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Biologika (Biologicals) in der Rheumatologie
Prof. Dr. med. Ch. SpeckerKlinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie
Kliniken Essen-Süd
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorfwww.rheumanet.org
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? Was sind Biologica? Wie wirken Biologica? Warum haben die so komische Namen? Sind sie wirklich so wirksam? Sind sie gefährlich? Nutzen / Risiko Verhältnis? Warum sind sie so teuer
Warum einen Vortrag zu Biologicals?
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ChSp 3
„Die Macht der Entzündung“
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Die Macht der Entzündung
Aktivität
¬ EntzündungDamage
¬ Narbe
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Die Macht der Entzündung
Aktivität
¬ EntzündungDamage
¬ Narbe
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Die Macht der Entzündung
Aktivität
¬ EntzündungDamage
¬ Narbe
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Die Macht der Entzündung
Aktivität
¬ EntzündungDamage
¬ Narbe
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Die Macht der Entzündung
Aktivität
¬ EntzündungDamage
¬ Narbe
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Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen
Rheumatologie im 21. Jahrhundert … ist klinische Immunologie
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ChSp 10
Immunsuppressiva in der Rheumatologie
¬konventionelle Immunsuppressiva¬Glucocorticoide¬Methotrexat¬Azathioprin¬Cyclophosphamid¬Leflunomid¬Mycophenolat¬Ciclosporin A¬…
¬Biologica [Targets]¬TNF¬ IL-6¬ IL-1¬B-Zelle¬B-T-Costimulation¬BLyS/BAFF
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¬ sind eine neue Substanzklasse:¬ sie wirken nicht pharmakologisch (Stoffwechsel)
sondern indem sie bestimmte (zentrale) Immunvorgänge "biologisch" blockieren
¬ sie werden nicht chemisch (pharmakologisch) hergestellt, sondern "biologisch" (gentechnologisch)
Biologicals
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Pharmaka vs. Biologika
¬ Konventionelle Pharm.¬ Produktionskosten
¬ ca. 2-3%¬ Applikation
¬ p.o. / i.v.¬ Wirkung:
¬ rel. langsam¬ nicht selektiv
¬ oft toxisch
¬ Biologika¬ Produktionskosten
¬ ca. 6-8%¬ Applikation
¬ s.c. / i.v.¬ Wirkung:
¬ schnell¬ selektiv
¬ wenig toxisch
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Aspirin(180.2 Da1)
Ibuprofen(206.3 Da1)
Paclitaxel(853.9 Da1)
Insulin(5808 Da2)
Filgrastim(18,800 Da3)
Etanercept(150,000 Da4)
Traditionelle Arzneimittel
Biopharmazeutika
Biopharmazeutika sind große, komplexe Moleküle mit spezifischen Zielstrukturen
1. Verfügbar auf: http://chemfinder.cambridgesoft.com.2. Exubera® (Humaninsulin [rekombinant]) Inhalationspulver, SPC, Pfizer.3. Neupogen® (filgrastim) SPC, Amgen4. Enbrel® (etanercept) SPC, Pfizer
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chimärisierter mAk humanisierter mAk voll humaner mAk
...ximab …zumab …mumab
Maus Mensch
Fusionsprotein
…cept
70% 95% 100% 100%
Monoklonale Ak & Fusionsproteine
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Zytokin–Rezeptor-Interaktion
Inflammatorisches Zytokin
Normale Interaktion Neutralisierung von Zytokinen
Rezeptor-Blockade
Zytokin- Rezeptor
löslicher Rezeptor
Monoklonale Antikörper
Rezeptor Antagonist
KeinSignal
Inflammatorisches Signal
Neutralisierung von Zytokinen
Monoklonale Antikörper
KeinSignal Kein
Signal
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Biologika im Überblick (rheumatologisch-immunologische Indikation)
Handelsname
KINERET® HUMIRA® Enbrel® Remicader Cimzia® Simponi® Orencia® Mabtherar RoActemra® Benlysta®
Substanz Anakinra Adalimumab Etanercept Infliximab Certolizumab Golimumab Abatacept Rituximab Tocilizumab Belimumab
Firma
Struktur
Molekülmonoklonaler
Rezeptor-antagonist
Vollhumaner monoklonaler
Antikörper
Vollhumanes Fusionsprotein
Chimärer Monoklonaler
Antikörper
Humanisiertes PEGyliertes
Fab-Fragment
Vollhumaner Monoklonaler
Antikörper
Vollhumanes Fusionsprotein
Chimärer Monoklonaler
Antikörper
Humanisierter Monoklonaler
Antikörper
Vollhumaner Monoklonaler
Antikörper
Target IL-1 TNF-α TNF-α TNF-α TNF-α TNF-αT-B-Zell
interaktionB Zelle IL-6R
B Zell-aktivität
Dosierung100 mg
tgl.40 mga2W
50 mg 1/Wor
25 mg 2/W
Bolus: 3mg in Woche 0,2,63–7.5 mg/kg
alle 6-8 Wochen
Bolus: 400mg in Woche
0,2,4200 mg a2W
50 mgMonatlich
Bolus: wks 0,2,4
10mg/kgMonatlich
1000mg a2WInsfusionen erfolgen bei
Bedarf
8mg/kgMonatlich
10 mg/kg KG Bolus: wks 0,2,4alle 4 Wochen
Applikations.c.
(FeSpr)SC
(FeSpr, PEN)SC
(FeSpr, Pen)120 min Infusion
SC(FeSpr)
SC(FeSpr, Pen)
30 min Infusion
5h Infusion60 min Infusion
60 min Infusion
Indikation RARA, SPA, PSA, JIA, (PSO, CD)
RA, SPA, PSA, JIA,
(PSO)
RA, SPA, PSA, (PSO,
CD, UC)RA RA, SPA, PSA RA RA, [AAV] RA, JIA SLE
Zulassung 11/2001 09/2003 02/2000 08/1999 (CD) 10/2009 10/2009 05/2007 03/2006 02/2009 07/2011
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Das Zytokin-Netzwerk bei derRheumatoiden Arthritis
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.© 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
IL-1 TNF-a
IL-6
IFN-gIL-12
IL-4IL-10
Makrophage
RF
IL-4IL-6IL-10Plasma
cell
B cell
Interferon-g
Th0
Th2
Synovium
OPGL
CD4 + T cell
CD69 CD11
CD11CD69
Osteoclast FibroblastChondrocyte
Production of metalloproteinases andother effector molecules
Migration of polymorphonuclear cells
Erosion of bone and cartilage
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¬ IL-1 und IL-1-mRNA ist erhöht im Synovium und in der Synovia bei der RA¬ IL-1-Blockade bei der RA
¬ Anakinra (Kineret®) ¬ rekomb. humaner IL-1 Rezeptorantagonist (IL-1-Ra)¬ erste „biologische“ Therapie der RA (wenig wirksam)
¬ Canakinumab (Ilaris®)¬ Rilonacept (Acralyst®)
¬ gut wirksam bei periodischen Fiebersyndromen¬ M. Still¬ Cryopyrin-assoziierte auto-inflammatorische Fiebersyndrome („Inflammasom“):
NOMID, CINCA, Muckle-Wells-Disease¬ HIDS, FMF, PAPA¬ TRAP-Syndrom
Blockade von IL-1
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¬monoklonale Antikörper (mAbs)¬ Infliximab (ch-hm-Ab)
Remicade®
¬Adalimumab (fhm-Ab) Humira®
¬Certolizumab (peg-hmz-Fab-Ab) Cimzia®
¬Golimumab (fhm-Ab)
¬Rezeptor-Fusionsproteine¬p75 Rezeptor: Etanercept (mRc) Enbrel®
¬p55 Rezeptor: PEG (mRc) [Knoll]
anti-TNF-Therapie
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Einsatz von TNF-Inhibitoren
¬RA / cP¬Spondyloarthritiden¬Pso-RA¬ Juvenile Idiopathische
Arthritis (u. M. Still)¬Psoriasis¬M. Crohn¬Colitis ulcerosa
¬Morbus Still des Erwachsenen
¬AA-Amyloidosen¬period. Fiebersyndrome
¬ rez. Uveitiden¬ANCA+ Vaskulitiden¬GvHD¬…
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CRP unter IFX bei RA
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
0 4 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 54
Wochen
CR
P [
mg
/dl]
MTXIFX [3mg/kg]IFX [10mg/kg]
ATTRACT - Infliximab (Anti-TNF mAb) in Active RA Despite MTX (n=428/332)
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Etanercept - Long Term Efficacy:Improvement in Tender / Swollen Joints
Months
Med
ian
Jo
int
Co
un
t
Early RA
Long-Standing RA
0
5
10
15
20
25
30
35
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
Months
Med
ian
Jo
int
Co
un
t
0
5
10
15
20
25
30
35
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
n=119
tender joints
swollen joints
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Neue Biologika-Therapien für Kollagenosen & Vaskulitiden
CD40 CD40L
CD80 CD28
T
CD20
RituximabOcrelizumab
LJP
BLyS, BAFF, TACI
B-Zell Reifung / Aktivität
Belimumab, Rituximab, Atacicept
CD22
Epratuzumab
B MHC TCRAG
anti-CD40L
Abatacept
IFNIL-6
SifalimumabTocilizumab
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SLE unter Therapie
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weitere neue Therapien des LE?
¬Sifalimumab (anti-IFN)
¬Epratuzumab(anti-CD22)
¬Tocilizumab(anti-IL-6R)
¬Atacicept(anti-TACI)
¬TRU-015(anti CD20)
¬Sirolimus¬Desoxyspergualin¬Stammzell-Tpx¬Proteasomen-Inhibition
(Bortezomib)¬ Lenalidomid
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CD19 Count unter RTX-Therapie9 Patienten August 2005 – August 2006
CD19
0
5
10
15
20
25
0 0,5 3 6 9 12
Monate
%
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33
20
10
73
43
23
68
35
15
p = 0.003
p < 0.0001
p = 0.005
p = 0.002
p = 0.048
p = 0.03
0
10
20
30
40
50
60
70
80
ACR20 ACR50 ACR70
% p
ati
en
ts
6 months 1 year 2 years
P-values from Fisher’s exact test, comparing the MTX group with each Rituximab groupPatients with insufficient data to calculate an ACR response were classed as non-respondersRe-treated patients were included only up to the point of re-treatment and thereafter were considered non-responders
p = 0.057
A Single Course of Rituximab + MTX: ACR Responses at 6 Months, 1 Year and 2 Years
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¬ RA¬ SLE¬ AAV (M. Wegener, mikrosk. Polyangiitis …)¬ Poly-/Dermatomyositis¬ …
¬ weitere anti-B-Zell-Therapien (RA, SLE):¬ TRU-015 (Ig-Einzelketten-Peptid mit anti CD20 Aktivität)¬ Atacicept (Anti-TACI-Rezeptor) ¬ Ocrelizumab (anti CD20)¬ Epratuzumab (anti CD22)¬ Belimumab (anti-BLYS)¬ anti-BAFF (BAFF-RFc)
Anti-B-Zelltherapie in der Rheumatologie
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JAK
JAK
Wirkung von Tocilizumab bei der RA
¬ Unterdrückung der pro-inflammatorischen Effekte von IL-6
¬ Rückgang der lokalen Entzündung (Histo)
¬ Besserung klinischer Entzündungszeichen
¬ Rückgang der Akut-Phase-Parameter
¬ geringerer radiologischer Progress
gp130
MRA
IL-6
IL-6 Rezeptor
sIL-6R
JAK Tyrosin-Kinasen
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Drastischer CRP-Abfall unter Tocilizumab bei RA (OPTION-Studie; n=623)
![Page 31: Biologika (Biologicals) in der Rheumatologie Prof. Dr. med. Ch. Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Kliniken Essen-Süd Heinrich-Heine-Universität](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022052310/55204d7149795902118c4973/html5/thumbnails/31.jpg)
Hauptproblem in der Biologica-Therapie:
Infektionen
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¬ unbehandelt erhöhte Infektionsrate¬ Immobilisation¬ KH-Aktivität
¬ behandelt erhöhte Infektionsrate¬ Immunsuppression
¬ Kh-Aktivität, Th-Intensität und Infektionsrisiko korrelieren alle miteinander¬ Aufmerksamkeit und Meldekultur dürften bei den neuen Therapien höher
sein als bei den konventionellen bzw. bei unbehandelten Patienten
Infektionen bei entzdl.-rheum. Erkrankungen (Prototyp: RA)
RisikoNutzen
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¬Ausschluss einer aktuellen und latenten Infektion¬ insbesondere Ausschluss Tb
¬PPD-Test (GT10)
¬septische Arthritis¬HIV, HCV, HBV
¬ Impfungen?¬Pneumokokken, Influenza
¬ Immunomonotoring?
Prophylaxe
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¬ Information & Aufklärung¬Patienten und 1° Ärzte
¬ Infektionsmanagement¬Handlungsanweisung bei Infektionszeichen
¬Therapiepause bei Fieber¬Kontaktaufnahme mit Rheumatologen¬"frühe" und "breite" Antibiose
¬Handlungsanweisung bei Operationen¬Therapiepause¬Kontaktaufnahme bei Komplikationen
Konsequenzen