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Freckmann – Kurs:Klinische Diabetologie 19.Februar 2013
BZ-Messgeräte / Point-of-Care -Testung bei Diabetes
Dr. med. Guido Freckmann
Institut für Diabetes-Technologie Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH
an der Universität Ulm
www.idt-ulm.de
Freckmann – Kurs:Klinische Diabetologie 19.Februar 2013
Point-of-Care -Testung
Testung in der Arztpraxis,Ambulanz,
am Krankenbett
Freckmann – Kurs:Klinische Diabetologie 19.Februar 2013
Präanalytik - ProbenmaterialMaterial:• arteriell / venös: +/-8%• Vollblut / Plasma +/-11%
• natives Vollblut: Glukoseabbau durch anaerobe Glykolyse (-7% / h)
BlutzuckerselbstmessungKapillarblut
POCT-Messung (unit Use)venöses Blut
oder Kapillarblut
Labor-Messungvenöses Plasma
Quelle Grafik: Kursbuch Diabetologie, Hrsg.:Nauck, Brabant, Hauner, S.51
Freckmann – Kurs:Klinische Diabetologie 19.Februar 2013
DDG Praxisempfehlung:
Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus
Diagnose: Messung von Glukose und HbA1c
• standardisierte und qualitätsgesicherte Labormethoden
• Messung der Glukose im venösen Plasma ist Goldstandard
• präanalytische Lagerung Blutprobe � glykolytischer Abbau von
Glukose verhindern:- Röhrchen nach Blutentnahme auf Eis, innerhalb von 30 Min
zentrifugieren,
- oder Glykolyse mit Citrat plus Fluorid hemmen(Fluorid reicht nicht)
Kerner W, Brückel J. Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes Mellitus… Diabetologie
2012; 7: S84–S87– www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de
Freckmann – Kurs:Klinische Diabetologie 19.Februar 2013
Geeigneter Probenversand
www.labor-clotten.de
Optimal: Plasma-Röhrchen abnehmen und innerhalb von 10-15 min zentrifugieren
Fluorid & Zitrat EDTA Röhrchen abnehmen
(z.B: VenoSafe™ Glycemia/ Terumo®,
GlucoEXACT Monovette/ Sarstedt, Kabevette® G & Primavette® S/ KABE Labortechnik, Nümbrecht) �Transport ins Labor
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DDG Praxisempfehlung:
Gestationsdiabetes mellitus (GDM) –Diagnostik, Therapie u.Nachsorge
GDM-Diagnose:
• Ausschließlich venös Plasma � direkt; Vollblut � Umrechnung in Plasmawerte (Faktor 1,11 (+11%) oder plasmakalibriertes Messsystem
• Handmessgeräte zur kapillären Blutglukosemessung sin d abzulehnen .
• Umrechnung von kapillär gemessene in venöse Werte ist unzulässig .
• POCT – Unit Use : vom Hersteller zur Diagnostik ausdrücklich vorgesehen
• Anforderungen an die Messqualität nach der Richtlinie der Bundesärztekammer (RiLiBÄK)
• RiLiBÄK: Interne und zusätzlich externe Qualitätssicherung (auch bei POCT unit-use in der Arztpraxis)
Kleinwechter H et al. Gestationsdiabetes mellitus (GDM) – Diagnostik, Therapie u. Nachsorge… Diabetologie 2012; 7: S174–S184– www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de
Freckmann – Kurs:Klinische Diabetologie 19.Februar 2013
Point-of-Care -TestungPatientennahe Sofortdiagnostik: • keine Probenvorbereitung,• Einzelprobenmessungen,
• unmittelbare Ableitung therapeutischer Konsequenzen
� Qualitätskontrolle ist für hohe Messgenauigkeit wichtig, insbesondere beim Diagnostischen Einsatz
Freckmann – Kurs:Klinische Diabetologie 19.Februar 2013
Präzision + Richtigkeit ���� GenauigkeitISO 3534-1:1993, ISO 5725-1, ISO 15197:2003
mangelnde Richtigkeithohe Präzision
mangelnde Richtigkeitschlechte Präzision
hohe Richtigkeitschlechte Präzision
hohe Richtigkeithohe Präzision
Hohe Genauigkeit
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RiliB ÄK Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung
laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen
A:Grundlegende Anforderungen an die QualitätssicherungStruktur, Organisation, Personal….
QM-System
B: Qualitätssicherung quantitativer laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen
– Interne Qualitätssicherung (Kontrollprobenmessung)– Externe Qualitätssicherung (Ringversuche 1x Quartal)
http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/RiliBAeKLabor201111.pdf
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RiliB ÄK: Interne Qualitätssicherung –Patientennahe Sofortdiagnostik mit Unit-use-Reagenz ien
• Unit-use-Reagenzien: für Einzelbestimmung, mit einer Untersuchung verbraucht
• Qualitätskontrolle nach Herstellerangaben• Kontrolle durch elektronischen/ physikalischen Standard 1 x täglich
• Messung Kontrollprobe: einmal wöchentlichmind. 2 unterschiedliche Zielbereiche
max. Abweichung vom Zielwert: 11%
• Geräte ohne elektron./physik. Standard oder andere integrierte Prüfung:
• Messung Kontrollprobe : mind. 2 x täglich , spätestens nach 16 h
mind. 2 unterschiedliche Zielbereichemax. Abweichung vom Zielwert: 11%
Messabweichung, quadratischer Mittelwert Der quadratische Mittelwert der Messabweichung ist ein Maß für die Streuung der Messwerte um den (konventionellen) wahren Wert der Messgröße (hier: Zielwert der Kontrollprobe).
http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/RiliBAeKLabor201111.pdf
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RiliB ÄK: Externe Qualitätssicherung –Ringversuche
Literatur: http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/RiliBAeKLabor201111.pdfRichtlinie_Basisanerkennung_DDG.pdf http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.deKleinwechter H et al. Gestationsdiabetes mellitus (GDM) – … Diabetologie 2012; 7: S174–S184– www.deutsche-diabetes-gesellschaft.deKerner W, Brückel J. Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes Mellitus… Diabetologie 2012; 7: S84–S87
– www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de
Patientennahe Sofortdiagnostik für Glukose,mit Unit-use-Reagenzien
In Praxen ���� keine Ringversuchspflicht nach RiliBÄk
Einrichtungen mit Zentrallabor � keine Ringversuchspflicht wenn Zentrallabor interne
Kontrolle durchführtCave:
Wenn Geräte zur (GDM) Diagnose eingesetzt werdenbesteht Ringversuchspflicht� Pro Quartal 1 Ringversuch (2 Proben)max. zulässige Abweichung vom RMW: 15%
Labordiagnostik: GlukosePro Quartal 1 Ringversuch (2 Proben)max. zulässige Abweichung vom RMW: 15%
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Ringversuchsergebnisse - Glukose
Quelle: www.dgkl-rfb.de
Ergebnisdarstellung im Youdendiagramm und tabellarisch
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Stoffwechselselbstkontrolle
Aufgaben der Stoffwechselselbstkontrolle:• Grundlage jeder Patientenautonomie• ermöglicht die Überwachung des Stoffwechsels• ermöglicht die Erkennung von Krisen und Notfällen• ermöglicht eine anhaltend flexible Therapieanpassung
Schrittfolge des Diabetes-Selbstmanagements:1. Wissen (messen) was los ist 2. Verstehen und Bewerten der Befunde 3. Folgerichtig geplantes, korrigierendes Handeln
– orientiert an Kenngrößen
Kursbuch Diabetologie, 1. Auflage 2005 Kapitel: Selbstkontrolle und Konsequenzen..
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Keton -Test
• Urinstix • Mehrmals BZ über 240mg/dl oder
V.a. Ketoazidose• Pumpenpatienten: bei Nadel- oder
Katheterproblem kann Ketoazidose bereits nach 2-4 h beginnen
• Symptome: Bauchschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Muskelschmerz, Müdigkeit …
Foto: Dr.A.Thomas
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Blutzuckerselbstkontrolle
1993
The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on th e Development and Progression of Long-Term Complicati ons
in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus
The Diabetes Control and Complications Trial
Research Group
Freckmann – Kurs:Klinische Diabetologie 19.Februar 2013
Blutzuckerselbstmesssysteme
Messgröß eAus der chemischen Reaktion ergibt sich die Messgröße
- Farbreaktion (photometrische Messung )
- Elektronen (elektrochemische Messung )
Glukose
Glukono-lakton
Enzym
Mediator ox
Mediator red
2 Elektronen
Elektrode
Indikator
Glukose
Glukono-lakton
Enzym
Mediator ox
Mediator red
2 Elektronen
Elektrode
Indikator
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Blutzuckerselbstmesssysteme
Code-Erstellung
• „Übersetzung“ der Messgröße(Farbreaktion oder Elektronenstrom)in eine Glukose-Konzentration
• Code-Erstellung� durch „Vergleich“ mit Referenzmessverfahren� „Kalibrierung“ - Vollblut / Plasma
- Venenblut / Kapillarblut
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• Enzym: GOD oder GDH
• Kalibration: Plasma (Vollblut)
• Blutvolumen: ~0.3 - 2 µl
• Messzeit: ~4 - 10 s
• Hämatokrit Bereich: ~30 - 55 %
• Temperatur: ~10 - 40 °C
Systeme zur Blutzuckerselbstkontrolle -
Technische Daten
Quelle: Bilder von diversen Hersteller- und Vertreiber- Homepages
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Stechhilfen - Lanzettenwechsel
10%
Total (n = 966)
19%
25%
22%
5%
16%
1 mal
2-4 mal
5-7 mal
8-10 mal
11-13 mal
14 mal und mehr
Koschinsky T: Blutzuckerselbstmanagement-Report…Diabetes, Stoffwechsel, Herz 2007;16:185–192
Schwarz P: BlutzuckerselbstkontrolleKomplikationen bei der Mehrfachbenutzung
steriler EinmallanzettenDiabetes aktuell 2009; 7(9):245
neu1 x
benutzt4 x
benutzt6 x
benutzt8 x
benutzt
8 x benutztgereinigt
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Voraussetzungen für Blutzuckermesssysteme
• Blutzuckermessgeräte sollen im Alltag einfach zu bedienen sein, sie sollten robust sein und zuverlässig funktionieren und genaue Werte liefern.
• Genaue Messwerte sind eine Voraussetzung für eine erfolgreiche Insulintherapie
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Wie genau sollten Blutzuckermesssysteme sein?
ADA Consensus Statement, Diabetes Care 1987:“The goal of all future SMBG systems should be to achieve a variability (system plus user) of <10% at glucose concentrations of 30-400 mg/dl 100% of the time.“
ADA Consensus Statement, Diabetes Care 1994:analytischer Fehler bis 5%.
Simulationsstudie 2001Messfehler � Insulindosisfehler in % der Insulingaben
5% 8–23%10% 16–45%
Boyd JC et Bruns DE Clinical Chemistry 47:2 209–214 (2001)
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Hersteller bestätigt, dass das Produkt den geltenden europäischen Richtlinien entspricht:z.B. ISO 15197:2003
(Anforderungen an Blutzucker-Messsysteme zur Eigenanwendung beim Diabetes mellitus)
Hersteller führt in Zusammenarbeit mit einer benannten Stelle (z.B. TÜV) ein Konformitäts-Bewertungsverfahren durch
CE Zeichen wird vom Hersteller angebracht
Nummer kennzeichnet benannte Stelle
CE-Kennzeichnung (seit 1993)
Grafik Quelle:http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:European_Economic_Area.svg&filetimestamp=20090512032313 22
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ISO 15197:2003 7.3 Bewertung der Systemgenauigkeit• ≥ zehn Tage, 10 Packungen Teststreifen• 100 Personen → 100 frische Kapillarblutproben
Verteilung der Proben:
• mit 2 Geräten→ 200 Messungen
• Temperatur von 23 ± 5 °C• Herstellervorgaben: Hämatokrit,…..• Referenz: Messverfahren des Herstellers
(Hexokinase oder Glucoseoxidase Labormethode als Bezug)
≥ 4005
≥ 300,5 - < 40010
≥ 200,5 - < 300,515
≥ 120 - < 200,530
≥ 80 - < 12020
≥ 50 - < 8015
< 505
Glukosekonzentration[mg/dl]
Anteil der Proben[%]
≥ 4005
≥ 300,5 - < 40010
≥ 200,5 - < 300,515
≥ 120 - < 200,530
≥ 80 - < 12020
≥ 50 - < 8015
< 505
Glukosekonzentration[mg/dl]
Anteil der Proben[%]
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24
-140
-120
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 650
Anforderungen an die Systemgenauigkeit nach ISO 15197 (2003)
BZ
Mes
ssys
tem
-
Ref
-Ger
ät [
mg/
dl]
Glukosekonzentration [mg/dl]
y-Achse: absolute Differenzenzwischen BZ-Messsystem und
Vergleichsmethode
vorgegebene Grenzen:Konz. <75 mg/dl ���� ± 15 mg/dl
(< 4,17 mmol/l ���� ± 0,83 mmol/l)
x-Achse: Glukosekonzentrationder Vergleichsmethode
vorgegebene Grenzen:Konz. ≥ 75 mg/dl ���� ± 20 %
(≥ 4,17 mmol/l)
≥ 95 % der Werte müssen innerhalb der vorgegebenen
Grenzen liegen
75 mg/dl
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2525
Beispiel: Entwurf der Norm
75 mg/dl
-120
-90
-60
-30
0
30
60
90
120
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
Glucose concentration Reference [mg/dl]
Glu
cose
co
ncen
trat
ion:
B
G-M
eter
- R
efer
ence
[mg/
dl]
ISO 15197 (2003):
100 mg/dl
-120
-90
-60
-30
0
30
60
90
120
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
Glucose concentration Reference [mg/dl]
Glu
cose
co
ncen
trat
ion:
B
G-M
eter
- R
efer
ence
[mg/
dl]
ISO 15197 Entwurf (2011):95% der Werte innerhalb
– unter 100 mg/dl ±15 mg/dl, – über 100 mg/dl ±15%
Glu
kose
konz
entr
atio
nB
lutz
ucke
rmes
sger
ät –
Ref
eren
z [m
g/dl
]
Glukosekonzentration Referenz [mg/dl]
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Wie gut werden die Vorgaben der Norm 15197 erfüllt?
• Freckmann G et al. DIABETES TECHNOL THER 2010, 12, 3:
16 (~60%) von 27 CE gekennzeichneten BZ-Messsystemen erfüllen die Vorgaben
(MW: 95.2±5.2%, [80.0% bis 100.0%])
• Chih-Yi Kuo et al. DIABETES TECHNOL THER 2011, 13, 5
4 von 7 Systemen (~60%) die Grenzen der ISO Norm erfüllt
• Cornelius Tack, et al. DIABETES TECHNOL THER 2012, 12, 4:
3 von 5 Systemen (~60%) die Grenzen der ISO Norm erfüllt
• Pfützner, et al. CMRO 2012, 28, 4:
5 von 5 Systemen die Grenzen der ISO Norm erfüllt (Alle 5 Systeme in Gruppe A)
• Freckmann et al. J Diabetes Sci Technol. 2012; 6(5):1060–75.:
27 Systeme (~80%) von 34 CE gekennzeichneten BZ-Messsystemen erfüllen die
Vorgaben (MW: 96.2±6.2%, [72.0% bis 100.0%])
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SKUP (Scandinavian evaluation of laboratory
equipment for primary health care)
Ziel von “SKUP” ist die Verbesserung von patientennahen Testmethoden durch firmenunabhängige Untersuchungen bezüglich der analytischen Qualität und Benutzerfreundlichkeit.
http://www.skup.nu/
“14 different instruments on the Norwegian market”
Kristensen G et Sandberg S: Self-monitoring of blood glucose with a focus on analytical quality: an overview (Clin ChemLab Med. 2010 Jul; 48(7):963-72)
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Welche Faktoren haben Einfluss auf die Messgenauigkeit?
(Richtigkeit und Präzision)
hohe Richtigkeithohe Präzision
Hohe Genauigkeit
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Systemspezifische Faktoren
• Unterschiede durch Vergleichsmethode (bis zu 8% publiziert: P J Twomey J Clin Pathol 2004;57:752–754)
• Vollblut- & Plasmakalibration~11% höhere Werte bei Plasmakalibration(noch vollblutkalibrierte Geräte vorhanden)
• Interferenzen(Literatur: Koschinsky T. Genauigkeit der Blutglukosemessung…
Diabetologie 2011; 6: 43–47)
• Hämatokrit
• Handhabung der Systeme
• Qualität der Dokumente (Packungsbeilagen)
• Schulbarkeit
• …
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30
Unterschiede zwischen Systemen
→ Patienten sollten Unterschiede ermitteln, wenn sie mehrere Geräte
gleichzeitig einsetzen
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Hämatokrit - Beispiel
Hämatokriteinfluss Glukosekonzentration 50 - 80 mg/ dl
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
20 25 30 35 40 45 50 55 60
Hämatokrit [%]
Diff
eren
Z B
Z-S
yste
m -
Ref
eren
z M
etho
de [m
g/dl
]
unpublizierte Daten IDT Ulm
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• Lagerung
(Temperatur, Luftfeuchtigkeit)
• Messbedingungen (Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Höhe über NN)
• Kodierung
• Blutmenge
• Blutstropfen zu spät vermessen
• Verschmutzung an den Fingern
• Qualitätskontrolle
Handhabung - Praeanalytik
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Kälte - Blutzuckermessung
0
50
100
150
200
250
14:00 15:00 16:00 17:00 18:00 19:00
BZ B TB BZ A CGM A CGM B
BZ mg/dlKH (g) Insulin (IE)
Tag 4 08.12.2011
Spaziergang 16:10-17:30 Assentemp ~5C
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Temperaturunterschiede - Blutzuckermessung
Nerhus et al. 2011:Effect of ambient temperature on
analytical performance of self-monitoring blood glucose
systems. Diabetes Technol Ther 13:883-892.
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Verzögerung der MessungMethodik:• 107 Probanden
(Alter : 21 – 76 Jahre, 56 m / 51 f)
• 3 unterschiedliche Messsysteme (Blutmenge pro System ~ 1 µl)
• nach 25 s
Abweichungen von bis zu + 5% nach 25 Sekunden
M. Link, 46. Jahrestagung DDG, Leipzig, Juni 2011 / Poster #225
Ursachen: Verdunstung, Gerinnung, …….
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HORTENSIUS J et al., DIABETES CARE, 34,556 - 560 201 1
Messwerte mit >10% Differenz zur Referenz:• bei ungewaschenen Händen 1. Tropfen 11% 2. Tropfen 4%• nach Kontakt mit Obst 1. Tropfen 88% 2. Tropfen 11%
���� Hände waschen und 1. Tropfen verwenden���� Bei ungewaschenen Händen 2.Tropfen verwenden
Obstrückstände an den Fingern
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• Hände waschen – gut abtrocknen
• Gerät, Teststreifen, Tupfer, Tagebuch &gespannte Stechhilfe bereitlegen
• warten, bis Gerät bereit ist
• den ersten Tropfen abwischen, neuen Tropfen bilden (bei ungewaschenen Händen)
• schnelles Auftragen auf den Teststreifen
• Protokollieren der Messung
• regelmäßige Messungen mit Kontrollösung
Schulung - Messablauf
Foto CS IDT
Foto A. Thomas
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• passende Lanzetten verwenden
• Möglichkeit der Stechtiefeneinstellung
• seitlich am Finger stechen
• Lanzettenwechsel
� Vorsicht: nicht verleihen (Infektionsgefahr)
� Einmalstechhilfen für die Praxis& Krankenhaus
Handhabung - Stechhilfe
Foto CS IDT
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QualitätskontrolleMessung mit Kontrolllösung
• Lösung muss für Gerät geeignet sein• Auf Haltbarkeitsdatum achten (~ 3 Monate)• nach jedem Dosenwechsel durchführen• Kosten 5-10 Euro für ca. 150 Messungen• Impräzision (Reproduzierbarkeit) <3%
�Bei Raumtemperatur messen, �verdirbt schnell bei unsachgemäßer
Nutzung/Lagerung
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ZusammenfassungLabormethoden• Glukose: Präanalytik beachten, Plasmawerte
Qualitätskontrolle• In Praxis und Krankenhaus nach RiliBÄK• Kontrolllösung nutzen bei Blutzuckerselbstkontrolle
Selbstkontrolle• Ketontest: frühzeitig bei V.a. Ketoazidose durchführen• Blutzucker: Messgenauigkeit des Systems beachten,
� Schulung in der Durchführung Messung, � Schulung in der angemessenen Reaktion auf das Messerg ebnis