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TRANSCRIPT
Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren:
Wie läßt sich die Langzeit-Verträglichkeit verbessern
ohne Kompromisse bei der Effektivität einzugehen?
Andreas Hochhaus
Schlechtere Prognose der CML-Patienten
bei erhöhtem Charlson-Score (ohne Alter)
CCI 5+, n = 80, 8-year survival: 48%CCI 4, n = 142, 8-year survival: 75%CCI 3, n= 182, 8-year survival: 82%CCI 2, n =1135, 8-year survival: 91%
Years after diagnosis
Pro
ba
bil
ity o
f s
urv
iva
l
Saussele et al. Blood 2015
Begleiterkrankungen sind bei
Diagnosestellung der CML häufig
Die meisten Patienten sterben an Begleiterkrankungen,
NICHT an der CML.
Häufigkeit:
– EUTOS Studie: 2903 Patienten
Eine Begleiterkrankung: 29%
– 2 Begleiterkrankungen: 15,3%
– >2 Begleiterkrankungen: 11,5%
– Häufig:
» Hypertonie: 26%
» Andere kardiovaskuläre Erkrankungen: 17,2%
» Diabetes mellitus: 9,5%
Saussele et al. Blood 2015
Hoffmann et al. Leukemia 2017
CML IV: Kumulative nichthämatologische
unerwünschte Ereignisse (AE) unter Imatinib
6y Probability, 85 %
3y Probability, 76 %
8y Probability, 91 %
Kalmanti et al. Blood. 2015;126:42-9
Häufige Ödeme unter Imatinib
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
All grades Grades 3-4
Nilo 600
Nilo 800
Imatinib 400
Dasatinib 100
Bosutinib 500
Larson RA et al. Leukemia 2012
Kantarjian HM et al. Blood 2012
Cortes JE et al. J Clin Oncol 2012
Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse
Nilotinib vs. Imatinib
Hochhaus et al. ENESTnd, Leukemia 2016
ENEST1st: Kardiovaskuläres Risiko nach Alter
CVAEYoung
(n=243)
Adult
(n=494)
Elderly
(n=300)
Very Elderly
(n=52)p
Cardiovascular
events2 (0.8%) 26 (5.3%) 30 (10%) 7 (13.5%) <0.0001
Ischemic heart
disease (IHD)1 (0.4%) 14 (2.8%) 17 (5.7%) 5 (9.6%) 0.0002
Peripheral arterial
occlusive disease1 (0.4%) 9 (1.8%) 9 (3.0%) 1 (1.9%) 0.12
Ischemic
cerebrovascular
event
0 4 (0.8%) 4 (1.3%) 1 (1.9%) 0.19
Overall p<0.05
Giles et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2017
60+
Dasatinib vs. Imatinib:
Nebenwirkungsprofil
Cortes et al. J Clin Oncol. 2016
Dasatinib vs. Imatinib:
Hämatologische Toxizität (Grad 3/4)
Kantarjian et al., Blood 2012
Relative Toxizität der BCR-ABL-Inhibitoren
Druker et al. N Engl J Med. 2006
Nicolini et al. Haematologica (EHA Meeting Abstracts) 2009; 94(s2): Abstract 0630
Shah et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008; 112: 3225.
Cortes et al. JCO. 2010; ASCO Ann. Meeting Proc. 28, 15S: 6502
Lipton et al., Lancet Oncology 2016
Anteil schwerer NW
Imatinib Nilotinib Dasatinib Bosutinib Ponatinib
(Druker et al.
2006)
(Nicolini et al.
2009)
(Shah et al.
2008)
(Cortes et al.
2010)
(Lipton et al.
2016)
Myelosuppression ++ + +++ + +Flüssigkeitsretention ++ - +++ - -Diarrhoe + + + +++ +Glukose/Cholesterol - ++ - - -
Gefäßverschlüsse - ++ - - +++
Apperley, Lancet 2007
Nur konsequente Einnahme der CML-Therapie
sichert Ansprechen und Remission
Ursache:
Mangelnde Therapietreue
CML Therapietreue-Studie (ADAGIO study 2009)
Monat nach Therapiebeginn
An
teil
10
0%
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Pa
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nte
n
Monat nach Therapiebeginn
An
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Langzeit-Therapietreue bei Imatinib, Alex Bazeos et al, ASH 2009
Therapietreue >90%
Therapietreue <90%
Ergebnis: Mangelndes Ansprechen oderVerlust der Remission
Optionen zur Verbesserung
der Verträglichkeit der TKI
1. Risikofaktoren minimieren
2. Symptomatische Therapie der Nebenwirkungen
3. Dosis optimieren
4. Verabreichung optimieren
5. Therapie wechseln
6. Therapie absetzen
„SCORE“:
Systematic
COronary
Risk
Evaluation
Project
www.escardio.org
• Wissen Spektrum der AE der einzelnen TKI
• Prävention Begleiterkrankungen und Begleittherapien beachten
• Therapie der Nebenwirkungen Nach Fachempfehlungen
• Interaktionen beachten
– E-pocrates
– www.drugs.com
Nebenwirkungen minimieren
Dosis und Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit
INN Dosierung Nahrungszufuhr und Medikamenteneinnahme
Hintergrund
Dasatinib 1 x 100 mg Unabhängig von den Mahlzeiten
Kein PK-Einfluss
Imatinib 1 x 400 mg Vorzugsweise zu den Mahlzeiten
Verträglichkeit,
kein PK-Einfluss
Nilotinib 2 x 300-400 mg
Nüchtern
(1 h a.c. bzw. 2 h p.c.)
AUC-Anstieg mit starker fetthaltiger Nahrung (Δ QT!)
Bosutinib 1 x 400-500 mg
Vorzugsweise zu den Mahlzeiten
Geringere Absorption durch Nüchtern-einnahme
Ponatinib 1 x 15-45 mg Unabhängig von den Mahlzeiten
Kein PK-Einfluss
Modif. nach Lipp et al. :Tu Diagn und Therapie 2013, 34; www.ema.europa.eu
TKI - Interaktionen
• CYP3A4-Hemmer erhöhen die TKI-Exposition
– Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol
– Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin
– Ritonavir, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Nefazodon,
• CYP3A4-Induktoren reduzieren die TKI-Exposition
– Dexamethason, Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin,
Phenobarbital
• TKI und CYP3A4-Substrate erhöhen die Substratexposition und
verkleinern das therapeutische Fenster
– Fentanyl, Alfentanil
– Astemizole, Terfenadine
– Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus
– Chinidin, Ergotamin, Pimozid, Cisaprid
– Simvastatin
• Grapefruit-Saft erhöht die TKI-Plasmakonzentration
Einfluss von potenten P450-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol)
und potenten P450-Induktoren (z.B. Rifampicin)
INN Einfluss eines potenten
P450-Inhibitors (PK)
Einfluss eines potenten
P450-Induktors
Dasatinib Zunahme der cmax bzw. AUC
um 3,6-fache bzw. 4,8-fache
Abnahme der cmax bzw.
AUC um 81% bzw. 82%
Imatinib Zunahme der cmax bzw. AUC
um +26% bzw. +40%
Abnahme der cmax bzw.
AUC um 54% bzw. 74%
Nilotinib Zunahme der cmax bzw. AUC
um das 1,8-fache bzw. 3-fache
Abnahme der cmax bzw.
AUC um 64% bzw. 80%
Bosutinib Zunahme der cmax bzw. AUC
um 5,2-fache bzw. 8,6-fache
Abnahme der cmax bzw.
AUC um 86% bzw. 94%
Ponatinib Zunahme der cmax bzw. AUC
um 78% bzw. 47%*
Abnahme der cmax bzw.
AUC sind zu erwarten
*Ponatinib: Dosismod. auf 15-30 mg/Tag möglich
Einfluss von potenten P450-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol)
und potenten P450-Induktoren (z.B. Rifampicin)
INN Einfluss eines potenten P450-
Inhibitors (PK)
Einfluss eines potenten
P450-Induktors
Dasatinib Zunahme der cmax bzw. AUC
um 3,6-fache bzw. 4,8-fache
Abnahme der cmax bzw.
AUC um 81% bzw. 82%
Imatinib Zunahme der cmax bzw. AUC
um +26% bzw. +40%
Abnahme der cmax bzw.
AUC um 54% bzw. 74%
Nilotinib Zunahme der cmax bzw. AUC
um das 1,8-fache bzw. 3-fache
Abnahme der cmax bzw.
AUC um 64% bzw. 80%
Bosutinib Zunahme der cmax bzw. AUC
um 5,2-fache bzw. 8,6-fache
Abnahme der cmax bzw.
AUC um 86% bzw. 94%
Ponatinib Zunahme der cmax bzw. AUC
um 78% bzw. 47%*
Abnahme der cmax bzw.
AUC sind zu erwarten
ENESTnd und ENEST1st:
Verbesserung der Ergebnisse durch Erfahrung
ENESTnd (Nilotinib
300 mg BID arm)
ENEST1st Vergleich
Rekrutierungszeitraum 2007-2008 2010-20123-4 J.
später
Durchschnittsalter, Jahre 47 53 6 J. älter
Niedriger + mittlerer Sokal-Risikoscore, % 72 72 =
PCR-Laboratorien MolecularMD 14 EUTOS labs dezentral
Ansprechraten nach 24 Mo, %a Molekulare
Population
Landmark
Population
MMR 71 80 81 + 9 %
MR4 39 55 56 + 14%
MR4.5 25 39 38 + 14%
BCR-ABL1IS ≤1% nach 3 Mo, % 56 79 + 23%
BCR-ABL1IS >10% nach 3 Mo, % 9 3 - 6%
Mediane (25.-75. Perzentile) Dosis, mg/da 594 (553-600) 600 (588-600) + 6mg
Patienten mit Dosisreduktion/Behandlungs-
abbruch aufgrund unerwünschter
Wirkungen, %a,b
55 37 - 18%
Hochhaus et al. Leukemia 2016:30;57-64
CML VII (BODO) Studie
Zweitlinie Bosutinib
Kern der Studie - Step-in Dosierungsphase
Startdosis:
14 Tage 300 mg/Tag
14 Tage 400 mg/Tag
Zieldosis:
Kont. 500 mg/TagG
0/1
G0/1
G2
G2
recG
3/4
recG
3/4
N=449
n (%)
23 Juli 2012 (USPI) 03 Sep 2013
Mediane Nachbeobachtung
[Exposition / Behandlungsjahre]
12 Monate
[340]
24 Monate
[578]
Kategorie SAE AE SAE AE
Kardiovaskulär 21 (5) 29 (6) 28 (6) 41 (9)
Zerebrovaskulär 8 (2) 13 (3) 18 (4) 25 (6)
periphere Gefäße 7 (2) 17 (4) 16 (4) 28 (6)
Gesamt arteriell thrombotisch 34 (8) 51 (11) 53 (12) 77 (17)
Venöse Thromboembolien 10 (2) 15 (3) 13 (3) 23 (5)
Vaskuläre Occlusiona 41 (9) 62 (14) 62 (14) 91 (20)
Akombiniertes Auftreten von kardiovaskulären, zerebrovaskulären, peripher-vaskulären, venösen thromboembolischen Ereignissen;bEMA Pressemeldung, Nov 22, 2013; cFDA drug safety communication, Oct 31, 2013; SAE wie AE als schwerwiegend berichtet
PACE: Ponatinib Phase-2-Studie
Inzidenz von Gefäßerkrankungen
Cortes et al. N Engl J Med. 2013
PONDEROSA
Hintergrund:
Dosisreduktion von Ponatinib nach gutem Ansprechen empfohlen (EMA)
„Ponatinib in Deutschland“ Register
Ziel: Erfahrung mit Ponatinib (unterschiedliche Dosierungen) bei CML
(Wirksamkeit, Dauer der Wirkung, Nebenwirkungen)
2 Jahre Dokumentation
Alle Indikationen für Ponatinib in der CML
Rückwirkend ab 2/2015 dokumentierbar.
eCRF
Toxizitätsreduktion durch Dasatinib Weekend HolidayDas 5 + 2 Schema, n = 33
Shah et al., Cancer Cell 2008
Dasatinib-Pharmakokinetik:
Plasmahalbwertszeit 4 – 6h
• Multizentrische, prospektive, unverblindete Phase III- Studie • Non-inferiority Studie• 24 Monate Studienbehandlung• Studiendauer insgesamt ca. 5 Jahre
DasaHIT - Endpunkte
• Ko-Primäre Endpunkte:- MMR by 24 months: non-inferiority
- Cumulative Toxicity Score (cTs) by 24 months1: Pleural effusion
2: Fluid retention (other)
3: Hematologic toxicity
4: Other (GI-Tox, Skin-Tox, Musculo-Skeletal)
• Sekundäre Endpunkte- Molecular Response (6m < 1% BCR-ABL; 12m MMR)
- QoL (EORTC QoL Questionnaire QLQ-C30)
a (max CTC v4.0)+b (max CTC v4.0)+c (max CTC v4.0)+d (max CTC v4.0)
Sum: cTs
1. Eliasson L et al., Leuk Res 2011; 35(5):626-630
2. Noens L et al., Blood 2009; 13:5401-5411
3. Marin DJ et al., Clin Oncol 2010;28:2381-2388
4. Akker M van den et al., J Clin Epidemiol 1998; 51:367-375
5. Akker M van den et al., Eur J Gen Pract 1996;14:65-70
6. Fachinformation Tasigna® Stand: September 2015. Novartis Pharma GmbH
7. Fachinformation Glivec® Stand: Mai 2016. Novartis Pharma GmbH
8. Bansal D et al., Pediatr Blood Cancer 2012; 59(3):481-484
Mögliche Nachteile der TKI-Therapie
Auftreten von chronischen, niedriggradigen Nebenwirkungen1,2,3
Beeinträchtigung der Lebensqualität
Risiko schlechter Therapieadhärenz mit schlechterem klinischem
Ergebnis
Mit Alter zunehmende Multimorbidität erfordert Einnahme mehrerer
Arzneimittel, mit Risiko von Wechselwirkungen4,5
Keine TKI während Schwangerschaft oder Stillzeit6,7
Bei Kindern und Jugendlichen Nachweis von Wachstums- und
Entwicklungsstörungen unter Imatinib8
Lebenslange Therapie der CML2 inkl. Kostenimplikationen
Grenzen der TKI-Therapie
EURO-SKI: Rückfall-freies
Überleben (n = 750)
Month MolRFS
%
95%-CI
6 62 59-67
12 56 52-59
24 52 48-56
36 49 44-53
Events:
Molecular relapse n = 348
Death in remission n = 5
For patients who resumed
treatment, median time
to restart was 4.1 months
Longer duration of imatinib-therapy (optimal ≥ 5.8 years) correlates to higher
probability of relapse-free survival at 6 months.
Months since discontinuation of TKI
Mo
lec
ula
r re
lap
se
-fre
e s
urv
iva
l, %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
EURO-SKI, European Stop TKI.
Richter et al. Haematologica 2016 [abstract S145]
Therapiedauer vs. Verlust der MMR
nach Absetzen
EURO-SKI presented by FX Mahon at ASH 2016
MR4 duration:Odds ratio: 1.13 (95%-CI 1.04-1.23)
Dauer der MR4 wichtiger als Therapiedauer
6 years MR4 duration:Probability = 0.59(95%-CI: 0.54-0.64)4 years MR4 duration:
Probability = 0.53(95%-CI: 0.48-0.58)
Fast doppelt so viele Patienten erreichen unter Nilotinib
die Voraussetzungen für das Absetzen
Diese Patienten erfüllen gemäß dem ENESTfreedom-Protokoll die Voraussetzungen für das Absetzen der Therapie
An
teil
Pa
tie
nte
nm
itti
efe
m
mo
lek
ula
ren
An
sp
rec
he
n(M
R4,5
), %
Modifiziert nach Hochhaus A, et al. Blood 2015 126:2781
0
20
40
60
Nilotinib 300 mg BID Imatinib 400mg QD
Anhaltendes tiefes molekulares Ansprechen gemäß ENESTfreedom-Definition:
1.Erreichen einer MR4,5 oder besser in jeder RQ-PCR-Messung nach ≥ 2 Jahren unter Nilotinib (Voraussetzung zum Eintritt in die
Konsolidierungsphase)
2.Nach Erfüllung der 1. Voraussetzung: Aufrechterhalten des tiefen molekularen Ansprechens für ≥ 1 Jahr. Innerhalb dieser Zeit darf in keiner RQ-
PCR-Messung ein Ansprechen schlechter als MR4 erreicht werden (≤ 2 Bewertungen zwischen MR4 und MR4,5 sowie in der letzten Messung ein
Ansprechen von MR4,5 oder besser)
BID: zweimal täglich; QD: einmal täglich
37,9%
21,6%
6 Jahre nach Studieneintritt
ENESTfreedom: Therapie-freies ÜberlebenT
rea
tme
nt-
Fre
e S
urv
iva
l, %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Time Since TFR, weeks
96847260480
0:911:9112:9138:9190:89190:0
At risk: Events
36
108:81
24
120:70
12
165:25
Censored observations
51.6% of patients (95% CI, 44.2%-58.9%) remained in TFR after 48 weeks
(primary endpoint)
Hochhaus et al. Leukemia 2017
ENESTfreedom: Ansprechen auf erneute TKI-Therapie
50% of all retreated patients achieved MMR and MR4.5 by week 7.9
and week 15.0 of treatment reinitiation, respectively
Time Since Re-Start of
Treatment, weeks
3024181260
85/8684/8683/8679/8640/860/8698.897.796.591.946.50.0
n%
Pa
tie
nts
Wh
o R
eg
ain
ed
MM
R, %
100908070605040302010
0
85 of 86 patients (98.8%) regained MMR
Pa
tie
nts
Wh
o R
eg
ain
ed
MR
4.5, %
100908070605040302010
0
54484236300
76/8675/8675/8674/8672/860/8688.487.287.286.083.70.0
n%
24
71/8682.6
18
64/8674.4
12
21/8624.4
6
0/860.0
76 of 86 patients (88.4%) regained MR4.5
Time Since Re-Start of
Treatment, weeks
Hochhaus et al. Leukemia 2017
ENESTfreedom: Wichtige Laborwertveränderungen
Konsolidierungsphase
(n = 190)
TFR-Phase
(n = 190)
Patienten, n (%) Grad 1/2 Grad 3/4 Grad 1/2 Grad 3/4
Glukose ↑ 74 (38,9) 1 (0,5) 36 (18,9) 1 (0,5)
ALT ↑ 71 (37,4) 0 24 (12,6) 0
AST ↑ 30 (15,8) 0 13 (6,8) 0
Bilirubin ↑ 54 (28,4) 3 (1,6) 6 (3,2) 0
Lipase ↑ 51 (26,8) 6 (3,2) 19 (10,0) 3 (1,6)
Während der Konsolidierungs- und TFR-Phase wurden keine signifikanten
Unterschiede bezüglich hämatologischer Parameter beobachtet.
ALT = Alanin Aminotransferase; AST = Aspartat Aminotransferase.
Hochhaus A, et al. J Clin Oncol 2016; 34; [abstract 7001]
Muskuloskelettale Schmerzen und andere klinisch
wichtige AE-Gruppen (alle Grade)a,b
Patienten, n (%)
Konsolidierungs-
Phase
(n = 100)
TFR-Phase
Erste 48 Wochen
(n = 100)
Zweite 48 Wochen
(n = 100)
Muskuloskelettale Schmerzen 17 (17,0) 34 (34,0) 9 (9,0)
Flüssigkeitsretention 3 (3,0) 4 (4,0) 4 (4,0)
Ödeme und andere
Flüssigkeitsretentionen2 (2,0) 3 (3,0) 4 (4,0)
schwerwiegend 1 (1,0) 1 (1,0) 0
Hepatotoxizität 2 (2,0) 2 (2,0) 0
Herzversagen 0 1 (1,0) 0
Hautausschlag 5 (5,0) 1 (1,0) 1 (1,0)
Knochenmarkshemmung
(Thrombozytopenie) 1 (1,0) 0 0
Pankreatitis 1 (1,0) 0 0
Signifikante Blutungen 0 0 1 (1,0)
Gastrointestinale Blutungen 0 0 1 (1,0)
TFR: therapiefreie Remission, UE: unerwünschte Ereignisse.a Bei Patienten die länger als 48 Wochen in TFR blieben (n = 100); b Jede Gruppe unerwünschter Ereignisse beinhaltet eine Reihe vordefinierter
unerwünschter Ereignisse. Die berichtete Häufigkeit beinhaltet alle Patienten mit einem oder mehr unerwünschten Ereignissen
Ross DM, et al. Durable treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase:
ENESTfreedom 96-week update. Posterpräsentation beim 22nd EHA Congress, 22.-25.6.2017, Madrid, Spanien
Empfehlungen zum Absetzen 2017
• Mehr Patienten die Voraussetzungen zum Absetzen ermöglichen
(z.B. durch TKI der 2. Generation)
• Einschluss von Patienten in klinische Studien, wenn möglich
• Nur Patienten in der chronischen Phase ohne Therapieversagen
(ELN-Kriterien) sollten berücksichtigt werden.
• Identifizierung der BCR-ABL-Transkripte zum Zeitpunkt der Diagnose,
um falsch negative PCR-Resultate im Follow-up zu vermeiden
• Das Erreichen eines anhaltenden tiefen Ansprechens
(mindestens MR4) ist vor dem Absetzen der Therapie erforderlich.
• Monitoring der Patienten mit standardisierten molekularbiologischen
Methoden entsprechend IS
Saußele et al. Leukemia. 2016;30:1638-47.21
(TKI + Interferon trial initiated by the GERman CML Study Group)
R
Nilotinib 2x300mg/d
PEG-IFNa2b
30-50mg/W.
Nilotinib weiter
PEG-IFNa2b 50mg/W.
Nilotinib 2x300mg/d ---
---
Bestätigte MMR
nach ≥18 MonatenMR4 über ≥12 Monate
Therapie ≥36 Monate Absetzen der Therapie
Optimierte Induktion,
deeskalierte Erhaltung,
Absetzen (Heilung?)
CML-Studie V
717 rekrutierte Patienten, 111 Zentren in D, CH, CZ
Erhöhung der BCR-ABL-Spezifität durch
neuen Wirkmechanismus:
Allosterische Hemmung mit Asciminib (ABL001)
TBCR-ABL1
Protein
Nilotinib
(ATP site)
ABL001
(myristoyl site)
Wylie et al. Nature. 2017;543:733-7
Nilotinib vs. Asciminib: Erworbene Resistenz
der Bindungsstellen
WT 1 1
A337V 2 10640
P465S 1 13620
V468F 1 10053
WT 1 1
T315I >30000 55
E255K 1267 4
E255V 268 2
Y253H 132 5
F359V 64 167
Q252H 30 44
G250H 7 2
E459K 4 7
Fold reduction in cell potency (Ba/F3)
due to presence of BCR-ABL mutations
Nilotinib ABL001
Myristoyl-
site
ATP-site
Ottmann et al. ASH 2015, Abstract #138
Dose Escalation
Bayesian Logistic Regression
CML—completed
ABL001, po, BID
Dose Expansion—ongoing
CML (20 mg, 40 mg)
T315I/complex mutations (150 mg)
Dose Escalation
Ph+ ALL/CML-BP
Combo Dose Escalation
CML
ABL001+nilotinib
MTD
RDE
Expansion
Dose Expansion
Ph+ ALL/CML-BP
Combo Dose Escalation
CML
ABL001+imatinib
Expansion
Combo Dose Escalation
CML
ABL001+dasatinib
Expansion
Dose Escalation
CML
ABL001, po, QD
Dose Expansion
CMLMTD
RDE
MTD
RDE
MTD
RDE
MTD
RDE
MTD
RDE
ABL001X2101: Multizentrische Phase-1-Studie
• Primäres Ziel: MTD
• Sekundäre Ziele: Sicherheit,
• Tolerabilität, Response,
• Pharmakodynamik,
• Pharmakokinetik
Hughes et al., ASH 2016, #625
Aktionsbereiche der CML-Allianz
Zugang zu klinischen
Studien
Information und
Weiter-bildung
Labor-diagnostik
Aktivitäten der
Patienten-vertreter
www.cml-allianz.de