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GefriertrocknungDr. Marco Kleine Seite 110.04.2018
Gefriertrocknung - Basic & AdvancedProzess
BÜCHI Labortechnik GmbH
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Inhalt
Einführung in den Prozess
• Was ist Gefriertrocknung?• Warum Gefriertrocknung?
Das Prinzip
• Physikalische Grundlage• Komponenten eines Gefriertrockners• Der Gefriertrocknungsprozess
Die Möglichkeiten der Gefriertrocknung• Basic• Advanced
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Definition
Lyophilization ist ein Prozess, bei dem gefrorenen Proben unter Vakuum durch Sublimation das Lösungsmittel, meist Wasser, entzogen wird.
Synonyme (meist Englisch)• Freeze Drying• Lyophilisation
• Lyophilization• Cryodesiccation
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Warum Gefriertrocknung?
• Das Ziel ist es, Wasser als Reaktionspartner zu entfernen� Erhöhung der Stabilität von gefriergetrockneten Produkten� Konservierung
• Die Haltbarkeit gefriergetrockneter Produkte wird deutlich erhöht
• Durch Lyophilization erhält man ein poröses Produkt� Gute Löslichkeitseigenschaften des getrockneten Produktes� Schnelle Wiederherstellungszeit
• Temperatursensitive Produkte und Materialien können verarbeitet werden
• Durch inerte Atmosphäre können auch sauerstoffempfindliche Substanzengetrocknet werden
• Gefriertrocknung kann unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden
• Gefriergetrocknete Produkte sind stabiler, einfacher in der Handhabung und leichter zu transportieren
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Vorteile der Gefriertrocknung
• Erhalt der Form, Farbe und des Aromas des getrockneten Produktes
• Extrem temperaturschonende Trocknung
• Vielzahl von Zubehör (Bulk, Vial, Manifold etc.)
• Möglichkeit der Trocknung im finalen Gefäss
• Parallele Arbeitsweise reduziert die Anzahl der Experimente
• Steriles Arbeiten möglich
• Gute Löslichkeit des Produktes
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Das Gefriertrocknungs-
prinzip
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Physikalische Grundlage:Sublimation
• Während des Prozesses wirdfestes Wasser (Eis ) direkt in Wasserdampf überführt.
• Im festen Zustand bleibenForm und Struktur erhalten.
• Für den Phasenübergangmuss Energie in Form von Wärme zugeführt werden.
• Es werden ca. 2.800 Joule benötigt, um 1 g Eis in Wasserdampf zu überführen.
Triplepunkt:Während des Prozesses müssenTemperatur und Druck unterhalbdes Triplepunktes gehaltenwerden.
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Probentemperatur in Abhängigkeit des Druckes
°C mbar Torr °C mbar Torr100 1013,00 760,00 -10 2,60 1,9550 123,32 92,51 -12 2,17 1,6340 73,74 55,32 -14 1,81 1,3630 42,42 31,82 -16 1,51 1,1320 23,38 17,54 -18 1,25 0,9418 20,63 15,48 -20 1,04 0,7816 18,17 13,63 -22 0,99 0,6414 15,98 11,99 -24 0,71 0,5312 14,02 10,52 -26 0,57 0,4310 12,28 9,21 -28 0,47 0,358 10,73 8,05 -30 0,39 0,296 9,34 7,01 -40 0,13 9,71E-024 8,14 6,10 -50 3,94E-02 2,96E-022 7,05 5,29 -60 1,07E-02 8,08E-030 6,11 4,58 -70 2,58E-04 1,94E-03
-2 5,17 3,88 -80 5,33E-04 4,00E-04-4 4,37 3,28 -100 1,33E-05 1,00E-05-6 3,68 2,76 -120 3,10E-07 9,85E-08-8 3,11 2,33 -150 7,00E-12 5,25E-12
Wenn die Proben nicht geheizt wird, wird die Temperatur durch den Druckdefiniert. Der Grund hierfür liegt im Energiebedarf.
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Die Komponenten eines Gefriertrockners
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Treibende Kraft für die SublimationDie treibende Kraft für die Sublimation stellt die Temperaturdifferenz und somit die Dampftemperaturdifferenz zwischen der Probentemperatur und der Temperatur des Kondensators dar. Vereinfacht kann man sagen, je größer die Differenz, um so schneller der Prozess. Im Prinzip reichen hierfür15 – 20 °C aus.
KondensatortemperaturL-200 � -55°C
L-300 � -105°C
[email protected] mbar � -24°C
Temperatur-differenz
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Wärmetransfer
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Physikalische Grundlagen
• Vakuum unter 6.11 mbar (0°C)• Wasserdampf wird an der sehr kalten Oberfläche des
Kondensators niedergeschlagen.• Der Eiskondensator arbeitet als eine Art Wasserdampfpumpe.• Die Vakuumpumpe fördert nicht kondensierbare Gase.• Für die Sublimation muss Wärmeenergie eingebarcht warden.
Aufgrund des Vakuums verbleibt das Wasser aber in der Eisphase.• Raumtemperatur für die Kolbentrocknung• Shelftemperatur für Vials oder Behälter
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Kritische Temperatur
• Das Produkt, welches getrocknet werden soll, besitzteine sogenannte kritische Formulierungstemperatur:• Für kristalline Systeme: Eutektische Temperatur ,
Teut (Merkmal ist die Schmelze)• Für amorphe Systeme: Glasübergangstemperatur ,
Tg’ (Merkmal ist das Erweichen)
• Gefriertrocknung muss unterhalb T eut und T g’ stattfinden!
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Die 2 Gefriertrocknungs -prozesse
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Der Basisprozess in der Gefriertrocknung
Die Kontrolle und Dokumentation solcher Prozesse ist nur sehreingeschränkt möglich.In aller Regel werden Proben bei konstantem Druck in Kolben getrocknet, wobei als Energieeintrag die Umgebungstemperatur dient.
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Der Advanced Prozess in der Gefriertrocknung
Es wird Wert auf die Dokumentation und die Eingriffsmöglichkeiten desProzesses gelegt.
Die Energie wird mit beheizbaren Shelves in das System eingebracht.
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Basismethode
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Druckkontrolle
°C mbar Torr °C mbar Torr100 1013,00 760,00 -10 2,60 1,9550 123,32 92,51 -12 2,17 1,6340 73,74 55,32 -14 1,81 1,3630 42,42 31,82 -16 1,51 1,1320 23,38 17,54 -18 1,25 0,9418 20,63 15,48 -20 1,04 0,7816 18,17 13,63 -22 0,99 0,6414 15,98 11,99 -24 0,71 0,5312 14,02 10,52 -26 0,57 0,4310 12,28 9,21 -28 0,47 0,358 10,73 8,05 -30 0,39 0,296 9,34 7,01 -40 0,13 9,71E-024 8,14 6,10 -50 3,94E-02 2,96E-022 7,05 5,29 -60 1,07E-02 8,08E-030 6,11 4,58 -70 2,58E-04 1,94E-03
-2 5,17 3,88 -80 5,33E-04 4,00E-04-4 4,37 3,28 -100 1,33E-05 1,00E-05-6 3,68 2,76 -120 3,10E-07 9,85E-08-8 3,11 2,33 -150 7,00E-12 5,25E-12
Der Druck sollte im Bereich von 1.0 – 0.02 mbar liegen (je nach Kollapstemperatur).
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ZeitDen zweiten wichtigen Parameter stellt die Zeit dar.
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Advanced Methode
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Gefriertrocknungszyklus
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Kontrollparameter
• Kondensatortemperatur wird beobachtet
• Shelves-Temperatur wird kontrolliert
• Probentemperatur wird beobachtet
• Druck wird kontrolliert
• Sicherheitsdruck wird beobachtet
• Zeit wird beobachtet
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Primärtrocknung
Bei der Primärtrocknung wird Eis durch Sublimation entfe rnt.Erforderlich für die Sublimation: • Vakuum • Erhöhung der Shelves-Temperatur• Kondensatortemperatur• Der Druck in der Trocknungskammer muss niedriger sein als der
Dampfdruck des Lösungsmittels
Die maximale Temperatur wird durch die kritische Tempera turbestimmt.
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Druckeinstellung zum Schutz der Probe
°C mbar Torr °C mbar Torr100 1013,00 760,00 -10 2,60 1,9550 123,32 92,51 -12 2,17 1,6340 73,74 55,32 -14 1,81 1,3630 42,42 31,82 -16 1,51 1,1320 23,38 17,54 -18 1,25 0,9418 20,63 15,48 -20 1,04 0,7816 18,17 13,63 -22 0,99 0,6414 15,98 11,99 -24 0,71 0,5312 14,02 10,52 -26 0,57 0,4310 12,28 9,21 -28 0,47 0,358 10,73 8,05 -30 0,39 0,296 9,34 7,01 -40 0,13 9,71E-024 8,14 6,10 -50 3,94E-02 2,96E-022 7,05 5,29 -60 1,07E-02 8,08E-030 6,11 4,58 -70 2,58E-04 1,94E-03
-2 5,17 3,88 -80 5,33E-04 4,00E-04-4 4,37 3,28 -100 1,33E-05 1,00E-05-6 3,68 2,76 -120 3,10E-07 9,85E-08-8 3,11 2,33 -150 7,00E-12 5,25E-12
Kritische Temperatur
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Probenschutzstatus
• Verhindert das Erreichen der Kollaps- odereutektischen Temperatur.
• Schützt die Proben beim Erreichen des kritischenDruckes.
• Schützt die Proben beim Ausfall des Gerätes.
• Reduziert die Shelves-Temperatur und legt maximal mögliches Vakuum an.
Proben werden automatisch geschützt, wenn ein kritischer Status erreicht wird.
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Temperaturmessung
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Endpunktbestimmung, Druckdifferenztest
• Ist kein Wasserdampf im System vorhanden, zeigen Pirani- und kapazitiver Sensor dieselben Werte an.
• Es kann danach mit dem nächsten Trocknungsschritt fortgefahrenwerden.
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Endpunktbestimmung , Druckanstiegstest
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Sekundärtrocknung
• Es werden die letzten 10% des Wassers entfernt (3 – 12 h)• Es handelt sich dabei um einen Desorptionsprozess.• Thermosensitive Materialien dürfen nicht zerstört warden.• Dieser Schritt wird bei ca. 25% aller Gefriertrocknungen
eingesetzt.• Nach der Endpunkterkennung kann automatisch mit der
Sekundärtrocknung weitergearbeitet warden.• Kondensatortemperatur so niedrig wie möglich.• Shelves-Temperatur so hoch wie möglich.• Endpunkterkennung ist dieselbe wie beim ersten Schritt.
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Stoppering
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Lyovapor L-200
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Lyovapor L-300
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Zubehör
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Software
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BÜCHI Labortechnik GmbHVielen Dank für die Aufmerksamkeit!