytokine
Lymphknoten
Knochenmark
Isotypenswitch + Affinitätsreifung- Somatische Mutation + Isotypenswitch- Obligat CD40 + Zytokine (von T-Helfer)- Zytokinprofil reguliert Isotypenart
Selektion von B-Zellen-Höhere Affinität – Selektion-Niedrigere Affinität - Apoptose
Reifung:PlasmazellenImmunoglobulinproduktionMemoryHöhere Affinität + Isotypen geswitched
Keimzentrum
Plasma-Zellen
Antibakterielle Abwehr Folie 6
B-Zell T-Helfer Interaktion
Antigenpräsentationdurch B-Zellean T-Helfer Zelle+ Kostimulation
Aktivierungder T-HelferzelleAufregulierungdes CD40-Liganden
Klonale VermehrungIsotypenswitchSomatische MutationReifung
Aktivierungder B-Zelle- CD40- Zytokine
Antibakterielle Abwehr Folie 7
Komplement und B-Zellen
Komplement verstärktdas Signaldes B-Zell Rezeptors(transmembranäres Immunoglobulin)
Antibakterielle Abwehr Folie 8
Komplement:Bindeglied in der humoralen Immunantwort
Alternativer Weg Lektin Weg Klassischer Weg
Oberflächeohne Inhibitoren
Polysacharide Immun-komplexe
C3b / C3i MBP C1q
C3a C5a:AnaphylatoxineChemotaxis von
Leukozyten
C9 LytischerKomplex:Lyse von
Zellen / Pathogenen
C3b C3bi:OpsonisierungEntfernung von
Immunkomplexen
C3bi C3d C3dg:Bindet CR2 (CD21)Stimuliert B-ZellenImmunoglobuline +
Komplement Aktivierung
1
1.
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3.
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Antibakterielle Abwehr Folie 9
Affinitätsreifungdurch somatische Mutationen
Variable Regionder schweren Kette
Variable Regionder leichten Kette
Primär7 Tage
Primär14 Tage
Sekundär
Tertiär
Stä
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Antibakterielle Abwehr Folie 10
H-Kette
L-Kette
B Zelle
VH DH JH VL JL
Genrearrangement & Klassenswitch
HC-Gensegmente
LC-Gensegmente
KnochenmarkGen-Rekombination derVariablen Regen
KeimzentrumIsotypenswitch
Antibakterielle Abwehr Folie 11
B Zellen
IgD
IgM
IgG
IgA
IgE
Isotypenswitch
sequentiell direktMerke:auch beiden Isotypengibt eskein Zurück
Antibakterielle Abwehr Folie 12
B Zelle
IgD
IgM
IgG
IgA
IgE
Isotyp Antikörper
Antikörperklassen
Antibakterielle Abwehr Folie 13
IgG Subklassen
Antibakterielle Abwehr Folie 14
IgG Subklassen:Eigenschaften
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Adult serum level range (g/l) (mean, g/l)
4.9-11.4 (6.98)
1.5-6.4 (3.8)
0.20-1.10 (0.51)
0.08-1.40 (0.56)
Proportion of total IgG (%) 43-75 16-48 1.7-7.5 0.8-11.7 Half-life (days) 21 21 7 21 Placental transfer + + + + Antibody response to: proteins ++ +/- ++ +/- polysaccharides + ++ (-) (-) allergens + (-) (-) ++ Complement activation C1q binding ++ + +++ - C1q binding, high epitope density enhancement alternative pathway - + - +/-
Binding to Fcg receptors: FCgRI (CD64:monocytes,macrophages neutrophils, dendritic cells) ++ - +++ +
FcGRII(CD32):monocytes, macrophages, neutrophils, eosinophils, platelets, B cells, dendritic cells, endothelial cells)
++ (a) +++ -
FcGRIIa-H131 ++ +++ +++ - FcGRIIa-R131 ++ - ++ - FcGRIII(CD16:neutrophils, eosinophils, macrophages, NK cells, subsets of T cells) ++ - ++ -
FcGRIIIb-NA1 +++ - +++ - FcGRIIIb-NA2 ++ - ++ - Binding to Staphylococcal protein A ++ ++ (b) + Binding to Streptococcal protein G ++ ++ ++ ++ (a):FCgammaRII allotype dependent (b): IgG3 allotype dependent
Antibakterielle Abwehr Folie 15
Superantigene
Mikrobielle Proteine– Staphylokokken-
Enterotoxine
– Toxic-Schock-Syndrom Toxin
– Erythrogenes Toxin der Streptokokken
• Polyklonale T-Zell-Aktivatoren (5-30% der T-Zellen reagieren)• Bindet an MHC-Klasse II, Antigenverarbeitung nicht
notwendig• Aktiviert CD4+ T(Helfer)-Zellen• Braucht keine Kostimulation• Braucht keine Aktivierung der antigenpräsentierenden
Zellen• Gleiche V--Gene des T-Zellrezeptors• Hohe Zytokinproduktion
Antibakterielle Abwehr Folie 16
Intrazelluläre Bakterien:Zelluläre Abwehr
Makrophagenaktivierung durch (Effektor) T-Helfer Zellen
Makrophagenaktivierungdurch T-Helfer Zellen
Aktivierter MakrophageKonsequenzen
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Zellulär Humoral HumoralT-Killer IgG IgE
Intrazellulär Extrazellulär Würmer
Typ-IV Typ-II/III Typ-I
Mononukleär Neutrophile EosinophileGranulomatös Monozyt Basophile
TH-1 TH-0 TH-2T-Helfer TypZytokinprofil
Immun-Antwort
Erreger
Cooms Typ„Allergie“
EntzündungEffektoren
Zytokin-Profile der Effektor T-Helfer Zellen:Das TH1 / TH2 Konzept
Antibakterielle Abwehr Folie 18
TH1 - TH2 Effektor T-Helfer Zellen:Übersicht
TH1
TH0
TH2
Antibakterielle Abwehr Folie 19
TH1 - TH2 Effektor T-Helfer Zellen:Auswirkungen
ZelluläreImmunreaktion
“Humoral”IgG
“Humoral”IgE
T-HelferZytokinprofil
Differenzierung / Differenzierung / Priming / UeberlebenPriming / Ueberleben
AdaptiveImmunantwort
TH-2TH-1
ImmunoregulationImmunoregulation
CD-8Lymphozyten
B-Lymphozyten
Makro-phagen
Mono-zyten
Neutro-phile
Baso-phile
Eosino-phile
EffektorzellenEntzündungsform
TH-0
Antibakterielle Abwehr Folie 20
Primäre
Sekundäre
Immunantwort
Chronische
Repetitive
Stimulierung
TH-2TH-1
TH-0
Gewebe Lymphknoten Gewebe
Chronische
Repetitive
Stimulierung
Polarisierung der T-Helfer Immunantwort
CD4
Naive
Antibakterielle Abwehr Folie 21
TH-2TH-1 TH-0
ZytokinprofilePolarisierung der T-Helfer Immunantwort
CD4
Naive
IL-12 IL-4IL-10
IL-13
-INF
-INF
IL-18
Inhibition / Antagonismus
Inhibition / Antagonismus
+ +
-
-
-INF LT -INF IL-2 TNF- IL-1 IL-3 IL-4 IL-13 IL-5
Antibakterielle Abwehr Folie 22
Pathogen / Gefahrsignal und Art der Entzündungbeeinflussen die T-Helfer Immunantwort
Makro-phagen
Mono-zyten
Neutro-phile
Baso-phile
Eosino-phile
T-HelferZytokinprofil
TH-2TH-1
NK- CD8Killerzellen
ZelluläreImmunreaktion
“Humoral”IgG
“Humoral”IgE
AdaptiveImmunantwort
ImmunoregulationImmunoregulationCD-8Lymphozyten
B-Lymphozyten
TH-0
T-Helfer PolarisierungT-Helfer Polarisierung
Antibakterielle Abwehr Folie 23
Polarisierung der T-Helfer ImmunantwortBeipsiel: TH1 Polarisation durch prokariotes DNA
IL-18
Antibakterielle Abwehr Folie 24
Makrophagen-Aktivierungdurch T-Helfer 1 (TH1) Zellen
Wichtig für die AbwehrVon intrazellulärer Pathogene(z.B Tuberkulose)
Wichtigstes Zytokin:Interferon-gamma
Andere:TNF / LT / IL-1
Aktivierter Makrophage
Antibakterielle Abwehr Folie 25
Makrophagen Aktivierung:Granulom Bildung (Beispiel Tbc)
Falls nicht alle Bakterien abgetötetund abgebaut werden bildet sich ein
Granulom
Gleichgewicht zwischenAbwehr und Bakterienvermehrung