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„Sepsis-Filter“: toy or tool:.
(extrakorporelle Sepsistherapie).
Christoph Haberthür, Luzern
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• 19tes Jahrhundert (Semmelweis, Pasteur, Lister, Koch u.a.):
Mikroorganismen -> Infekt; Infekt = Sepsis – Asepsis
– Antibiotika
• Aber:– Abgetötete Bakterien -> Sepsis (Richard Pfeiffer)
– Kardinalsymptome der Sepsis weitgehend unabhängig von
Mikroorganismen (Bakterien, Viren, Pilze)
– Kardinalsymptome der Sepsis auch ohne Infektion z.B. nur durch
Toxine (Keimnachweis nur bei 3/4 der Patienten mit sept. Schock)
– Jarisch-Herxheimer Reaktion; Dexamethason bei Meningitis,
Agranulocytose und Pneumonie: Symptomatisch n. Anstieg Lc
• Prognose bei Sepsis weniger vom Mikroorganismus abhängig
als vielmehr von der Wirtsreaktion (SIRS)
Sepsis: Was macht krank?
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Sepsis: Was macht krank?
Type of infection Survivors Nonsurvivors P
Primary, % 38.1 46.7 ns
ICU-acquired, % 76.2 60 ns
None, % 14.3 13.2 ns
Pneumonia, % 47.6 53.3 ns
Peritonitis, % 33.3 40 ns
Bacteriemia, % 42.9 20 ns
Sepsis score 7.7 ± 0.2 8.9 ± 0.4 < 0.01
Marshall JC et al. Arch Surg 1990; 125:17-23
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Endotoxin (LPS)
outer-core inner-core
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Infekt – SIRS/Sepsis
Bacteria G-
Monocyte
Endoto
xin
LPS
cytokines
nitric oxide
LOKALE -> SYSTEMISCHE ENTZÜNDUNGSREAKTION
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Immunmodulation bei SIRS/Sepsis
Zeit
IL-10
ErholungIL-6TNF
IL-1
SIRS CARS
van der Poll T, van Deventer SJH. Infect Dis Clin N Am 1999; 13:413-26
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SIRS/Sepsis
INSULT
(Trauma, Infection)
INFLAMMATORY RESPONSE
local systemic
HYPORESPONSIVE
(overhelming sepsis)
BALANCED
(SIRS / CARS)
HYPERRESPONSIVE
(SIRS > CARS)
Death Resolution MOF Death
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Endotoxin (LPS)
Opal SM et al. J Infect Dis 1999; 180:1584-9
(Marshall JC et al. MEDIC study J Infect Dis 2004; 190:527-34)
(Valenza F et al. Critical Care 2009; 13:R102)
• n = 253 inflammatorisch-septische Patienten
davon 80 mit inflamm./sept. Schock
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Adjunktive Sepsistherapie
A) Systemisch
• Ungerichtete Immunsuppression (Kortikosteroide)
• Spezifische Antikörper gegen Cytokine: IL-1 RA, TNFa, usw.
• Spezifische Antikörper gegen Endotoxin (HA-1A; EA)
• Aktiviertes Protein C (Drotrecogin a, Xigris)
B) Extrakorporelle Verfahren
• CRRT
- konventionell 20-25 ml/kg/h
- high flux (35-50 ml/kg/h)
• Membranmodifikationen
- erhöhte Permeabilität (HCO; septeX ™)
- Adsorption (oXiris ™)
• Plasmapherese
• Hämoperfusion (adsorptive column techniques z.B. PMX-F)
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Hypothese
Konz.
Pro-
inflammatorische
Zytokine
Anti-
inflammatorische
Zytokine
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Clearance
0
20
40
60
80
100
Cle
ara
nce
in
%
35‘000 55‘00020‘0005‘0002‘500
Urea(60)
Albumin(68‘000)
Myoglobin(17‘000)
65‘000Creatinine(113)
Nieren
Filtration
Dialyse
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Mediatoren: physikalische Eigenschaften
Il-6
C3a desArg
TNFa
sTNFRII
C5a desArg
Il-1a
Il-8
Il-10
Faktor D
sTNFRI
Il-1Ra
MWProteinbindung
nein
nein
teilweise
ja
teilweise
25‟000
2‟500
17‟500 x 3
55‟000
450P A F
2‟800
17‟000
14‟000
nein
nein
nein
ja
nein
nein
ja
75‟000
9‟000
18‟000
23‟000
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Konventionelle CRRT
De Vriese et al. JASN 1999
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Reduktion Mediatoren - Klinik
Heering P. Kidney Blood Pres Res 2003; 26:128-34
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The big bang of hemofiltration:
the beginning of new era
100
020 ml/kg/hr 35 ml/kg/hr 45 ml/kg/hr
50
Overall Septic Patients
Su
rviv
al
(%)
Survival No sepsis Sepsis P-value
20 ml/kg/h UF 55/126 (44%) 5/20 (25%) 0.90
35 ml/kg/h UF 76/122 (62%) 3/17 (18%) 0.001
45 ml/kg/h UF 74/125 (59%) 7/15 (47%) 0.256
Ronco et al. Lancet 2000; 356:26-30
p = 0.0007
p = 0.0013
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Low vs high dose CRRT: Metaanalyse
Casey et al. Ren Fail 2010; 32:555
Letalität
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RENAL
Bellomo et al. RENAL study. N Engl J Med 2009; 361:1627-38
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Adjunktive Sepsistherapie
A) Systemisch
• Ungerichtete Immunsuppression (Kortikosteroide)
• Spezifische Antikörper gegen Cytokine: IL-1 RA, TNFa, usw.
• Spezifische Antikörper gegen Endotoxin (HA-1A; EA)
• Aktiviertes Protein C (Drotrecogin a, Xigris)
B) Extrakorporelle Verfahren
• CRRT
- konventionell 20-25 ml/kg/h
- high flux (35-50 ml/kg/h)
• Membranmodifikationen
- erhöhte Permeabilität (HCO; septeX ™)
- Adsorption (oXiris ™)
• Plasmapherese
• Hämoperfusion (adsorptive column techniques z.B. PMX-F)
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septeX ™ (P2SH)S
iev
ing
Ko
effi
zien
t
100 1„000 10„000 100„000 1„000„000
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Molekulargewicht [D]
PF 11 S
30 kD
Nieren
high cut-off
P2SHP2SH
• Oberfläche: 1.1 m2
• initial cut off point
~ 60 kD
• polyamide STM
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septeX ™ (P2SH)
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Porengrösse: Hämofilter -> Plasmapherese
< 0,01 µm
< 0,02 µm
~ 0,09 µm
~ 0,30 µm
: pore diameter
high flux
high cut-off*
protein
separation
membrane
plasma
separation
membrane
septeX ™
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Sieving coefficient:
Crit Care Med. 2006;34:2099-04
0.01 0.01 0.00 0.93 0.93 0.84
CVVH
UF-rate 2.5L/h
Cle
ara
nce
(m
L/m
in)
Il-6 Clerance: SepteX™ vs Standard high flux
Morgera et al. Crit Care Med. 2006; 34:2099-04Morgera et al. Intens Care Med 2003; 29:1989-95
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septeX ™ (P2SH)
ASAIO J 2002; 48: 650-3
CVVHD (ex vivo)
QD 1L / h
Clearance [mL/min]
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septeX ™ vs Standardfilter
Morgera et al. Intens Care Med 2003; 29:1989-95
18182020202020N =
High cut off hemofilter (P2SH)3
2
1
0
-1
time = 0 8 16 24 32 40 48 (h)
no
rep
inep
hri
ne
(no
min
al
cha
ng
es)
10101010101010N =
Conventional hemofilter (PF 11 S)3
2
1
0
-1
time = 0 8 16 24 32 40 48 (h)
no
rep
inep
hri
ne
(no
min
al
cha
ng
es)
p=0.0003 p=0.7070
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HICOSS (High Cut-Off Sepsis Study)
Primärer Endpunkt: Reduktion Katecholamine durch High Cut off-CVVHD
Sekundäre Endpunkte: Klinische Verbesserung und Sicherheit (Albuminverlust), SOFA-Score
Dr. Morgera (Berlin), Prof. Joannidis (Innsbruck), Prof. Risler (Tübingen),
Prof. Max (Marburg), Prof. Schindler (Berlin)
Studiendesign: • Prospektive, randomisierte, doppelblide Multizenterstudie
• 2 parallele Studienarme: septeX (HCO; 1.1m2) versus high flux (Polyflux; 1.1m2)
• n=120 Patienten mit Sepsis (für 50% Reduktion Katecholamine)
• Stratifizierung nach Krankheitsschwergrad (APACHE Score 19 / 30) und Alter
• 5-Tage Behandlungsdauer (CVVHD); follow up Katecholaminverbrauch
• 28-Tage Beobachtungsdauer
(Interims-Analyse: 81 Patients, 7 drop outs)
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HICOSS: Interimsanalyse
Publikation in Vorbereitung
n = 81 pts CVVHD
day 5 day 28
septeX ™ (HCO) high flux
day 28
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• n = 14 (30 Zentren); 79% septischer Schock (SAPS II: 54)
• Behandlungsdauer 33.8 h mit 1.2 Sets (Heparin: 75%)
• CVVHD 42%; CVVHD + post 58%; Effluent: 43 ml/kg/h
(Blutfluss 190 ml/min); Albuminsubstitution: 50% der Patienten
• LOS-ICU: 18 Tage
• Resultate
septeX™ – Survey
Gambro Sunflower User Survey Data; Interimsanalyse
MAP Laktat SOFA CRRT Letalität
vor 62.1 4.5 12.8 21% 0
nach 66.1 3.4 12.7 (100%) 27%
7-Tage - - 6.5
Verlegung ICU - - 36% 60%
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Adjunktive Sepsistherapie
A) Systemisch
• Ungerichtete Immunsuppression (Kortikosteroide)
• Spezifische Antikörper gegen Cytokine: IL-1 RA, TNFa, usw.
• Spezifische Antikörper gegen Endotoxin (HA-1A; EA)
• Aktiviertes Protein C (Drotrecogin a, Xigris)
B) Extrakorporelle Verfahren
• CRRT
- konventionell 20-25 ml/kg/h
- high flux (35-50 ml/kg/h)
• Membranmodifikationen
- erhöhte Permeabilität (HCO; septeX ™)
- Adsorption (oXiris ™)
• Plasmapherese
• Hämoperfusion (adsorptive column techniques z.B. PMX-F)
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oXiris ™
Polyethyleneimine
(PEI)
He
p.
Heparin
AN69 Membrane AN69 ST*
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oXiris ™: in vitro Resultate
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Cytokines/LPS removal by CRRT with oXiris™
Caravetta et al. Abstract. ESICM 2010, Barcelona
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• n = 29 (30 Zentren); 64% septischer Schock (SAPS II: 57)
• Behandlungsdauer 90.3 h mit 2.3 Sets (Heparin: 48%; Citrat 12%)
• CVVHDF 88%; CVVH 12%; Effluent: 40 ml/kg/h
(Blutfluss 210 ml/min)
• LOS-ICU: 22.5 Tage
• Resultate
oXiris™ – Survey
Gambro Sunflower User Survey Data; Interimsanalyse
MAP Laktat SOFA CRRT Letalität
vor 70.8 5.8 12.4 23% 0
nach 79.4 3.3 11.4 (100%) 13%
7-Tage - - 11.4
Verlegung ICU - - 18% 50%
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Adjunktive Sepsistherapie
A) Systemisch
• Ungerichtete Immunsuppression (Kortikosteroide)
• Spezifische Antikörper gegen Cytokine: IL-1 RA, TNFa, usw.
• Spezifische Antikörper gegen Endotoxin (HA-1A; EA)
• Aktiviertes Protein C (Drotrecogin a, Xigris)
B) Extrakorporelle Verfahren
• CRRT
- konventionell 20-25 ml/kg/h
- high flux (35-50 ml/kg/h)
• Membranmodifikationen
- erhöhte Permeabilität (HCO; septeX ™)
- Adsorption (oXiris ™)
• Plasmapherese
• Hämoperfusion (adsorptive column techniques z.B. PMX-F)
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• 1973 Entdeckung Polymyxin Bo Antibiotikum gegen Gram- Keime
o hohe Affinität zu Endotoxin (LPS)
o systemisch verabreicht: hohe Nephro- und Neurotoxizität
• 1983 Entwicklung von Toraymyxin PMX-F ™ durch Toray
Industries Inc. / Japano Bindet LPS und LPS-aktivierte Monocyten*
o keine systemische Kontamination mit Polymyxin B
• 1994 Zulassung in Japan
• 1998 CE Zertifizierung
• Seit 2002 in Europa kommerziell verfügbar
• bisher ca. 70„000 Patienten behandelt (gem. Toray Industries)
• Kosten pro Behandlung (à 2x2h): CHF 16„000
Polymyxin B
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Toraymyxin PMX-F ™ Cartridge
> 500 m2
80 - 120 ml/min
Polymyxin B
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Polymyxin B Hämoperfusion
Cruz DN et al. (Review/Meta-Analyse) Crit Care 2007; 11 R47 (doi:10.1186/cc5780)
9 RCT
19 Beobachtungsstudien
total > 1400 Patienten
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Polymyxin B Hämoperfusion
Cruz DN et al. (Review) Crit Care 2007; 11 R47 (doi:10.1186/cc5780)
Dopamin; Dobutamin; n = 96
MAP; n = 275
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Polymyxin B Hämoperfusion
Cruz DN et al. (Review) Crit Care 2007; 11 R47 (doi:10.1186/cc5780)
n = 920
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EUPHAS-study
Cruz DN et al. EUPHAS, JAMA 2009; 301:2445-52
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EUPHAS
Cruz DN et al. EUPHAS, JAMA 2009; 301:2445-52
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EUPHAS
Cruz DN et al. EUPHAS, JAMA 2009; 301:2445-52
Adjusted HR 0.36
95% CI 0.16 - 0.80
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EUPHAS: Kritik
• Offene Studie
• Nur formal eine Multizenterstudie
• Studie vorzeitig abgebrochen (1-2 Patienten hätten Resultat
kippen können)
• Nur Kurzzeitletalität (Tag 28) als sek. Endpunkt
• Surrogatmarker (SOFA ...) als primärer Endpunkt
• Variable Anzahl an Hämoperfusionen
• Endotoxin (LPS) nicht gemessen
• Einschluss vage (postop. Patienten mit abdomineller Sepsis)
(keine LPS-Messung; hochselektives Patientengut)
• Relativ hohe Letalität in Kontrollgruppe (53%)
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Nachfolgestudien
• EUPHAS-2
Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in Abdominal Septic Shock
- europäische, prospektive, multizentrische, offene Daten-
sammelstudie (Registry)
• EUPHRATES (USA)
Evaluating Use of Polymyxin Hemoperfusion in a Randomized controlled Trial
of Adults treated for Endotoxemia and Septic Shock)
- Rekrutierung begonnen
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Adjunktive Sepsistherapie
A) Systemisch
• Ungerichtete Immunsuppression (Kortikosteroide)
• Spezifische Antikörper gegen Cytokine: IL-1 RA, TNFa, usw.
• Spezifische Antikörper gegen Endotoxin (HA-1A; EA)
• Aktiviertes Protein C (Drotrecogin a, Xigris)
B) Extrakorporelle Verfahren
• CRRT
- konventionell 20-25 ml/kg/h
- high flux (35-50 ml/kg/h)
• Membranmodifikationen
- erhöhte Permeabilität (HCO; septeX ™)
- Adsorption (oXiris ™)
• Plasmapherese
• Hämoperfusion (adsorptive column techniques z.B. PMX-F)
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Eine schlechte Studie spricht (noch) nicht dagegen
VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network. N Engl J Med 2008; 359:7-20
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Low vs high dose CRRT: Metaanalyse
Casey et al. Ren Fail 2010; 32:555
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Low vs high dose CRRT: Metaanalyse
Casey et al. Ren Fail 2010; 32:555
Letalität
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Low vs high dose CRRT: Metaanalyse
Casey et al. Ren Fail 2010; 32:555
Risiko Langzeitdialyse
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Immunmodulation bei Sepsis
Zeit
IL-10
ErholungIL-6TNF
IL-1
SIRS CARS
Anti-LPS
Anti-TNF
Anti-IL-1 Anti-IL-10
“Blutreinigung”
van der Poll T, van Deventer SJH. Infect Dis Clin N Am 1999; 13:413-26