biosynthese von cholesterin und gallensäuren seminarvortrag von bettina riegger
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Biosynthese von Cholesterin und Gallensäuren
Seminarvortrag von Bettina Riegger
Bedeutung des Cholesterins
• Wichtige “Bausubstanz”
• Hauptrisikofaktor für die Entstehung von Arteriosklerose
• Verursacher enormer Kosten im Gesundheitssystem
• hohes Gewinnpotential für Pharmakonzerne
Lebensnotwendiger Baustein
KrankmachendeSubstanz
Cholesterin
Lipobay (Cerviastatin)
• HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) der Firma Bayer
• Einführung 1997• August 2001 vom Markt
genommen• 52 Todesfälle durch
Rhabdomyolyse mit folgendem Nierenversagen
Cholesterin-Steckbrief
• Eine C27-Verbindung• Acetyl-CoA-Derivat• essentieller
Membranbaustein: verringert Fluidität von Membranen
• Vorstufe von Gallensäuren• Vorstufe von Vitamin D • Vorstufe von
Steroidhormonen
Konrad Bloch Feodor Lynen
• Geboren 21.01.1912
• gestorben Oktober 2002
• Chemiker
• 1964 Nobelpreis für die Aufklärung der Cholesterin-Biosynthese
• Geboren 06.04.1911
• gestorben 1979
• Chemiker
• 1964 Nobelpreis für die Aufklärung der Cholesterin-Biosynthese
Das Prinzip der Cholesterin-Biosynthese
• Findet hauptsächlich in den Hepatozyten, den Zellen der Darmmukosa und in der Haut statt
• Lokalisation: Cytoplasma, endoplasmatisches Retikulum
Cholesterin-Biosynthese 1Bildung von ß-HMG-CoA aus Acetyl-CoA
• Cytosolische Reaktionssequenz
• Ziel: Herstellung aktivierter Isoprenreste, Synthese eines verzweigten C5-Körpers aus Acetyl-CoA
Cholesterin-Biosynthese 2Reduktion von ß-HMG-CoA durch die ß-HMG-CoA-Reduktase
• Geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Cholesterin-Synthese
• Bildung von Mevalonsäure (C6), Verbrauch von 2 mol NADPH
• Reduktion an der Thioester-tragenden Carboxylgruppe
• Nach der HMG-CoA-Reduktase-Reaktion verzweigt sich der Stoffwechselweg
• Möglichkeit, die Synthese aller Produkte zu kontrollieren
Cholesterin-Biosynthese 3Bildung von Isopentenylpyrophosphat (C5) aus Mevalonat (C6)
• Phosphorylierung• Decarboxylierung• aktives Isopren
Cholesterin-Biosynthese 4Isopentenyl-PP (C5) isomerisiert zu Dimethylallyl-PP (C5)
Bildung von Geranyl-PP (C10)
Cholesterin-Biosynthese 5Bildung von Farnesyl-PP (C15)
Kondensation von 2 mol Farnesyl-PP (C15) zu Squalen (C30)
• Polymerisierung von 6 Isoprenresten unter NADPH-Verbrauch: C30-Körper (Squalen)
• zur Erinnerung: Cholesterin ist ein C27-Körper
Cholesterin-Biosynthese 6Squalen-Monooxygenase
Alle folgenden Schritte der Synthese laufen im ER ab!
• Monooxygenase: ein Enzym des ER
• nur ein O-Atom des Sauerstoffs wird auf das Substrat übertragen, das andere wird in Wasser eingebaut
• Monooxygenasen sind auch beteiligt an der
- Synthese von Steroidhormonen und Vitamin D
- Inaktivierung von Steroiden
- Bildung von Gallensäuren aus Cholesterin
Cholesterin-Biosynthese 7Zyklierung des Squalenepoxids zum Lanosterin (C30)
• Ringschluß durch Umklappen der Doppelbindungen
• Umlagerung von Methylgruppen
• Hydroxylierung am C3-Atom
Cholesterin-Biosynthese 8Umwandlung von Lanosterin (C30) in Cholesterin (C27)
• 19 Reaktionen, die durch Enzyme an der Membran des ER katalysiert werden
• Sättigung der Seitenkette
• Umlagerung der Doppelbindung
• Abspaltung von drei Methyl-Gruppen
• Einige dieser Reaktionen benötigen O2 und NADPH.
Seitenwege der Cholesterin-Biosynthese
Zwischenprodukte: • Dolichol (Synthese von
Oligosacchariden bei der Synthese von Glycoproteinen)
• Ubichinon (Atmungskette) • Membrananker (Farnesyl-
und Geranlygruppen)
Regulation der Cholesterin-Biosynthese
• Short-term Regulation (Kurzzeitregulation)
• Long-term Regulation (Langzeitregulation)
• kompetitive Inhibition
HMG-CoA-Reduktase
• cytosolisches Enzym, das durch 7 Transmembranhelices an die Membran des ER gebunden ist
• Schrittmacher-Enzym der Cholesterin-Synthese
• interkonvertierbares Enzym: dephosphorylisierte Form ist aktiver
Short-term Regulation Regulation über Interkonversion
• Dephosphorylisierte Form der HMG-CoA-Reduktase ist aktiver
• Phosphorylisierung über cAMP-abhängige Kinase-Kaskade: damit Inaktivierung
• hormonelle Kontrolle des cAMP-Spiegels:– Glucagon Erhöhung des cAMP-Spiegels
Hemmung der Cholesterin-Synthese
– Insulin Erniedrigung des cAMP-Spiegels Stimulation der Cholesterin-Biosynthese
Long-term RegulationRegulation auf Ebene der Transkription
mRNA
ER Lumen
C N
Vorläufer SRE-BP
N
SRE-BP
Gen mit SRE
Cholesterin
• Promoter mit Sequenz eines “steral regulated element” (SRE)
• Gene für HMG-CoA-Reduktase, HMG-CoA-Synthase, Prenyltransferase und LDL-Rezeptor betroffen: Regulation der Eigensynthese und der Aufnahme über LDL-Rezeptoren
Kompetitive Inhibition• Statine sind kompetitive
Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase mit Srukturähnlichkeiten zum Mevalonat
• Vermehrte Aufnahme von Cholesterin über LDL-Rezeptoren durch SREBP-2
• Angriffspunkt vor der Verzweigung des Stoffwechselwegs, so auch Kontrolle der Seitenwege möglich
Behandlung mit Statinen
Alternative Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ohne Statine
• Hemmung durch wäßriger Knoblauch-Extrakt• Hemmung durch Mevalolacton: intramolkularer
Mevalonsäureester, der die HMG-CoA-Reduktase inhibiert, indem es deren Phosphorylisierung stimuliert
• Hemmung durch SRE-Liganden: täuschen Cholesterin-Armut vor, Aufnahme von Cholesterin unabhängig von der intrazellulären Konzentration
Abbau von Cholesterin
• Säugetiere sind nicht in der Lage das Steran-Gerüst abzubauen
• Aussscheidung von Cholesterin vor allem als Cholesterin oder nach Umwandlung in Gallensäuren über die Galle! (etwa 1g pro Tag)
Biosynthese der Gallensäuren
• Synthese in der Leber aus Cholesterin
• Einführung von OH-Gruppen am Steranring: geschwindigkeitsbestimmender Schritt an C7
• Oxidation von C24 zur Carboxylgruppe
• Sättigung der 5,6-Doppelbindung
• Regulation über das Schrittmacherenzym, die Cholesterin 7-alpha- Hydroxylase: potentieller Angriffspunkt für die therapeutische Beeinflussung der Gallensäurensynthese
Konjugation der Gallensäuren
• Aktivierung der primären Gallensäuren durch ATP und CoA
• Konjugation der aktivierten Carboxylseitenkette mit Glycin oder Taurin
Funktion der Gallensäuren
• Emulgatoren: Micellenbildung
• Resorption von Fetten und fettlöslichen Vitaminen
• Endprodukt des Cholesterin-Soffwechsels
• Ausscheidungsmöglichkeit für Cholesterin
Enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren
• Primäre Gallensäuren: Cholsäure, Chenodesoxycholsäure
• sekundäre Gallensäuren: Entstehung unter Einwirkung der Darmflora
• konjugierte Gallensäuren: nach Konjugation mit Taurin bzw. Glycin
• Gallensäuren durchlaufen den Kreislauf 6-10 mal pro Tag
Leber
Vena porta
Darm
Einfluß der Gallensäuren auf die Cholesterin-Biosynthese
• Gallensäuren hemmen die Cholesterin-Biosynthese
• Hemmung der Cholesterinbiosynthese durch orale Zufuhr von freien und konjugierten Gallensäuren in hohen Konzentrationen
• Verminderte Rückresportion der Gallensäuren steigert Cholesterin-Biosynthese in der Leber
• Umwandlung in Gallensäuren stark beschleunigt Cholesterinspiegel im Blut sinkt
Zusammensetzung der Galle
Löslichkeitsdiagramm für Galle
Erhöhte Cholesterinsekretion•erhöhte Synthese•Hemmung der Veresterung
•Verminderte Gallensalzsekretion•Erhöhter Gallensalzverlust
Verminderte Phosphatidylcholin-Synthese
Gallensäuren
Gallensteine