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Arzneimittelinteraktionen in der Schmerztherapie

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Autoren:Katharina M. J. Syhr 1, Gerd Geisslinger 1,2 und Bruno G. Oertel 1,2

1 Institut für Klinische Pharmakologie, pharmazentrum frankfurt/ZAFES, Universitätsklinikum der Goethe Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

2 Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie – Projektgruppe Translationale Medizin und Pharmakologie (IME-TMP), Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

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Zusammenfassung

Schmerzen stellen einen der häufigsten Gründe für einen Arztbesuch dar. Darüber hinaus sind einige Nichtopioidanalgetika in der Apotheke auch ohne Rezept verfügbar. Die pharmakologische Schmerztherapie betrifft somit sehr viele Patienten. Ältere multimor-bide Patienten haben das höchste Interaktionsrisiko, sie nehmen im Durchschnitt 4–6 Medikamente ein. Zudem ist die renale und hepatische Elimination häufig eingeschränkt. Patienten mit chronischen Schmerzen leiden außerdem an einer Vielzahl von Komorbi-ditäten wie Depressionen und Angstzuständen, die behandelt werden müssen, um die Chancen einer erfolgreichen Schmerztherapie zu erhöhen. Ein Schmerzpatient nimmt daher häufig mehrere Medikamente ein, und mit jedem Arzneistoff nimmt die Wahrschein-lichkeit einer Arzneimittelinteraktion zu. Dieser Übersichtsartikel beschreibt die wichtigsten klinisch relevanten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen der drei Hauptgruppen der medikamentösen Schmerztherapie, der Opioide, der Nicht-opioidanalgetika und einiger Koanalgetika. Arzneimittelinteraktionen können einerseits zum Versagen der Schmerztherapie führen, z. B. wenn metabolisierende Enzyme wie CYP2D6 oder CYP3A4 gehemmt werden, die für eine Aktivierung der Prodrugs Codein oder Tilidin benötigt werden, oder zu einer Verstärkung unerwünschter Effekte wie z. B. massiver Sedierung und Atemdepression bei gleichzeitiger Verabreichung von Benzodiazepinen und Opioidanalgetika. Andererseits kann sich eine medikamentöse Schmerztherapie auch auf andere Therapien auswirken, z. B. wenn nichtsteroidale Antiphlogistika die Wirkung von ACE-Hemmern herabsetzen und damit die antihypertensive Therapie gefährden. Ganz allgemein gilt: Die Gefährlichkeit einer Interaktion ist umso größer, je geringer die therapeutische Breite der interagierenden Arzneistoffe ist.Das Verständnis grundlegender pharmakologischer Mechanismen und der Eigenschaften einzelner Substanzklassen sowie die kon-tinuierliche Reevaluation der Pharmakotherapie erlauben es, die Schmerztherapie den Umständen entsprechend anzupassen und zu optimieren. Dadurch können unerwünschte Nebenwirkungen oft vermieden werden. Dies erhöht die Patientencompliance und -sicherheit während einer Schmerztherapie.

Einleitung

Schmerzen stellen einen der häufigsten Gründe für einen Arzt-besuch dar. Schätzungen gehen davon aus, dass ca. ein Fünftel der Europäer an täglich wiederkehrenden Schmerzen leidet [4]. In Deutschland waren Analgetika mit 37,5 Millionen Verordnungen im Jahr 2011 auf Platz 5 der verordnungsstärksten Arzneimittel-gruppen zu finden [39]. Insgesamt wurden ca. 397 Millionen Tagesdosen Opioidanalgetika und 195 Millionen Tagesdosen Nichtopioidanalgetika zur Behandlung von Schmerzen ver-schrieben. Dabei ist der hohe Anteil an Selbstmedikationen mit Nichtopioidanalgetika bzw. deren Verschreibung bei anderen Indikationen als Antiphlogistika bzw. Antirheumatika sowie die Verschreibung so genannter Koanalgetika noch nicht einmal berücksichtigt. Vor allem ältere multimorbide Patienten sind be-troffen, die meist noch weitere Pharmaka einnehmen müssen. So geht man davon aus, dass ein 65-jähriger Patient im Durch-schnitt fünf Medikamente gleichzeitig einnimmt [11].

Patienten mit chronischen Schmerzen leiden meist an einer Viel-zahl von Komorbiditäten [34]. Zwischen diesen bestehen kom-plexe Zusammenhänge, die den Zustand der Schmerzpatienten oftmals weiter verschlechtern. So führen chronische Schmerzen häufig zu Depressionen, Angstzuständen und Schlaflosigkeit. Schlaflosigkeit führt umgekehrt bei den betroffenen Schmerzpa-tienten zu einer verminderten Schmerzschwelle, Verspannungen

und Steifigkeit. Die Depression wiederum kann aus der Schlaf-losigkeit resultieren. Angstzustände werden durch Schlaflosigkeit häufig verstärkt. Um Patienten mit chronischen Schmerzen er-folgreich zu therapieren, ist es daher erforderlich, die gesamte Trias an Symptomen, d. h. die chronischen Schmerzen, die Schlaflosigkeit und die Depressionen bzw. Angstzustände zu be-handeln. Neben nichtmedikamentösen Behandlungen werden dazu meist Arzneimittel eingesetzt [34].Bei der gleichzeitigen Einnahme von zwei oder mehreren Arzneimitteln nimmt die Wahrscheinlichkeit einer Arzneimittel-interaktion mit der Anzahl der eingenommenen Medikamente zu. Es kann zur Wirkungsverstärkung bzw. -verringerung oder aber auch zu einer Änderung des Nebenwirkungsprofils kom-men. Im schlimmsten Fall kann dies zum Therapieversagen bzw. zu schwerwiegenden Nebenwirkungen der verwendeten Arznei-mittel führen. Das Verständnis grundlegender pharmakologischer Mechanis-men und der Eigenschaften einzelner Substanzklassen sowie eine kontinuierliche Reevaluation der Pharmakotherapie erlauben es, die Pharmakotherapie den Umständen entsprechend anzupassen und zu optimieren, unerwünschte Nebenwirkungen abzustellen oder von vornherein komplett zu vermeiden. Im nachfolgenden Artikel werden wichtige potenzielle Arzneimittelinteraktionen und deren Ursachen vorgestellt, die bei Schmerzpatienten auf-treten können.


Lernziele

Das WHO-Stufenschema der Schmerztherapie unterscheidet zwischen Nichtopioidanalgetika, schwach und stark wirksamen Opioid analgetika und sogenannten Koanalgetika [48]. Dieser Übersichtsartikel beschreibt wichtige klinisch relevante pharma-kokinetische und pharmakodynamische Interaktionen dieser Analgetika. Ziel ist es, die mit einer Schmerztherapie potenziell einhergehenden Arzneimittelinteraktionen erkennen und deren Ursachen benennen zu können und somit die Interaktion zu vermeiden.

Einteilung von Arzneimittelinteraktionen

Üblicherweise werden Arzneimittelinteraktionen in pharmazeu-tische, pharmakokinetische und pharmakodynamische Arznei-mittelinteraktionen eingeteilt. Pharmazeutische Interaktionen entstehen durch chemische, physikalische oder physikochemische Inkompatibilitäten der verwendeten Arzneimittel bzw. Hilfsstoffe. Diese können bereits außerhalb des Organismus stattfinden oder während der gleichzeitigen Verabreichung über den gleichen Applikationsweg. Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind dadurch charakterisiert, dass sich gleichzeitig applizierte Arznei-mittel durch Interaktion an einem Rezeptor, Enzym, Erfolgsorgan oder in der Signaltransduktion in ihrer Wirkung verstärken oder abschwächen. Hierzu zählt z. B. die Verstärkung der zen-tral dämpfenden Wirkung von Opioid analgetika durch Alkohol. Pharmakokinetische Wechselwirkungen hingegen betreffen die Resorption, Verteilung, Biotransformation oder Ausscheidung von Arzneistoffen. Sie äußern sich daher durch eine Konzentra-tionsänderung der interagierenden Arzneistoffe im Blut oder am Wirkort im Vergleich zur alleinigen Gabe der Substanz. Mittler-weile findet man in der Literatur auch immer häufiger die Begriffe pharmakogenetische bzw. pharmakoepigenetische Interak tio-nen. Die pharmakogenetische Interaktion beschreibt den Ein-fluss bestimmter genetischer Varianten auf die Wirkung von Arzneimitteln. Pharmakoepigenetische Interaktionen hingegen beschreiben den Einfluss von Arzneimitteln auf die Expression von Genen.

Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen in der Schmerztherapie

Pharmakokinetische Interaktionen betreffen alle Arzneimittel-gruppen der Schmerztherapie und treten überwiegend auf der Ebene der Resorption, Verteilung, Biotransformation oder Aus-scheidung auf. Im folgenden Kapitel werden die auf den ver-schiedenen Ebenen auftretenden Interaktionen anhand wichtiger Beispiele vorgestellt.

Pharmakokinetische Interaktionen bei der Resorption

Es gibt Interaktionen, die die Aufnahme eines Pharmakons in den Körper beeinflussen. Dies geschieht zum Beispiel, wenn die Magen-Darm-Passage oral verabreichter Arzneimittel beein-trächtigt ist. So beschleunigt Metoclopramid die Motilität des Magen-Darm-Trakts und forciert damit die Aufnahme anderer Pharmaka, z. B. die von Paracetamol [13]. Aber auch durch Ver-änderung des pH-Werts im Magen, z. B. durch Antazida oder Protonenpumpeninhibitoren, kann es zu Veränderungen in der Resorption mancher Arzneistoffe kommen. Obwohl oftmals untersucht, konnte für NSAIDs ein solcher Effekt nicht in signifi-kantem Maße beobachtet werden. NSAIDs und Antazida schei-nen keine klinisch relevanten Interaktionen zu bewirken [5].

Pharmakokinetische Interaktionen bei der Verteilung

Interaktionen, die die Verteilung von Analgetika betreffen, kön-nen oft über transmembranäre Transporter erklärt werden. Eine wichtige Rolle spielen dabei die Organo-Anion-Transporter (OATPs), die körperfremde Moleküle in die Zelle transportieren, um sie z. B. der Biotransformation zuzuführen. Sie werden unter anderem in Leber, Niere und Gehirn exprimiert [22]. Auch ABC-Transporter wie das Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1; ABCB1, pGP-Pumpe, P-Glykoprotein), welche unter ATP-Verbrauch Moleküle aus der Zelle herauspumpen, spielen dabei eine wichti-ge Rolle. Physiologisch sind sie in vielen verschiedenen Geweben wie z. B. Darm, Leber, Niere und Blut-Hirn-Schranke zu finden. Ferner wird pGP auch häufig in Tumorzellen exprimiert. In der Schmerztherapie spielt vor allem ABCB1 eine Rolle. ABCB1 kann durch zahlreiche Wirkstoffe blockiert werden. Dazu zählen z. B. das Antiarrhythmikum Chinidin, der Calciumkanal-blocker Verapamil, Proteaseinhibitoren wie Ritonavir sowie Immunsuppressiva wie Ciclosporin [38]. Die Inhibition von ABCB1 an der Blut-Hirn-Schranke, wo es Moleküle aus dem zen-tralen Nervensystem (ZNS) herauspumpt, kann dazu führen, dass das normalerweise nur peripher wirkende Opioid Lopera-mid, das physiologischerweise von ABCB1 sofort aus dem ZNS transportiert wird, zentral wirksam wird [41]. Auch Morphin wird durch ABCB1 transportiert. Eine Inhibition von ABCB1 z. B. durch die oben genannten Substanzen kann zu einer Erhöhung der Morphinkonzentration im Blut führen und seine zentralnervösen Effekte verstärken [14,16,23]. Andererseits wird ABCB1 z. B. durch Johanniskrautextrakt oder Rifampicin induziert [38]. Mögliche Folgen dieser Induktion sind eine Abnahme der Bioverfügbar -keit bzw. der Opioidkonzentration im zentralen Nervensystem. Beweise für eine klinische Relevanz dieser Interaktionen liegen jedoch noch nicht vor.Sind mehrere Wirkstoffe im Blut, so kann es zur Konkurrenz um Bindungsstellen an Plasmaproteine kommen. Wenn Arzneistoffe


mit hoher Eiweißbindung, geringem Verteilungsvolumen und kleiner therapeutischer Breite betroffen sind, wird diese Interak-tion klinisch relevant: Acetylsalicylsäure erhöht die Serumkon-zentration von Valproinsäure durch Freisetzung aus der Plas-maeiweißbindung. Hieraus resultieren Valproin-assoziierte Intoxikationen [5,33]. Flupirtin kann Cumarinderivate (z. B. Phen-

procoumon) aus der Eiweißbindung freisetzen. Hieraus resultiert ein Anstieg der Blutungsneigung. Prinzipiell ist diese Wechsel-wirkung mit allen NSAIDs in Kombination mit stark proteinge-bundenen anderen Arzneimitteln möglich (z. B. Phenytoin, oralen Antidiabetika, Antikoagulanzien) [5].

CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4

Substrate

Antidepressiva AmitriptylinClomipraminDuloxetinFluvoxaminImipramin

NeuroleptikaClozapinHaloperidolOlanzapin

SonstigeCoffeinEstradiolNaproxenOndansetronParacetamolPropranololRiluzolRopinirolRopivacainTheophyllinTizanidinVerapamil(R-)WarfarinZolmitriptan

NSAIDs1

CelecoxibDiclofenacIbuprofenLornoxicamMeloxicamPiroxicam

SonstigeAmitriptylinFluoxetinFluvastatinGlibenclamidGlimepiridIrbesartanLosartanNateglinidPhenprocoumonPhenytoinTamoxifenVoriconazol(S-)Warfarin

AntidepressivaAmitriptylinCitalopramClomipraminEscitalopramImipramin

AntiepileptikaDiazepamPhenytoinPhenobarbital

PPI2

EsomeprazolLansoprazolOmeprazolPantoprazolRabeprazol

SonstigeChloramphenicolClopidogrelCyclophosphamidIndometacinMoclobemidNelfinavirPrimidonProgesteronProguanilPropranololVoriconazol(R-)Warfarin

AntidepressivaAmitriptylinClomipraminDuloxetinFluoxetinFluvoxaminImipraminNortriptylinParoxetinVenlafaxin

β-BlockerCarvedilolMetoprololNebivololPropranololTimolol

NeuroleptikaAripiprazolHaloperidolPerphenazinPromethazinRisperidonThioridazinZuclopenthixol

SonstigeAmphetaminAtomoxetinClonidinCodeinDextromethorphanDonepezilFlecainidLidocainMetoclopramidOndansetronOxycodonPropafenonTamoxifenTramadol

AntihistaminikaAstemizolTerfenadin

Azol-AntimykotikaItraconazolVoriconazol

Benzodiazepine AlprazolamDiazepamMidazolamTriazolam

CalciumkanalblockerAmlodipinDiltiazemFelodipinNifedipinNisoldipinNitrendipinVerapamil

HIV- Proteaseinhibitoren alle, z. B. AtazanavirDarunavirRitonavir (Booster)Saquinavir

HMG-CoA-Reduktase -InhibitorenAtorvastatinLovastatinSimvastatinImmunmodulatorenCiclosporinSirolimusTacrolimus

Makrolid-AntibiotikaClarithromycinErythromycin Telithromycin

NeuroleptikaAripiprazolHaloperidolPimozidQuetiapinRisperidonZiprasidon

OpioideFentanylMethadon

SonstigeAprepitantBoceprevirBuspironChinidinCilostazolCocainCoffeinDapsonDexamethasonDextromethorphanDocetaxelDomperidonEplerenonErgotamin und DerivateFinasteridIrinotecanLidocainNateglinidPropranololSalmeterolSildenafilSorafenibSunitinibTamoxifenTelaprevirTrazodonVincristinZaleplonZolpidem

> weiter auf S. 4


CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4

Inhibitoren

FluvoxaminCiprofloxacinCimetidinAmiodaronEnoxacinInterferonMethoxsalenNorfloxacinTiclopidin

FluconazolAmiodaronFenofibratFluvastatinFluvoxaminIsoniazidLovastatinPhenylbutazonProbenecidSertralinSulfamethoxazolVoriconazol

PPI2

LansoprazolOmeprazolPantoprazolRabeprazol

SonstigeChloramphenicolCimetidinFelbamatFluoxetinFluvoxaminIndometacin(Ketoconazol*)ModafinilOxcarbazepinProbenecidTiclopidinTopiramatVoriconazol

BuprobionCinacalcetChinidinFluoxetinParoxetinDuloxetinSertralinTerbinafinAmiodaronCimetidinCelecoxibChlorpromazinCitalopramClemastinClomipraminCocainDiphenhydraminDoxepinDoxorubicinEscitalopramHaloperidolHydroxyzinLevomepromazinMethadonMetoclopramidMidodrinMoclobemidPerphenazinRanitidinRitonavirTiclopidinTripelennamin

ClarithromycinItraconazolIndinavir(Ketoconazol*)NelfinavirRitonavirTelithromycinAprepitantDiltiazemErythromycinFluconazolGrapefruitsaftPosaconazolVerapamilCimetidinAmiodaronBoceprevirChloramphenicolFluvoxaminGestodenImatinibMifepristonTelaprevirVoriconazol

Induktoren

EsomeprazolInsulinModafinilOmeprazolTabak (Rauchen)bestimmte Nahrungs-mittel (z. B. Brokkoli, Rosenkohl, Grillfleisch)

Rifampicin CarbamazepinPrednisonRifampicin

CarbamazepinEfavirenzGlukokortikoideJohanniskrautextraktModafinilNevirapinOxcarbazepinPhenobarbitalPhenytoin PioglitazonRifabutinRifampicin

Tabelle 1: Substrate, Inhibitoren und Induktoren (Auswahl) von CYP-450 Isoenzymen (aus Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Menzel S, Ruth P. Mutschler Arzneimittelwirkungen Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 10. Auflage 2012 [31]).

Rot: starker Inhibitor (>5-facher Anstieg der AUC), Orange: mäßiger Inhibitor (>2-facher Anstieg der AUC), Grün: schwacher Inhibitor (>1,25 – <2-facher Anstieg der AUC), Schwarz: noch schwächerer Inhibitor oder Ausmaß der Hemmung nicht bekannt bzw. nicht in der Fachinfo enthalten.

* in Deutschland nur noch zur topischen Applikation im Handel, daher ist die Interaktion nicht klinisch relevant; 1 NSAID: Non steroidal anti-inflammatory drug; 2 PPI: Protonenpumpeninhibitor.


Pharmakokinetische Interaktionen bei der Biotransformation

Eine wichtige Rolle bei der Biotransformation von Analgetika spielt das Cytochrom-P450-System, welches das wichtigste arz-neistoffmetabolisierende System des Körpers darstellt. In der Schmerztherapie werden Arzneimittelinteraktionen hauptsäch-lich über die Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5/7 vermittelt (siehe Tab. 1). Bei der Verstoffwechselung von Arzneistoffen über CYP-Isoenzyme können sowohl aktive als auch inaktive Metaboliten gebildet werden. Wenn zwei oder mehr Substanzen gleichzeitig verab-reicht werden, kann es durch Konkurrenz um eine Enzymbin-dungsstelle durch Enzymhemmung oder -induktion zu verstärk-tem oder verringertem Abbau einer oder beider Substanzen kommen. Je nachdem, ob die durch CYP gebildeten Metabo-liten die Wirkform oder nur ein Abbauprodukt darstellen, muss die Interaktion beurteilt werden. Auch pharmakogenetische Interaktionen spielen bei der Biotransformation eine wichtige Rolle. Unterschiedliche Genotypen resultieren in unterschied-lichen Phänotypen, den sogenannten langsam metabolisieren-den „poor metabolizers“ (PMs), den „intermediate metabolizers“ (IMs), den „extensive metabolizers“ (EMs) und den besonders schnell metabolisierenden „ultrarapid metabolizers“ (UMs).

CYP1A2: Duloxetin

Das Antidepressivum Duloxetin ist zur Behandlung von neuro-pathischen Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie bei Er-wachsenen zugelassen. Es wird hauptsächlich über das Isoenzym CYP1A2 verstoffwechselt. Arzneistoffe wie z. B. selektive Serotonin- Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), hier sei besonders auf Fluvoxa- min hingewiesen, aber auch Fluorchinolone wie Ciprofloxacin, H2-Antihistaminika wie Cimetidin und etliche andere hemmen CYP1A2 [10]. Durch Koapplikation von Duloxetin mit Fluvoxamin stiegen die Bioverfügbarkeit und die maximalen Blutplasma-spiegel von Duloxetin um bis zu 460 % bzw. 141 % [24]. Hier muss also die Dosis von Duloxetin reduziert werden, andernfalls kann es zu schweren Intoxikationen kommen. Einige Todesfälle sind hierdurch aufgetreten, es gibt kein spezifisches Antidot.Das Rauchen von mindestens 8 –10 Zigaretten pro Tag induziert CYP1A2 in klinisch relevantem Ausmaß. Dadurch sind die Dulo-xetin-Plasmakonzentrationen im Blut bei Rauchern um bis zu 30 % erniedrigt [24]. Wirksame Plasmaspiegel können nur durch eine Dosissteigerung von Duloxetin erreicht werden. Resultie-rende Mehrkosten einer Therapie müssen gegebenenfalls mit ins Kalkül gezogen werden. Cave: Wenn die Dosis dem Tabakkonsum angepasst ist und der Patient das Rauchen aufgibt, kann das umgekehrt zu Intoxikationen mit Duloxetin führen, da dann der

Abbau durch das nicht mehr induzierte Enzym CYP1A2 langsamer erfolgt als während des Rauchens. Andersherum besteht bei de-pressiven Patienten, die mit dem Rauchen beginnen, während sie mit Duloxetin therapiert werden, die Gefahr, dass die Wirk-spiegel nicht mehr erreicht werden können. Unter Umständen kann hieraus ein Suizidversuch resultieren (Abb. 1).

CYP2C9: NSAIDs und Warfarin/Phenprocoumon

Die nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) Diclofenac, Ibu-profen, Piroxicam, Lornoxicam, Meloxicam, S-Naproxen und der selektive COX-2-Hemmer Celecoxib werden über CYP2C9 meta-bolisiert. Das Antimykotikum Fluconazol ist ein starker, das Antiarrhythmikum Amiodaron ein mittelstarker Hemmer von CYP2C9 [10]. Dadurch wird die Konzentration der NSAIDs im Blut erhöht. Dies ist von besonderer Bedeutung, wenn der Pa-tient gleichzeitig eine Therapie mit oralen Antikoagulanzien wie Warfarin oder Phenprocoumon erhält, die auch über CYP2C9 verstoffwechselt werden. Durch den gehemmten Abbau der Vita - min-K-Antagonisten und der NSAIDs erhöht sich das Blutungs - risiko. Andererseits wird CYP2C9 durch Rifampicin induziert, was den Abbau der NSAIDs beschleunigt und damit deren Wirkung reduziert [28]. Eine Kombination von NSAIDs und Antikoa-gulanzien ist im Allgemeinen kontraindiziert (Abb. 2).

CYP2D6: Codein, Tramadol und Fluoxetin

Codein wird über CYP2D6 zu Morphin, der eigentlich klinisch wirksamen Substanz, metabolisiert. CYP2D6 wird unter anderem durch die Antidepressiva Bupropion, Paroxetin, Fluoxetin und durch das Antiarrhythmikum Chinidin stark gehemmt. Auch Du-loxetin, Amiodaron und Cimetidin hemmen CYP2D6, wenn auch schwächer [10]. Durch diese Hemmung wird die Aktivierung von Codein zu Morphin vermindert. Codein wird damit analgetisch ineffektiv [8].Auch Tramadol wird über CYP2D6 abgebaut. Im Gegensatz zu Codein ist es selbst analgetisch aktiv und zwar über die Hem-mung der Wiederaufnahme von Monoaminen. Seine klinischen Effekte werden außerdem über seinen aktiven Metaboliten Des-methyltramadol vermittelt, welcher über CYP2D6 gebildet wird und eine wesentlich höhere µ-Opioidrezeptor-Affinität besitzt als Tramadol selbst. Eine Enzymhemmung von CYP2D6 redu-ziert damit die analgetische Wirkung von Tramadol, das nun nur noch über Hemmung der Wiederaufnahme von Monoaminen analgetisch wirken kann [7].Die Arzneimittelinteraktionen über CYP2D6 sind für die Schmerz-therapie interessant, da Duloxetin (Hemmer von CYP2D6) als Koanalgetikum bzw. zur Behandlung einer bei Patienten mit


chronischen Schmerzen auftretenden Depression verordnet wer-den kann. In diesem Fall sollte erwogen werden, den Patienten auf ein anderes Opioid als Tramadol oder Codein einzustellen.

CYP2D6-Polymorphismus

Ungefähr 25 % aller Arzneimittel werden über CYP2D6 metabo-lisiert. Bisher wurden 74 verschiedene genetische CYP2D6-Varian-ten identifiziert [49]. Darunter befinden sich solche Varianten, die die Funktion von CYP2D6 einschränken oder ausschalten und deren Träger als Langsammetabolisierer (poor metabolizer oder PM) bezeichnet werden (6 –10 % der europäischen Bevöl-kerung) [19]. Bei ultraschnellen Metabolisierern (ultrarapid me-tabolizer oder UM) kommt das CYP2D6-Gen mehrfach vor (ca. 1–10 % der Europäer, 3,6 % in Deutschland) [3]. Bei UMs kommt es z. B. zu verstärktem Abbau des Prodrugs Codein zur Wirkform Morphin, welches dann in höheren Konzentrationen vorliegt und zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann [12,27]. Aufgrund der relativen Häufigkeit solcher Polymorphis-men kann die Verordnung von Codein als Analgetikum nicht als rationale Pharmakotherapie gelten.

CYP2E1: Paracetamol und Alkohol

Paracetamol ist in üblichen Dosen (1000 –1500 mg/Tag) bei Lebergesunden vergleichsweise gut verträglich, hat allerdings eine geringe therapeutische Breite. Paracetamol wird haupt-sächlich durch Glucuronidierung (ca. 40 –70 %) und Sulfatierung (ca. 20 – 40 %) und über CYP2E1 abgebaut. Bei höheren Parace-tamol-Dosen, längerer Anwendung oder bei leberinsuffizienten Patienten ist die Glucuronidierungs- und Sulfatierungskapazi - tät der Leber erschöpft und es werden durch CYP2E1-vermittelte Oxidation toxische Metaboliten gebildet, allen voran zu nennen N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI). Dieses wird normalerweise durch Glutathion aus der Leber entgiftet. Glutathion bindet NAPQI mittels seiner SH-Gruppen zu ungiftigen Konjugaten. Bei hoher Konzentration von NAPQI und Absättigung der Entgif-tungsmechanismen kommt es zu Intoxikationen durch Bindung der Chinonimine an Proteine der Hepatozyten. Es entstehen Leberzellnekrosen.Alkoholkonsum führt zu einer Induktion von CYP2E1 und in der Folge wird Paracetamol schneller abgebaut [35]. Daraus resultiert nicht nur ein geringerer Paracetamol-Plasmaspiegel und eine geringere Wirkung, sondern vor allem eine erhöhte Konzentration seines hepatotoxischen Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinoni-min (NAPQI) sowie eine Überlastung des Entgiftungsmechanismus

Wirkungs- abschwächung durch

CYP1A2-Induktion

Wirkungs- verstärkung durch CYP1A2-Inhibition

Duloxetin plus CYP1A2-Inhibitor (z. B. Fluvoxamin,

Ciprofloxacin, Cimetidin)

Duloxetin plus CYP1A2-Induktor

(z. B. Tabak, Omeprazol, Grillfleisch)

Duloxetin

Abbildung 1: Einfluss von CYP-Isoenzyminhibition bzw. -induktion auf den Duloxetin-Plasmaspiegel (schematische Darstellung).Schläfrigkeit, Koma,

Serotonin-Syndrom, Tachykardie, zerebrale

KrampfanfälleR

elat

iver

Pla

smas

pie

gel

Therapeutischer Konzentrationsbereich

Suizidgefahr!


mittels Glutathion. Durch Enzyminduktion können also bereits therapeutische Dosen Paracetamol zu einer Anreicherung toxischer Metaboliten führen, die es sonst nur bei Überdosierungen oder leberinsuffizienten Patienten gäbe. Die Intoxikation mit Para-cetamol ist in den USA die häufigste Ursache für akutes Leber-versagen [26]. Die Hepatotoxizität von Paracetamol steigt auch bei Kombina-tion mit CYP-Induktoren wie z. B. Phenytoin [45], aber auch mit Barbituraten wie Phenobarbital, wobei man vermutet, dass diese die UDP-Glucuronyltransferase hemmen und dies zu einem ver-stärkten Abbau über CYP2E1 zum hepatotoxischen Metabo-liten N-Acetyl-p-benzochinonimin führt [25]. Es gilt ferner zu beachten, dass in Menschen mit Gilberts-Syndrom (3 – 7 % der Bevölkerung), die hereditär von einer Armut an UDP-Glucuronyl-transferase betroffen sind, Paracetamol in geringerem Maße glucuronidiert wird [9].

CYP3A4: Methadon und Grapefruitsaft

Methadon wird häufig in Substitutionsprogrammen bei Opioid-abhängigkeit eingesetzt, findet aber auch seine Anwendung in der palliativen Schmerztherapie oder bei neuropathischen Schmerzen. Methadon wird über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 verstoffwechselt. Weitere Opioide, die durch CYP3A4

verstoffwechselt werden, sind Fentanyl, Alfentanil, Pethidin und Piritramid [10]. Die Eliminationshalbwertszeit von Methadon ist interindividuell sehr verschieden und schwankt zwischen 8 und 60 – 70 Stunden. Eine Inhibition von CYP3A4, z. B. durch Grape-fruitsaft (bzw. dessen Inhaltsstoff Bergamottin), kann den Abbau von Methadon verlangsamen und in Folge einer Überdosierung zu Atemdepression und ventrikulären Herzrhythmusstörungen führen (QT-Verlängerung, Torsades-de-pointes-Arrhythmien) [37]. Wichtige starke Hemmer von CYP3A4 sind außerdem unter anderem antiretrovirale Pharmaka wie Indinavir, Nelfinavir und Ritonavir, aber auch die Antimykotika Fluconazol und Itracona - zol, die Makrolidantibiotika Clarithromycin und Erythromycin sowie die Calciumantagonisten Verapamil und Diltiazem [10]. Induktoren von CYP3A4 sind hingegen z. B. Johanniskrautex-trakt, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Pioglitazon, Rifabutin und Rifampicin. Die Induktion von CYP3A4 führt zu einem schnelleren Arzneimittelabbau, z. B. von Methadon, dessen Wirksamkeit so weit reduziert wird, dass es sogar zu Entzugser-scheinungen kommen kann [2,17]. Zudem kann gleichzeitig eingenommenes Johanniskrautextrakt die Plasmakonzentratio- nen von z. B. Zytostatika wie Sunitinib so deutlich verringern, dass diese unwirksam werden. Zusätzlich sei hier auf eine durch Ginkgo biloba induzierte Wechselwirkung über CYP2C19 hinge-wiesen, durch die z. B. die Plasmaspiegel von Omeprazol um die Hälfte gesenkt werden können. Patienten müssen unbedingt

Phenprocoumon plus CYP2C9-Inhibitor (z. B. Fluconazol,

Amiodaron)

Phenprocoumon plus CYP2C9-Induktor (z. B. Rifampicin)

Phenprocoumon

Wirkungs- abschwächung durch

CYP2C9-Induktion (INR sinkt)

Wirkungs- verstärkung durch CYP2C9-Inhibition

(INR steigt)

Abbildung 2: Einfluss einer CYP-Isoenzyminhibition bzw. -induktion auf den Phenprocoum-Plasmaspiegel (schematische Darstellung).

Blutungsgefahr!

Rel

ativ

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lasm

asp

ieg

el

Therapeutischer Konzentrationsbereich


auf diese Interaktion hingewiesen werden, da Johanniskrautex-trakt genau wie Ginkgo biloba freiverkäuflich zur Selbstmedika-tion erhältlich ist und, da „rein pflanzlich“, von vielen Patienten als „ungefährlich“ eingeschätzt werden.CYP3A4 spielt auch eine wichtige Rolle bei der Aktivierung des Prodrugs Tilidin zur Wirkform Nortilidin. Eine Inhibition von CYP3A4 kann zum Wirkungsverlust, eine Induktion zu einer Wir-kungsverstärkung von Tilidin führen [15].

Pharmakokinetische Interaktionen bei der Elimination

Bei der Kombination eines sauren NSAIDs, z. B. Diclofenac mit Methotrexat wird der Methotrexat (MTX)-Serumspiegel und so-mit die Gefahr von MTX-Nebenwirkungen erhöht [43,47]. Der Mechanismus ist nur zum Teil bekannt. Methotrexat wird renal durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion eliminiert. Prostaglandine wirken vasodilato-risch und erhöhen die glomeruläre Filtrationsrate. Wird die Prosta-glandinsynthese (durch NSAIDs) gehemmt, verringert sich der renale Durchfluss (siehe NSAIDs und Antihypertensiva), sodass Methotrexat schlechter eliminiert wird. Konkurrenz um tubuläre Sekretion spielt ebenfalls eine Rolle bei der Interaktion zwischen Methotrexat und sauren NSAIDs. Methotrexat konkurriert als Dicarbonsäure mit sauren nichtsteroidalen Antiphlogistika um tubuläre Transportsysteme. Es handelt sich allerdings bezüglich der klinischen Relevanz um eine dosisabhängige Interaktion, die bei Rheumapatienten mit niedrigen Dosen von 7,5 – 25 mg/Woche klinisch wenig relevant ist, da selbst bei durch die Interaktion erhöhtem Methotrexat- Spiegel der toxische Bereich nicht erreicht wird (Umgehung der Interaktion z. B. durch leichte Erniedrigung der wöchentlichen Dosis [5]). Bei Einsatz von hohen Methotrexat-Dosen in der Chemotherapie ist diese Interaktion dagegen hochrelevant und sehr gefährlich.In umgekehrter Form werden die Wirkspiegel von NSAIDs durch Koadministration von Urikosurika wie Probenecid bzw. Sulfin-pyrazon erhöht. Beide Substanzen hemmen kompetitiv die renale bzw. biliäre Sekretion der Antiphlogistika. Dies kann zu einer Er-höhung der NSAID-Plasmakonzentration um bis zu 50 % führen [5].

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen in der Schmerztherapie

Wenn zwei oder mehr Wirkstoffe am gleichen Target bzw. im glei-chen Regelkreis agonistisch, antagonistisch oder synergistisch angreifen, kommt es nicht selten zu pharmakodynamischen Interaktionen. Diese können sich nicht nur negativ auswirken, sondern die Therapie auch positiv beeinflussen und werden häu-

fig genutzt, um das Therapieziel überhaupt erreichen zu können. So können agonistische Arzneimittelinteraktionen z. B. genutzt werden, um Opioide einzusparen. Dies ist der Hintergedanke bei zahlreichen Kombinationspräparaten von Nichtopioidanalgetika mit z. B. schwachen Opioiden. Die meisten pharmakodynamischen Interaktionen lassen sich aus den Wirkmechanismen der Wirkstoffgruppen ableiten. Opioide z. B. aktivieren G-Protein-gekoppelte Opioidrezeptoren (µ, κ, δ), die sowohl zentral im ZNS als auch peripher, z. B. im Darm, zu finden sind, und bewirken dadurch nicht nur Analge-sie, sondern auch Müdigkeit und Benommenheit, Obstipation, Übelkeit und Atemdepression. Hinsichtlich all dieser Wirkungen sind pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen im Sinne einer Verstärkung oder Abschwächung der Wirkung möglich. Im folgenden Kapitel werden wichtige pharmakodynamische Interaktionen der Schmerztherapie vorgestellt.

Opioide: Serotonin und das Serotonin-Syndrom

Das Serotonin-Syndrom ist eine potenziell lebensbedrohliche Folge des Einsatzes (meist mehrerer) serotonerger Substanzen und einer daraus resultierenden erhöhten Serotoninkonzentra-tion im zentralen Nervensystem. Es äußert sich durch kognitive Veränderungen wie Agitiertheit, Unruhe oder Verwirrtheit, sowie durch Störungen des autonomen Nervensystems wie Schwit-zen, Herzrasen, Durchfall, Hypertonie und Zittern, krampfartige Muskelzuckungen und übersteigerte Reflexe. Es kommt zu einer Hyperthermie. Schwere Formen führen zu heftigen hyperten-siven Krisen und Tachykardien, die letztendlich im kardiogenen Schock enden können. Das Opioid Tramadol z. B. hat eine relativ niedrige µ-Opioidrezeptor-Affinität, dafür aber zusätzlich eine aus-geprägte serotonerge Aktivität. Das (-)-Enantiomer des Tramadols bewirkt die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin aus dem synaptischen Spalt. Tramadol in Kombi-nation mit einer oder mehreren anderen serotonergen Substan-zen kann daher schnell zum Serotonin-Syndrom führen. Substan-zen mit Einfluss auf das serotonerge System können aufgrund ihrer Wirkung auf den Transmitter Serotonin unterteilt werden: Tryptophan, die Biosynthesevorstufe von Serotonin, forciert des-sen Bildung. Die Serotoninfreisetzung wird durch Amphetami-ne, Levodopa, Mirtazapin, Methadon, Valproinsäure, aber auch Cocain oder Ecstasy verstärkt. SSRI, SNRI, Trizyklika, Johannis-krautextrakte, Setrone und Schmerzmittel wie Methadon, Pethi-din, Fentanyl und Tramadol hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. Hemmstoffe der Mono-aminoxidase (MAO) (sowohl antidepressive: Tranylcypromin oder Moclobemid als auch die Parkinson-Arzneistoffe Selegilin und Rasagilin) hemmen den Serotoninabbau. Triptane, Buspiron, Ergotamine sowie Fentanyl und LSD wirken unter anderem auch


(partial-)agonistisch an Serotoninrezeptoren. Lithium erhöht die Empfindlichkeit postsynaptischer Serotoninrezeptoren [21,46]. Bei gleichzeitiger Verabreichung zweier oder mehrerer der oben genannten Wirkstoffe ist daher besondere Vorsicht geboten, da die serotonergen Wirkungen sich addieren und so die Gefahr eines Serotonin-Syndroms steigt. Eine Kombination von Opioiden mit MAO-Hemmern ist im Allgemeinen nicht zu empfehlen. Bei Ver-abreichung von Pethidin und MAO-Hemmern sollte mindestens ein Abstand von fünf Halbwertszeiten eingehalten werden, um eine Interaktion zu vermeiden [44].

Opioide und zentraldämpfende Arzneimittel

Opioide verstärken die sedierenden Effekte von Benzodiazepinen, Barbituraten, psychomotorisch dämpfenden Antidepressiva, zahlreichen Neuroleptika, manchen Antiepileptika, Antihistaminika und Propofol, aber auch von Alkohol. So kann die Koapplikation von Diazepam mit Morphin sogar zum Atemstillstand führen [42]. Dabei gilt es ferner zu beachten, dass Antihistaminika zur Dämpfung des opioidinduzierten Juckreizes eingesetzt werden bzw. Antidepressiva als Koanalgetika.

Opioide: Sonstige Interaktionen

Obstipierende Arzneimittelwirkungen werden durch Opioide verstärkt. Nausea und Erbrechen im Rahmen einer Behandlung mit Zytostatika können verstärkt werden, wenn zur Behandlung des Krebsschmerzes zusätzlich Opioide notwendig werden (be-sonders zu Therapiebeginn). Substanzen mit antiemetischer Wirkung können diesen Effekt lindern. Dazu gehören Droperidol, Prochlorperazin, Promethazin, Ondansetron, Tropisetron, Me-toclopramid, Hyoscyamin oder transdermales Scopolamin.Methadon verlängert die QT-Zeit [37]. Mehrere Substanzen mit dieser Nebenwirkung dürfen nicht kombiniert werden, da es zu additiver Wirkung mit ernsthaften Nebenwirkungen, einschließ-lich Torsades-de-pointes-Arrhythmien oder anderer ventrikulärer Tachyarrhythmien kommen kann. Beispiele für stark QT-Zeit-ver-längernde Substanzen sind Amiodaron, Procainamid, Terfenadin etc. Moderate QT-Zeit-Verlängerung wird von Azithromycin, Clarithromycin, Domperidon, Erythromycin, Haloperidol und Levo-/Moxi-/Ofloxacin hervorgerufen. Eine aktualisierte Zusam-menfassung der QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffe findet man unter [1].

NSAIDs und das Blutungsrisiko

Bei der Kombination von Acetylsalicylsäure oder anderer NSAIDs mit oralen Antikoagulanzien wie Cumarinen und den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban erhöht sich das (gastrointestinale) Blutungsrisiko, da sowohl die Thrombozytenaggregation als auch die Gerinnung gehemmt wird. Die Kombination von NSAIDs mit Antikoagulan-zien ist deshalb normalerweise kontraindiziert.Beschrieben ist auch eine Wechselwirkung zwischen den Nicht-opioidanalgetika Paracetamol bzw. Metamizol und Cumarinen: Paracetamol und Metamizol können den antikoagulierenden Effekt von Vitamin-K-Antagonisten verstärken. Dies gilt bereits bei Einnahme von unter 2 g Paracetamol/Tag und/oder länger als eine Woche. Der INR-Wert wird erhöht. Die Ursache dieser Interaktion ist nicht bekannt [20]. Die wichtigsten Nebenwirkungen der klassischen nichtsteroidalen Antiphlogistika sind gastrointestinale Blutungen. Glukokortikoide allein erhöhen bei ansonsten gesunden Patienten das Blutungs-risiko nicht. Sehr wohl potenzieren sie allerdings das Risiko in Kombination mit NSAIDs, wenn beide Arzneistoffe gleichzeitig verabreicht werden. Erosionen im Magen bzw. Ulzerationen kön-nen schlechter abheilen, da die für die Abheilung notwendige COX-2-Überexpression, z. B. am Ulkusrand, durch das Gluko-kortikoid gehemmt wird. Eine Steigerung des Blutungsrisikos besteht auch bei der Kombination von NSAIDs mit Substanzen, die Einfluss auf die Thrombozytenaggregation nehmen, wie Ab-ciximab, Dipyridamol, Clopidogrel, Prasugrel sowie Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin [5]. Ibuprofen behindert sterisch den COX-1-hemmenden Effekt der Acetylsalicylsäure und damit deren plättchenaggregationshem-mende Wirkung. Beide Medikamente sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden, wenn ASS zur „Blutverdünnung“ eingesetzt wird. Hier ist ein zeitlicher Abstand von zwei Stunden günstig, zuerst ASS, dann Ibuprofen [6].Eine Kombination von NSAIDs und SSRIs, z. B. Citalopram, Ser-tralin, oder SNRIs, z. B. Duloxetin oder Venlafaxin, ist ebenfalls ungünstig: Selektive-Serotonin-Reuptake-Inhibitoren können den thrombozytenaggregationshemmenden Effekt von NSAIDs ver-stärken, es kommt öfter zu Blutungen. Thrombozyten nehmen physiologischerweise kontinuierlich Serotonin aus dem Blut auf, dieses wird im Rahmen der Thrombozytenaggregation wieder freigesetzt, um weitere Thrombozyten zu aktivieren. Dieser selbstverstärkende Prozess wird durch die Blockade der Serotonin-aufnahme durch SSRIs/SNRIs unterbunden. Außerdem scheinen NSAIDs den therapeutischen Effekt von SSRI zu verringern [29].Eine Kombination von NSAIDs mit ADP-Rezeptor-Blockern wie z. B. Clopidogrel, die die ADP-abhängige Thrombozytenaktivie-rung durch Inhibition der P2Y12-ADP-Rezeptoren hemmen, ist ebenso ungünstig wie eine Kombination mit Heparinen: Auch hier addieren sich die blutungsfördernden Eigenschaften.


NSAIDs und Antihypertensiva

COX-1 und COX-2 werden auch in der Niere exprimiert [18,36]. Sie beeinflussen dort unterschiedliche renale Funktionen. Vor allem die durch COX-2 gebildeten Prostaglandine spielen eine wesentliche Rolle für die renale Homöostase, vor allem in Situa-tionen, in denen die Nierenfunktion bereits beeinträchtigt ist wie bei Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz mit Aszites und Nieren-insuffizienz oder gleichzeitiger Therapie mit Diuretika. Die Nieren-funktion hängt in hohem Maße von der Anwesenheit von Prosta-glandin E2 (PGE2) ab. Es wirkt physiologisch im Vas afferens der Wirkung von Vasokonstriktoren entgegen und hält damit die Nierendurchblutung und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) aufrecht. Unter Verabreichung von nichtsteroidalen Antiphlo-gistika kann sich die Nierenfunktion bei Risikopatienten daher deutlich verschlechtern, weil durch die Hemmung der COX-2 keine Prostaglandine mehr gebildet werden und daher die vaso-dilatierende Wirkung der PGs im Vas afferens wegfällt. Hier unterscheiden sich herkömmliche NSAIDs nicht von selektiven COX-2-Hemmern. Die Nierenfunktion leidet umso mehr, wenn zusätzlich ACE-Hemmer verabreicht werden, da sie die Bildung des Vasokonstriktors Angiotensin II hemmen, sodass das Vas efferens weitgestellt bleibt. Dies verringert den glomerulären Filtrationsdruck und damit die GFR. Zusätzlich reichert sich auch noch Bradykinin an, dessen Abbau durch ACE-Hemmung verhindert wird und das zusätzlich vasodilatierend im efferen-ten Abschnitt wirkt [18,36]. Bei Kombination von NSAIDs und ACE-Hemmern kann es bei Risikopatienten zu (reversiblem) Nie-renversagen kommen [40]. Darüber hinaus vermindern NSAIDs und selektive COX-2-Inhib-itoren die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern [18]. Durch oben beschriebene Effekte sinkt die glomeruläre Filtra-tionsrate und es wird vermehrt Renin freigesetzt. Durch diese Mechanismen wird die Autoregulation der Nierendurchblutung und folglich die systemische Blutdruckregulation gestört. Der Blutdruck wird kompensatorisch erhöht, vergleichbar mit einer renalen Hypertonie. Die blutdrucksenkende Wirkung der ACE- Hemmer wird also vermindert. Außerdem kann durch die Hemmung des ACE Bradykinin nicht mehr abgebaut werden und staut sich an. Bradykinin ist ein Vasodilatator, der physio-logischerweise über eNOS NO und über die COX die Bildung von Prostacyclin fördert, beide weitere wichtige Vasodilato-ren [32,36]. Die im Endeffekt resultierende blutdrucksenkende Wirkung von Bradykinin bildet einen nicht unerheblichen Anteil an der Gesamtwirkung von ACE-Hemmern auf den Blutdruck. Durch COX-Hemmung mittels NSAIDs kann nun kein Prostacy-clin mehr gebildet werden, sodass ein Vasodilatator wegfällt und somit die blutdrucksenkende Wirkung insgesamt vermindert wird.

Da viele nichtsteroidale Antiphlogistika freiverkäuflich erhältlich und in jedem Haushalt zu finden sind, sollten Patienten auf diese möglichen Wechselwirkungen hingewiesen werden.

NSAIDs und Antiasthmatika

Nichtsteroidale Antiphlogistika können schwerwiegende Broncho-spasmen und asthmatische Attacken auslösen. Sie schwächen dadurch die Wirkung von Antiasthmatika ab und unterliegen bei Asthmatikern einer Anwendungsbeschränkung. Die Broncho-konstriktion scheint über die Hemmung der Synthese broncho-dilatierender Prostaglandine wie z. B. PGE2 vermittelt zu werden. Darüber hinaus wird vermutet, dass die durch COX-Inhibition freigesetzte Arachidonsäure verstärkt über den Lipoxygenase-weg zu bronchokonstriktorischen und entzündungsfördernden Leukotrienen metabolisiert wird [30].

Schlussfolgerungen

Schmerzpatienten stellen eine große, häufig mit Komorbiditäten behaftete Patientengruppe dar. Außerdem ist der Selbstmedika-tionsanteil mit Nichtopioidanalgetika hoch. Treten unerwartete Arzneimitteleffekte auf, sollten daher immer mögliche Interak-tionen mit Arzneimitteln, die im Rahmen weiterer Therapien verabreicht werden, bedacht werden. Dabei folgen die Interak-tionen im Prinzip den allgemeinen Mechanismen für Arzneimit-telwechselwirkungen, können also pharmakokinetischer oder pharmakodynamischer Natur sein. Das Resultat kann entweder eine Wirkungsverstärkung oder eine Wirkungsreduktion der ver-wendeten Arzneimittel sein. Sind mögliche Wechselwirkungen bekannt, können Interaktionen auch weitestgehend vermieden werden, wenn die Dosierungen rechtzeitig angepasst werden oder ein Analgetikum ausgewählt wird, das in Bezug auf mögli-che Interaktionen eher unproblematisch ist. Dies erfordert nicht nur das Verständnis grundlegender pharmakologischer Mecha-nismen und der Eigenschaften einzelner Substanzklassen, son-dern auch eine kontinuierliche Reevaluation der Pharmakother-apie des behandelten Patienten.

Danksagung

Die Autoren dieser Arbeit werden durch die Else Kröner-Fresenius- Stiftung (EKFS), Graduiertenkolleg „Translationale Research Innovation – Pharma“ (TRIP) und die Landesoffensive zur Ent-wicklung wissenschaftlich-ökonomischer Exzellenz (LOEWE), Schwerpunkt: Anwendungsorientierte Arzneimittelforschung, unterstützt.

Die Angaben in diesem Artikel wurden sorgfältig recherchiert. Dennoch übernehmen die Autoren keine Gewähr für deren Richtigkeit.


Literatur

[1] ArizonaCERT. Drug Lists: Arizona CERT, 2013

[2] Bending MR, Skacel PO. Rifampicin and methadone withdrawal. Lancet 1977;1(8023):1211

[3] Bertilsson L, Dahl ML, Dalén P, Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotro-pic drugs. Br J Clin Pharmacol 2002;53(2):111 – 22

[4] Breivik H, Collett B, Ventafridda V, Cohen R, Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain 2006;10(4):287 – 333

[5] Brouwers JR, de Smet PA. Pharmacokinetic-pharmacody-namic drug interactions with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Pharmacokinet 1994;27(6):462 – 85

[6] Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, Vyas SN, FitzGerald GA. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345(25):1809 – 17

[7] Collart L, Luthy C, Favario-Constantin C, Dayer P. [Duality of the analgesic effect of tramadol in humans]. Schweiz Med Wochenschr 1993;123(47):2241 – 3

[8] Desmeules J, Gascon MP, Dayer P, Magistris M. Impact of environmental and genetic factors on codeine analgesia. Eur J Clin Pharmacol 1991;41(1):23 – 6

[9] Esteban Rodriguez A, Pérez-Mateo Regadera M. [The hetero-geneity of paracetamol metabolism in Gilbert’s disease]. Gastro-enterol Hepatol 1999;22(6):265 – 9

[10] Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table: Indiana University School of Medicine, 2007

[11] Gallagher PF, Barry PJ, Ryan C, Hartigan I, O’Mahony D. Inappropriate prescribing in an acutely ill population of elderly patients as determined by Beers’ Criteria. Age Ageing 2008;37(1):96 – 101

[12] Gasche Y, Daali Y, Fathi M, Chiappe A, Cottini S, Dayer P, Desmeules J. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004;351(27):2827 – 31

[13] Grant R, Thomas R. Prokinetic drugs in the intensive care unit: reviewing the evidence. JICS 2009;10(1):4

[14] Groenendaal D, Freijer J, de Mik D, Bouw MR, Danhof M, de Lange EC. Population pharmacokinetic modelling of non-linear brain distribution of morphine: influence of active satu-rable influx and P-glycoprotein mediated efflux. Br J Pharmacol 2007;151(5):701 – 12

[15] Grün B, Merkel U, Riedel KD, Weiss J, Mikus G. Contribution of CYP2C19 and CYP3A4 to the formation of the active nortilidine from the prodrug tilidine. Br J Clin Pharmacol 2012;74(5):854 – 63

[16] Heiskanen T, Backman JT, Neuvonen M, Kontinen VK, Neuvonen PJ, Kalso E. Itraconazole, a potent inhibitor of P-gly-coprotein, moderately increases plasma concentrations of oral morphine. Acta Anaesthesiol Scand 2008;52(10):1319 – 26

[17] Holmes VF. Rifampin-induced methadone withdrawal in AIDS. J Clin Psychopharmacol 1990;10(6):443 – 4

[18] Hörl HW. Nichtsteroidale Antirheumatika und Niere, 2010

[19] Hoskins JM, Carey LA, McLeod HL. CYP2D6 and tamoxifen: DNA matters in breast cancer. Nat Rev Cancer 2009;9(8):576 – 86

[20] Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Effect of acetaminophen on international normalized ratio in patients receiving warfarin therapy. Pharmacotherapy 2011;31(6):591 – 97

[21] Jones D, Story DA. Serotonin syndrome and the anaesthetist. Anaesth Intensive Care 2005;33(2):181 – 7

[22] Kalliokoski A, Niemi M. Impact of OATP transporters on pharmacokinetics. Br J Pharmacol 2009;158(3):693 – 705

[23] Kharasch ED, Hoffer C, Whittington D, Sheffels P. Role of P-glycoprotein in the intestinal absorption and clinical effects of morphine. Clin Pharmacol Ther 2003;74(6):543 – 54

[24] Knadler MP, Lobo E, Chappell J, Bergstrom R. Duloxetine: clinical pharmacokinetics and drug interactions. Clin Pharma-cokinet 2011;50(5):281 – 94

[25] Kostrubsky SE, Sinclair JF, Strom SC, Wood S, Urda E, Stolz DB, Wen YH, Kulkarni S, Mutlib A. Phenobarbital and phenytoin increased acetaminophen hepatotoxicity due to inhibition of UDP-glucuronosyltransferases in cultured human hepatocytes. Toxicol Sci 2005;87(1):146 – 55


[26] Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS, Reisch JS, Schiødt FV, Ostapowicz G, Shakil AO, Lee WM, Acute Liver Failure Study G. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepa-tology 2005;42(6):1364 – 72

[27] Madadi P, Ciszkowski C, Gaedigk A, Leeder JS, Teitelbaum R, Chitayat D, Koren G. Genetic transmission of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) ultrarapid metabolism: implications for breast-feeding women taking codeine. Curr Drug Saf 2011;6(1):36 – 9

[28] Miners JO, Birkett DJ. Cytochrome P4502C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism. Br J Clin Pharmacol 1998;45(6):525 – 38

[29] Mort JR, Aparasu RR, Baer RK. Interaction between selective serotonin reuptake inhibitors and nonsteroidal antiinflam-matory drugs: review of the literature. Pharmacotherapy 2006;26(9):1307 – 13

[30] Mortaz E, Engels F, Nijkamp FP, Redegeld FA. New insights on the possible role of mast cells in aspirin-induced asthma. Curr Mol Pharmacol 2009;2(2):182 – 9

[31] Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Menzel S, Ruth P. Mutschler Arzneimittelwirkungen. 2012

[32] Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Menzel S, Ruth P. Mutschler Arzneimittelwirkungen. 2012, Vol. 10

[33] Needs CJ, Brooks PM. Clinical pharmacokinetics of the salicylates. Clin Pharmacokinet 1985;10(2):164 – 77

[34] Nicholson B, Verma S. Comorbidities in chronic neuropathic pain. Pain Med 2004;(5 Suppl 1):S9 – S27

[35] Oneta CM, Lieber CS, Li J, Rüttimann S, Schmid B, Lattmann J, Rosman AS, Seitz HK. Dynamics of cytochrome P4502E1 activity in man: induction by ethanol and disappearance during withdrawal phase. J Hepatol 2002;36(1):47 – 52

[36] Opie LH, Gersh BJ. Drugs for the Heart. 2001

[37] Pearson EC, Woosley RL. QT prolongation and torsades de pointes among methadone users: reports to the FDA spon-taneous reporting system. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005;14(11):747 – 53

[38] Rosskopf D, Kroemer HK, Siegmund W. [Pharmacokinetic problems in clinical practice: role of drug transporters]. Dtsch Med Wochenschr 2009;134(8):345-56; quiz 357 – 60

[39] Schwabe U. Arzneiverordnungs-Report 2012. Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Berlin: Springer, 2012

[40] Seelig CB, Maloley PA, Campbell JR. Nephrotoxicity associated with concomitant ACE inhibitor and NSAID therapy. South Med J 1990;83(10):1144 – 8

[41] Skarke C, Jarrar M, Schmidt H, Kauert G, Langer M, Geis-slinger G, Lötsch J. Effects of ABCB1 (multidrug resistance trans-porter) gene mutations on disposition and central nervous effects of loperamide in healthy volunteers. Pharmacogenetics 2003;13(11):651 – 60

[42] Smyth E, Egan TD. Apneic oxygenation associated with patient-controlled analgesia. J Clin Anesth 1998;10(6):499 – 501

[43] Stewart CF, Fleming RA, Germain BF, Seleznick MJ, Evans WE. Aspirin alters methotrexate disposition in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum 1991;34(12):1514 – 20

[44] Strobach D. [Clinically significant drug-drug interactions between analgesics and psychotopics]. Med Monatsschr Pharm 2012;35(7):245-54; quiz 255 – 6

[45] Suchin SM, Wolf DC, Lee Y, Ramaswamy G, Sheiner PA, Fac-ciuto M, Marvin MR, Kim-Schluger L, Lebovics E. Potentiation of acetaminophen hepatotoxicity by phenytoin, leading to liver transplantation. Dig Dis Sci 2005;50(10):1836 – 8

[46] Talarico G, Tosto G, Pietracupa S, Piacentini E, Canevelli M, Lenzi GL, Bruno G. Serotonin toxicity: a short review of the litera-ture and two case reports. Neurol Sci 2011;32(3):507 – 9

[47] Tracy TS, Krohn K, Jones DR, Bradley JD, Hall SD, Brater DC. The effects of a salicylate, ibuprofen, and naproxen on the di-sposition of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Eur J Clin Pharmacol 1992;42(2):121 – 5

[48] WHO. WHO’s pain ladder: World Health Organization, 2013

[49] Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I. Clin Pharmacokinet 2009;48(11):689 – 723


Abkürzungsverzeichnis

ABCB1ACEADPASSCOXEMsGFRIMsINRLSDMAOMDR1MTXNAPQINOAKNSAIDsPGE2PGsPMsSNRISSRIUDPUMsZNS

ATP-binding cassette, subfamily B, member 1, entspricht MDR1, pGP, P-Glykoproteinangiotensin-converting enzymeAdenosindiphosphatAcetylsalicylsäureCyclooxygenaseextensive metabolizerglomeruläre Filtrationsrateintermediate metabolizerinternational normalized ratioLysergsäurediethylamidMonooxygenasemultidrug-resistance protein 1MethotrexatN-Acetyl-p-benzochinoniminneue orale Antikoagulanziennon steroidal anti inflammatory drugsProstaglandin E2Prostaglandinepoor metabolizerSerotonin noradrenalin reuptake inhibitorSelective serotonin reuptake inhibitorUridindiphosphatultrarapid metabolizerZentralnervensystem

arzneimittelinteraktionen in der...

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